UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA. Drogas antifúngicas.

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA Drogas antifúngicas Analice Azevedo Outubro- 2017

2 Antifúngicos As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as drogas antibacterianas: Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais) Busca-se agentes antimicóticos mais específicos. Aumento a partir da década de 80: Infecções fúngicas sistêmicas Incremento dos métodos diagnósticos Uso de procedimentos invasivos Surgimento de novas doenças imunossupressoras (Ex: HIV) Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos fármacos antifúngicos

3 Histórico dos Antifúngicos Fluconazol Caspofungina Ravuconazol Posaconazol Streptomyces nodus Flucitosina Cetoconazol Itraconazol Voriconazol Anfotericina B Nistatina Streptomyces noursei Formulações lipídicas da anfotericina B Micafungina Anidulafungina

4 Classificação dos antifúngicos Naturais: Antibióticos Produzido por microrganismos, que inibem ou matam outros Polienos Griseofulvina microrganismos. Sintéticos ou semi-sintéticos: Quimioterápicos Sintetizados em laboratório. Flucitosina Derivados azólicos Alilaminas Derivados Morfolínicos Equinocandinas Nicomicinas Sordarinas Ciclopirox olamina

5 Classificação dos Antifúngicos

6 Mecanismo de Ação

7 1. Antifúngicos que interferem na membrana celular Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Azóis (Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol) Alilaminas (Terbenafina)

8 Polienos Estrutura Geral

9 Antibióticos Polienos Streptomyces nodosus Streptomyces noursei Streptomyces natalensis Streptomyces griseus

10 Polienos Mecanismo de Ação Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica alteração da permeabilidade Mecanismo adicional: dano direto a membrana cascata reações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos)

11 Polienos Mecanismo de Ação Ligação ao Ergosterol Formação de Poros

12 Polienos Anfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus - Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade) : Formulações lipídicas (alto custo) - Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C. neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis, Aspergillus spp. e etc) - Uso sistêmico - Em associação com Flucitosina (diminuição qtde)

13 Polienos Nistatina: isolada de Streptomyces noursei - Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral) - De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na forma de pomadas e cremes vaginais - Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbios gastrointestinais)

14 Derivados Azólicos A classe pode ser dividida estruturalmente: 1) Imidazóis (2 N no anel azol):

15 Imidazóis Cetoconazol: Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]); Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose; Espécies de Candida spp. e dermatófitos; Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis; Toxicidade: gástrica e hepática Miconazol: potente atividade contra Candida spp. (Candida albicans) e dermatófitos Imidazóis tópicos: micoses superficiais (dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor)

16 2) Triazóis (3 N no anel azol): Derivados Azólicos

17 Triazóis Fluconazol: Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos Administração oral ou intravenosa Baixa toxicidade Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes Itraconazol: Administração oral ou intravenosa Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S. schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus fumigatus Efeitos tóxicos raros

18 Triazóis Voriconazol: Novo triazol de amplo espectro Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos dematiáceos e dimórficos Resistência: zigomicetos Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos Baixa toxicidade

19 Azóis Mecanismo de Ação Inibição da síntese do Ergosterol : Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase)

20 Dano à membrana plasmática de levedura causado por Miconazol

21 Alilaminas Naftifina Tópico Butenafina Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente onicomicoses) Uso tópico e oral Poucos efeitos tóxicos Sistêmico

22 Alilaminas- Mecanismo de Ação

23 Derivados Morfilínicos Amorolfina Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses (cremes e esmaltes) Atividade fungicida Poucos efeitos adversos

24 Amorolfina Mecanismo de Ação Inibição da síntese de ergosterol em 2 processos enzimáticos suscessivos: (redutase e isomerase) Inibição em vias diferentes das alilaminas e derivados azólicos

25 2. Antifúngicos que interferem na parede celular Equinocandina Micafungina Caspofungina Anidulafungina

26 Equinocandina Mecanismo de Ação Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a integridade da parede lise da célula

27 Peptídeos nucleosilados Polioxinas e Nicomicinas Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentosos oportunistas Melhor ação contra leveduras

28 3. Antifúngicos que interferem na mitose Griseofulvina Isolada a partir do Penicilium griseofulvum Uso oral para tratamento de dermatofitoses Atividade fungistática Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais, relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.

29 Griseofulvina Mecanismo de Ação Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindo formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo).

30 4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico Flucitosina Atua como um antimetabólito Análogo da pirimidina fluorada Via oral Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos dematiáceos (cromoblastomicoses) Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol Monoterapia resistência: Candida spp. e C. neoformans (alterações na enzima citosina desaminase) Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas)

31 Flucitosina Mecanismo de Ação dttp

32 5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica Sordarinas Inibe seletivamente o fator de elongação EF2 (responsável pela translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica durante a síntese proteica) Atividade in vitro contra: C. albicans e Cryptococcus neoformans

33 Ciclopirox olamina Uso tópico; Mecanismo de ação: quelante de íons di e trivalentes necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das céls fúngicas inibe a síntese da parede (deficiência na captação de aminoácidos e nutrientes Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos e leveduras

34 Resistência às drogas antifúngicas Estudos com C. albicans e outras espécies Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir ou modificar os agentes antifúngicos Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as células Formação de biofilmes

35 Mecanismos de Resistência às drogas antifúngicas

36 Resistência aos Azóis Alteração do alvo Fluconazol : C. albicans e C. krusei Itraconazol: A. fumigatus

37 Mutação no gene ERG11: - Síntese de uma lanosterol 14-alfa demetilase alterada - Superexpressão de ERG11

38 Resistência aos Azóis Bomba de efluxo Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. krusei Itraconazol: A. fumigatus A indução da expressão da principal bomba de efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas)

39 Resistência aos derivados poliênicos Alteração ou diminuição no conteúdo de ergosterol C. albicans C. glabrata C. krusei C. lusitaniae

40 Resistência a fluocitocina Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou da uracil fosforribosiltransferase C. albicans e C. glabrata

41 Testes de Susceptibilidade Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de dois ou mais fármacos contra o organismo testado Correlação com a atividade antifúngica in vivo Monitoramento de resistência entre uma população normalmente susceptível Avaliação de novas drogas antifúngicas Métodos qualitativos e quantitativos (CIM)

42 Antifungigrama realizado a Candida albicans en agar de Shadomy. Se observan los halos de inhibición generados frente a 9 antifúngicos diferentes.

43 Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas. Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo