PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO
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- Mônica Corte-Real Antas
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1 Ciclo de Atualização em Farmacologia PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADA PAC - CCS - UEL Introdução Ultimas 2 décadas - aumento de infecções fúngicas Candidemia - causa significativa sepse Incidência IF aumentada - associada > No. indivíduos sob supressão imune: Principais fatores predisponentes IF: transplantes de órgão; quimioterapia - tumores sólidos e mielogênicos; infectados c/ HIV Fungos são eucariotos, c/ parede celular rígida - quitina (polímero de N-acetil-glicosamina) Membranas celulares fúngicas contendo ergosterol Útil p/ação fármacos Colesterol existente membranas de mamíferos Populações de Risco p/infecção fúngica Imunossupressão crônica Aids Transplantados Neoplasias Hematológicas Tumores sólidos Outros Tratamentos Imunossupressivos Imunossuprimidos UTI Queimados Pacientes Cirúrgicos Neonatologia Fungos e mamíferos c/ grande semelhança na morfologia - problemas farmacológicos e Efeitos Adversos. Antifúngicos - Breve Histórico Primeiras substâncias c/ potencial antifúngico: Metais pesados (1903) - Iodeto de potássio Metaloides Boro, Silício, Arsênio Derivados sulfurados Sulfonamidas 1950 Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina 1970 Flucitosina, Cetoconazol 1980 Itraconazol, Alilaminas 1990 Fluconazol e Formulações Lipídicas Anfotericina B 2000 Caspofungina, Voriconazol,... Introdução - Antifúngicos N o. drogas antifúngicas reduzido quando comparado com os fármacos p/ bactérias Problemas: surgimento de novas drogas e c/ menor toxicidade Dificuldades: células de eucariotos c/ semelhanças entre fungos e células humanas MB celular fúngica contém Ergosterol, enquanto que a Mb celular humana contém Colesterol Fármacos se ligam ou inibem a síntese do Ergosterol. Enquanto que outras drogas atuam na síntese do DNA do fungo Novos fármacos agem na parede celular fúngica, oferecendo maior especificidade. Classificação Antifúngicos por Grupos Químicos Alilaminas Naftifina, Butenafina, Terbinafina Análogos Acidos Nucleicos 5 Flucitosina Azóis Imidazóis e Triazóis Derivados Peptídicos Lipopeptidico Equinocandinas Derivados Morfolina Amorolfina Derivados Benzofurano - Griseofulvina Inibidores Proteicos* Sordarina, Aspiroclorina Poliênicos Anfotericina B, Formul. Lipídicas, Nistatina e Nistatina Lipossomal
2 Classificação Antifúngicos Grupos Químicos FÁRMACOS CONTRA MICOSES CUTÂNEAS Antissépticos Tintura de iodo Pomada de Whittfield Tintura de Castellani Violeta de Genciana Permanganato de potássio Amorolfina Butenafina Clotrimazol Ciclopirox Econazol Griseofulvina Miconazol Naftifina Nistatina Oxiconazol Sertaconazol Sulconazol Terbinafina Terconazol Tioconazol Toinaftato CLARK et al., 2013 FÁRMACOS CONTRA MICOSES SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS Albaconazol* Anfotericina B Anidulafungina Aminofungina* Caspofungina Cetoconazol Flucitosina Fluconazol Itraconazol Lipossomais Micafungina Posaconasol Ravuconazol* Voriconazol CLARK et al., 2013 Sistema Enzimático Citocromo P-450 CIP família de enzimas (Ez) responsáveis pelas reações de biotransformação de xenobióticos Classificadas pelas reações de Fase I, que compreendem os processos de oxidação, redução e hidrólise. Distribuídas em diversos órgãos e tecidos do corpo, como nas Membranas do Trato Gastrintestinal, pulmão, rins e pele. As principais reações de metabolização ocorrem no FIGADO, por possuir maior quantidade enzimática Isoformas responsáveis por 90% da metabolização dos fármacos em humanos -3A4,2D6, 2C9, 2C19, 1A2, 2E1. PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO ALILAMINAS AZOIS 1ª, 2ªGeração EQUINOCANDINAS MORFOLINICOS NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS NÃO-POLIÊNICOS POLIÊNICOS ALILAMINAS Grupo de compostos antifúngicos sintéticos tratamento oral e tópico das dermatofitoses e por não-dermatófitos. Terbinafina e Naftifina licenciadas p/ uso clínico Naftifina avaliada como preparação de uso tópico Alilaminas Mecanismo de Ação Inibem enzima esqualeno epoxidase enzima crítica na produção do ergosterol Ergosterol principal esterol suscetível da célula fúngica Ocorre a diminuição da síntese do ergosterol e o aumento do esqualeno na membrana celular, que leva a lise da célula fúngica. TERBINAFINA Droga lipofílica - administração oral/ tópica Espectro de Atividade: dermatofitos like Trichophyton; Epidermophyton; Microsporum Fungos demáceos e alguma atividade:aspergillus spp. e Candida spp.,b. dermatitidis H.capsulatum, P. brasiliensis; P. marneffei e S. schenckii
3 Alilaminas Terbinafina Via oral - bem absorvida. Rápida e bem distribuída diferentes tecidos do corpo. Boa difusão através da derme, epiderme, secreções serosas alcança bons níveis no estrato córneo. Difusão pelo leito ungueal - principal fator na rápida penetração nas unhas. Encontrada nas unhas mesmo após término tratamento. Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450 hepático humano e os metabólitos inativos são excretados na urina INTERAÇÕES C/ OUTRAS DROGAS - Não inibida pelas enzimas CIP-450. As concentrações são reduzidas no sangue, quando administrada c/ Rifampicina, que induz a produção das enzimas hepáticas do sistema CIP-450. Alilaminas Terbinafina TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto abdominal, Náusea, Diarreia e Erupções cutâneas. Raros, mas graves: Síndrome de Stevens-Johnson Eritema multiforme/ polimorfo e reações hepatotóxicas c/ colestases e hepatites USO CLINICO tratamento das infecções da pele e unhas, principalmente nos casos onde o uso tópico é inapropriado ou falho. Eficaz na Aspergilose, Cromoblastomicose e Esporotricose, mas NÃO licenciada Associação c/ Voriconazol nas infecções por Scedosporium prolificans Alilaminas Terbinafina Nome comercial: Lamisil Novartis Pharmaceuticals Apresentação: oral Custo: (28cp 250mg) +/-R$157,00 Apresentação: tópica Lamisilate 20g creme Custo: R$15,00 Dermatófitos, Candida, Malassezia, Criptococos, Aspergillus, P. marneffei RESISTENCIA ADQUIRIDA Mutação no gene ErgA que codifica a Enzima esqualeno epoxidase e confere alta resistência: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrum PERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010 Naftifina Espectro Antifúngico Ativa contra:t. rubrum, T. tonsurans T.mentagrophytes e E.floccosum Creme ou gel de Naftifina a 1% é usado topicamente contra:tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis BUTENAFINA- ESPECTRO ANTIFUNGICO Ativa contra:t. rubrum, T.mentagrophytes, T. tonsurans, E.floccosum e Malassezia Creme de butenafina a 1% é usado topicamente contra: tineas corporis, cruris, pedis interdigital e tinea versicolor Compostos Azólicos Grupo de agentes sintéticos c/ muitos compostos Efetivos no tto tópico ou sistêmico de infecções dermatofíticas e formas superficiais de candidíase Membros deste grupo tem em comum um anel imidazol ou triazol pela substituição de um N- carbono IMIDAZÓIS: 2N 2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol Sertaconazol, Tioconazol TRIAZÓIS: 3N 2- anel azol: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol Compostos Azólicos Mecanismo de ação Inibem enzima dependente do sistema citocromo P Lanosterol 14 alfa-desmetilase - responsável pela conversão do Lanosterol em Ergosterol. Ocorre o acúmulo de vários esteróis metilados e depleção do ergosterol da célula fúngica. C/ isso, ocorre o rompimento da estrutura e função Mb, inibindo o crescimento da célula fúngica. Possui atividade fungistática. Antifúngicos azólicos inibem síntese do Ergosterol Atuam na célula fúngica em crescimento e preparação p/ divisão. Não provocam morte da primeira geração de fungos - não deixam que ela aumente. Mecanismo de ação consiste em impedir a desmetilação do Lanosterol.
4 Compostos Azólicos - Resistência Adquirida Diversos mecanismos de resistência: produção de Genes de auto-regulação; Transporte de efluxo de multidrogas; Regulação do gene ERG que codifica enzima Lanosterol 14 alfa-desmetilase e diminui afinidade da enzima pelo composto azólico, substituindo um aminoácido específico. Alteração de outras enzimas envolvidas na via da biossíntese do ergosterol, como a baixa concentração da esterol desaturase. Compostos Azólicos - Farmacocinética Alimentos influem na absorção dos compostos azólicos. Melhora a absorção do cetoconazol, itraconazol (capsula) e posaconazol (fluconazol) Absorção do Voriconazol e solução oral do Itraconazol - reduzida c/ refeição gordurosa Picos de concentração dos azóis no sangue ocorrem 2 a 3horas após administração oral Fluconazol e posaconazol são dose dependentes e isso significa que os níveis sanguíneos desses fármacos aumentam na proporção da dosagem utilizada. Cetoconazol- Mecanismo de Ação 1º. Azol ativo por VO disponível p/ tto de micoses sistêmicas. Fungistático. Inibe 14 alfa- desmetilase - enzima CIP-450 que bloqueia a desmetilação do lanosterol em ergosterol. Cetoconazol não apresenta seletividade, pois inibem a síntese de esteróis suprarrenais e gonadais humanos, com isso diminui a produção de cortisol e testosterona. Inibe também enzimas hepáticas transformadoras dos fármacos dependentes do CIP-450. Cetoconazol - Resistencia Problema clínico significativo nos ttos prolongados de pacientes c/ infecção avançada pelo HIV. Mecanismos:Mutações no gene da C1,4-alfadesmetilase, o que diminui a ligação dos azóis. Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/ bombear o azol p/ fora da célula através da bomba de efluxo. FARMACOCINÉTICA VO necessita do ácido gástrico p/ dissolução e absorção pela mucosa intestinal. Fármacos que aumentam ph gástrico como antiácidos e os que interferem na secreção ácida, impedem a absorção do Cetoconazol. Cetoconazol - Farmacocinética Cetoconazol Efeitos Adversos Pacientes c/ acloridria, p/ aumentar a absorção, deve-se administrar agentes acidificantes como os refrigerantes de Cola, antes da administração do cetoconazol. Muito ligado às proteínas plasmáticas, possui penetração limitada nos tecidos, embora seja eficaz no tto da histoplasmose pulmonar, dos ossos, pele e tecidos moles. Não penetra no LCR e sofre biotransformação hepática e excreção biliar. Os níveis urinários são muito baixos p/ serem eficazes contra ITU. Alergia;Distúrbios gastrintestinais dosedependentes: náuseas, anorexia e emese Efeitos endócrinos: Ginecomastia, diminuição da libido, impotência e irregularidades menstruais, c/o resultado bloqueio da síntese de androgênios e esteróides suprarenais. Aumento transitório das Transaminases séricas em 2 a 10% casos - (hepatite) rara Acúmulo em pacientes c/ disfunção hepática
5 Cetoconazol - interações com fármacos e contraindicações Por ser inibidor das Enzimas CIP 450, pode potencializar a toxicidade de fármacos: ciclosporina, fenitoina, triazolam e varfarina Rifampicina - indutor do sistema CIP 450 pode reduzir ação do Cetoconazol e de outros Azois. Fármacos que diminuem a ação gástrica, também podem diminuir a absorção do Ceto. Não adm c/ Anfo B - diminuição do ergosterol na MB fúngica por reduzir ação fungicida da Anfotericina B Teratogênico NÃO administrar em gestantes Cetoconazol Inibe síntese do ergosterol Nome comercial: Nizoral Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref) Candida spp., C. neoformans, Malassezia spp., dimórficos Não atua Aspergillus, Fusarium e Zigomicetos Fluconazol Espectro Antifúngico Importância clinica por não apresentar os efeitos adversos endócrinos do cetoconazol Excelente penetração no LCR e meninges normais e inflamadas Uso profilático em Transplante Medula Ossea C. neoformans após tto c/ Anfo B Coccidioidomicose Candidiase e formas muco-cutâneas Administrado por VO ou IV tto candidiase vaginal - dose oral -150mg Fluconazol FARMACOCINÉTICA Absorção excelente e independe da acidez gástrica. Ligação c/ proteínas plasmáticas é mínima, pouco biotransformado e Excretado por via renal Ajustar doses em pacientes c/ função renal comprometida EFEITOS ADVERSOS: Não causa efeitos endócrinos Não interfere c/ síntese de androgênios Pode inibir o sistema CIP na biotransformação de outros fármacos: ciclosporina, fenitoina, varfarina Náuseas, vômito e urticária Teratogênico - não usar em gestantes Triazol Fluconazol Inibe síntese do ergosterol oral/ EV Nome comercial: Zoltec (Pfeizer) Custo: 200mg ev: R$180,00 (ref) Custo 150mg vo: R$21,00 (ref) Candida spp (krusei e glabrata*) C. neoformans, Trichosporon spp. Não atua: Aspergillus, Fusarium e Zigomicetos Itraconazol Triazol sintético- amplo espectro s/ efeitos endócrinos adversos Blastomicose, Esporotricose, PCM e Histoplasmose, inclusive associadas a Aids Bem absorvido por via oral, requer ácido p/ dissolução - Alimentos aumentam biodisponibilidade de algumas preparações (caps) Muito ligado às proteínas plasmáticas Distribui-se bem na maioria dos tecidos, inclusive em ossos e tecido adiposo. Concentrações terapêuticas - não obtidas no LCR
6 Itraconazol - Biotransformação Muito biotransformado no fígado NÃO inibe a síntese de androgênios Principal metabólito hidroxiitraconazol - é biologicamente ativo, c/ espectro antimicótico similar. Pouco do fármaco original aparece na urina. Sem necessidade de diminuir dosagem na insuficiência renal EFEITOS ADVERSOS: Náusea, vomito e urticária Hipopotassemia, Hipertensão, Edema e Cefaleia Inibe biotransformação de anticoagulantes orais, c/o estatinas e quinidina e os indutores do sistema CIP-450 aceleram a biotransformação Pacientes c/ disfunção ventricular - c/o ICC NÃO devem usar capsulas VO. Triazol lipofílico Itraconazol Inibe síntese do ergosterol VO / EV Nome comercial: Sporanox Custo: cp 100mg: R$10,00 (ref) Aspergillus, Candida spp., Feohifomicetos Não atua: Fusarium, Zigomicetos Voriconazol Triazol, c/ a vantagem de ser antifúngico de amplo espectro. Disponivel p/ uso em formulações IV e oral e tem cerca de 96% de biodisponibilidade. Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, em substituição a Anfo B. também aprovado p/ tratamento de infecções graves causadas por Scedosporium apiospermum e espécies de Fusarium. Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminação é primariamente por biotransformação pelas enzimas CIP C19, 2C9 e 3ª4. O número significativo de interações farmacológicas devido a sua biotransformação pelas várias enzimas hepáticas pode limitar seu uso. Efeitos adversos são similares aos outros azóis. Altas concentrações prolongadas estão associadas c/ alucinações visuais e auditivas. Voriconazol Espectro Antifúngico Triazol de amplo espectro. Formulações IV e VO. Age sobre a Aspergilose invasiva em substituição Anfo B. Tabém atua sobre Scedosporium apiospermum e nas infecções graves por Fusarium spp. FARMACOCINÉTICA Penetra bem nos tecidos - incluindo SNC É eliminado por biotransformação pelas enzimas CIP-450-2C19, 2C9 e 3A4 e a limitação do seu uso é devida as interações farmacológicas, pois é biotransformado pelas várias enzimas hepáticas. Efeitos adversos são similares aos dos outros azóis Alucinações visuais e auditivas quando usado em altas concentrações Azólico Voriconazol Inibe síntese do ergosterol semi-sintético do fluconazol, > espectro VO/ EV Nome comercial: VFEND Custo: 200mg (14cp) R$1.300,00 Candida spp., Aspergillus, Criptococos, Fusarium, Feohifomicetos, Trichosporon Não atua: Zigomicetos Pozaconazol Antifúngico triazol - amplo espectro VO Estrutura química similar Itraconazol (2006) p/ prevenir infecções por Candida e Aspergillus e p/ tto da candidiase orofaringea em pacientes gravemente Imunossuprimidos Usado tto infecções - por espécies de Mucor e outros Zigomicetos FARMACOCINÉTICA Bem tolerado, deve ser administrado c/ refeição rica em gorduras, até 4 X/ dia - dose diária máx. 800mg inicio c/ 200mg Gravidez s/ estudos Aleitamento excretado Pediátrico s/ estudos
7 Pozaconazol Efeitos Adversos Elevar testes de função hepática aumento das taxas de transaminases Pacientes em uso simultâneo de Ciclosporina ou Tacrolimo - síndrome urêmica hemolítica, purpura trombocitopenica trombótica e embolia pulmonar (raros) Devido a inibição das enzimas CIP-450, pode aumentar efeito e toxicidade de drogas: ciclosporina, tacrolimo e sirolimo Azólico Posaconazol Inibe síntese do ergosterol semi-sintético do Itraconazol, >espectro Nome comercial: NOXAFIL Dose: VO - 40 mg/ml suspensão oral Custo: (!!!) Candida spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Zigomicetos* Ravuconazol Estrutura relacionada c/ Fluconazol e Posa Uso oral Age contra Candida spp, Cryptococcus spp. A. fumigatus, Dermatófitos e Fungos Demáceos Inibe a ação da enzima CIP a-desmetilase Impede a conversão do Lanosterol em Ergosterol Potencial inibitório similar Itraconazol Encontra-se na Fase II - triagem clínica Bristol-Myers-Squibb Equinocandinas Lipopeptideo semissintético Inibem síntese beta - 1,3- Glucanas Glucanas são constituintes da parede celular e agem na divisão e crescimento celular fúngico. Interferem na atividade osmótica e na seletividade da parede celular, levando a lise e morte da célula fúngica. Drogas disponíveis p/ administração IV uma vez ao dia Não agem: Fusarium spp., Zigomicetos e Cryptoccocus spp. Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina* Caspofungina Deve ser utilizado nos casos de falhas ou intolerância a Anfotericina B ou aos Azois Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria espécies Candida, principalmente Azóis resistentes. EFEITOS ADVERSOS : febre, urticária, náuseas, flebite e rubor - liberação de histamina mastócitos Necessário ajustar dose na disfunção hepática, mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal Administração concomitante c/ indutores das enzimas P-450, é necessário aumentar dose diária. Não usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das transaminases hepáticas. Equinocandinas Caspofungina Inibem síntese de glucanas Nome comercial: Cancidas (PFIZER) dose: 70mg (1ª), 50mg 1x/d Preço:70mg: R$2500,0 Dose: 100MG CX 1AMP+DIL Preço: R$655,21 Candida spp. (Fluco R), Aspergillus spp. Não atua: Fusarium, Criptococos, Tichosporon, Zigomicetos
8 Micafungina RN, Crianças, Adolescentes, Adultos e Idosos p/ tto de Candidíase Invasiva Profilaxia de infeção por Candida spp.em pacientes de Transplante alogênico e de Neutropênicos com 500 células/µl por 10dias ou mais. Insuficiência na função hepática com AST/ ALT e bilirrubina total aumentadas. Reações cutâneas esfoliativas, tais como a síndrome de Stevens-Johnson e falhas na função renal Leucopenia,neutropenia, anemia, hipocalemia, magnesemia e calcemia Sirolímus, nifedipina ou itraconazol concomitante monitorar a toxicidade desses fármacos. Equinocandinas Micafungina Inibem síntese de Glucanas Nome comercial: Mycamine (Pfizer) dose: 50mg (1x/d) Preço: (???) Candida spp.(r), Aspergillus spp. Não atua: Fusarium, Criptococos, Tichosporon, Zigomicetos Anidulafungina Anidulafungina pó liofilizado de 100mg, embalagem c/ 1 frasco-ampola EV uso em adultos Produzido pelo Aspergillus nidulans P/ tratamento de Candidíase invasiva, candidemia e Infecções por A. fumigatus. Rash, urticária, rubor, prurido, broncoespasmo, dispneia e hipotensão, trombocitopenia, coagulopatia, convulsão, cefaleia, rubor, diarreia HIPER- glicemia, uricemia, creatinina, ggt, FA, AST/ALT, bilirrubinas, lipase HIPO- calemia, magnesemia - Não usar em diabéticos e sem interações: Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina Equinocandinas Anidulafungina Inibem síntese de Glucanas Nome comercial: Ecalta (Pfizer) dose: 100mg (1x/d) Preço: R$660,00 Candida spp.(r), Aspergillus spp. Não atua: Fusarium, Criptococos, Tichosporon, Zigomicetos NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS Flucitosina Antimetabólito pirimidina sintético e deve ser usado em associação c/ Anfo B, p/ tto micoses sistêmicas e meningites ocasionadas por:cryptococcus spp. e Candida albicans. É fungistático. Quando associada ao Itraconazol é eficaz no tratamento da Cromomicose RESISTENCIA Diminuição dos níveis de qualquer das enzimas que convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU) pelo aumento da síntese de citosina, razão pela qual 5FC não usada c/o antimicótico único. A velocidade de emergência das células fúngicas diminui - combinação c/ outro antifúngico Flucitosina - Mecanismo Ação 5FC entra na célula fúngica por uma permease citosina-específica, inexistente nas células de mamíferos Convertida por várias etapas em 5- fluorodesoxiuridina 5 monofosfato (5-FdUMP) Falso nucleosídeo inibe a timidilato sintetase - privando o fungo do aporte de ácido timidinico componente essencial do DNA O mononucleotídeo não natural é biotransformado a trinucleotideo, sendo incorporado ao RNA do fungo, onde desorganiza a síntese de ácidos nucleicos e proteínas. Anfo B aumenta permeabilidade e permite que mais 5-FC penetre na célula - sinergismo entre as drogas
9 Flucitosina - Farmacocinética Bem absorvida VO. Distribui-se por toda água corporal e penetra bem no LCR Resulta da biotransformação da 5-FC pelas bactérias intestinais. Excreção do fármaco e seus metabólitos por filtração glomerular. A dosagem deve ser ajustada em pacientes c/ disfunção renal. EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopenia reversíveis. Depleção da Medula Óssea dose-dpte Cuidado c/ pacientes sob radiação /quimioterapia c/ fármacos que deprimem medula óssea Disfunção hepática reversível - elevação das transaminases e fosfatase alcalina Distúrbios gastrintestinais: náuseas, emese, diarreia e enterocolite grave NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS Flucitosina Inibe timidilato sintetase e desorganiza síntese de ácidos nucleicos Nome comercial: Ancotil Dose: VO - 500mg/ml (fr. 100cp) Custo: ($ 135,00) Candida spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Torulopsis spp. GRISEOFULVINA Penicillium griseofulvum Aplicação clínica - infecções dermatofíticas Potencial anti-inflamatório Bem absorvida por VO - intensificada pela ingestão concomitante de alimentos ricos em gordura Distribuição ampla nos tecidos queratinizados: pele, pêlos e unhas Acumula-se nas células precursoras de queratina. A medida que a queratina infectada vai mudando, repõe-se o tecido saudável Espectro de atividade: fungistática/fungicida Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton Griseofulvina MECANISMO DE AÇAO Penetra na célula fúngica por processo energiadependente Impede interação entre alfa e beta-tubulinas, afeta a montagem e funcionamento dos microtúbulos citoplasmáticos e nucleares das células fúngicas e desfaz o fuso mitótico da célula fúngica. Inibe o processo de multiplicação do fungo. Efeitos Adversos: Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômito, dor epigástrica e diarreia Hepatotoxicidade, leucopenia, proteinúria e Granulocitopenia. Atividade teratogênica, não usar em Gestantes. Griseofulvina Farmacocinética Griseofulvina tempo tto Sofre intensa biotransformação hepática, por conjugação e oxidação e origina 6 metil-griseofulvina - metabólito inativo - excretada por via renal 1% eliminado na sua forma integra Ativa expressão de enzimas do sistema hepático CIP- 450 e pode aumentar a biotransformação de algumas drogas: anticoagulantes cumarínicos e anticoncepcionais estrogênicos Biotransformada pelo Fenobarbital e diminui sua meiavida biológica. Tempo de tto varia c/ localização: Tinea capitis 4 a 6 semanas Tinea corporis - 2 a 4 semanas Tinea pedis 4 a 8 semanas Onicomicose (unhas mão) > 4 meses unhas do pé > 6 meses Essencial o diagnóstico correto do agente invasor Duração do tto depende da velocidade de substituição da queratina da pele e unhas
10 Griseofulvina Interfere funcionamento microtubulos Nome comercial: Fulcin (Astrazeneca) Dose: VO - 500mg/ml (20cp) Custo: (R$ 25,00) Epidermophyton sp Microsporum spp. Trichosporum spp. Compostos Poliênicos Anfotericina B (Anfo B) Antibiótico macrolideo polieno de ocorrência natural Produzido pelo Streptomyces nodosus. Serve p/ o tto das infecções fúngicas sistêmicas graves. Fungicida / fungistático, dp fungo e da concentração. Atua bem sobre C. albicans, H. capsulatum,cryptococcus spp., C. immitis e B. dermatitidis, cepas de Aspergillus, Protozoários e Leishmanias. RESISTÊNCIA associada a diminuição do conteúdo de ergosterol na MB fúngica Anfotericina B Mecanismo de Ação Várias moléculas de Anfo B se ligam ao ergosterol nas MB plasmáticas das células fúngicas formando poros ou canais. Necessários p/ as interações hidrofóbicas entre o segmento lipofílico do antibiótico e o esterol O poro formado desorganiza as funções da MB fúngica, ocorrendo extravasamento de eletrólitos (K+, Na+) e outras moléculas, resultando na morte do fungo. Antibióticos poliênicos se ligam ao ergosterol - em vez de colesterol e possuem certa especificidade. Anfotericina B Farmacocinética Deve ser administrada por infusão intravenosa lenta Insolúvel em água - preparação injetável necessita da adição de desoxicolato de sódio - produz uma dispersão coloidal solúvel Também é formulada c/ variedade de lipídeos artificiais que formam lipossomas Formulações lipídicas de Anfo B comercializadas: Amphotec, Abelcet e AmBisome Incorporação da Anfo B em bicamada lipossomal - composta de colesterol e fosfolipideos Anfotericina B - Farmacocinética Ligada às proteínas plasmáticas e distribuída por todo organismo e as inflamações favorecem a penetração em vários líquidos corporais. Pouco encontrada no LCR, humor vítreo ou líquido amniótico, mas atravessa placenta. Eliminada por via urinária e biliar em baixos níveis Não necessita ajustar dose em pacientes c/ disfunção hepática Na disfunção renal a dose diária deve ser reduzida em 50% P/ minimizar nefrotoxicidade, usar Anfo B em base lipídica Anfotericina B - Preparações Lipossomais Via intratecal escolha p/ tto de meningites fúngicas Resistência: C lusitaniae, C guillermondii Vantagem - preparações lipossomais Reduzir a toxicidade da infusão e a toxicidade renal Reservadas aos pacientes que não toleram a formulação convencional- Desvantagem é o alto custo e o baixo índice terapêutico - dosagem diária total no adulto, não deve exceder 1,5mg/Kg. Administrar pequenas doses-teste p/ avaliar o grau de resposta negativa do paciente quanto a anafilaxia ou convulsões. Outras manifestações tóxicas incluem: febre e calafrios,insuficiência renal,hipotensão e anemia
11 Anfotericina B - Efeitos Adversos Febre e calafrios: Ocorre c/ >frequência de 1 a 3 horas após início da administração IV, os quais diminuem c/ repetição das administrações. Prémedicação c/ corticosteróide ou antipirético também reduzem os efeitos adversos. ANEMIA normocrômica e normocítica, causada pela supressão reversível da produção de eritrócitos, ocorrendo aplasia medular. Efeito exacerbado em pacientes c/ HIV em tto c/ Zidovudina. HIPOTENSÃO queda da pressão arterial tipo choque - acompanhada de hipopotassemia, exigindo suplementação de K+. Cuidado c/ pacientes em uso de digoxina Anfotericina B Efeitos Adversos Lesão renal Baixos níveis excretados urina - presentar diminuição da velocidade de filtração glomerular e função tubular renal Depuração de creatinina pode cair c/ perda de K+ e Mg+ Regride c/ suspensão Anfo - função renal N lesões residuais c/ doses >s Azotemia - elevação da ureia sanguínea - agravada por outros fármacos nefrotóxicos: Aminoglicosideos, Ciclosporina e Pentamidina Hidratação adequada - reduz gravidade Poliênicos Anfotericina B desoxicolato Ligam-se aos esteróis Mb celular EV Nome Comercial: Fungison Dose: 0,3 a 1,5 mg/kg/d Custo: 50mg: R$25,00 70 mg: R$28,50/d Espectro: Todos os fungos Menor ação: Fusarium e Zigomicetos Nistatina Antimicótico poliênico semelhante à Anfo B - estrutura química, mecanismo de ação e perfil de resistência Uso restrito - tópico em infecções causadas por Candida spp., devido à toxicidade sistêmica Absorção do TGI desprezível Não deve ser usada por via parenteral Administrada VO - bochechar e engolir, ou cuspir Excreção quase completa pelas fezes Efeitos adversos - raros, pois não é absorvida Náuseas e vomito podem ocorrer Derivados Morfolinicos Amorolfinas Uso tópico - esmalte Candida, Malassezia spp. Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton Scopulariopsis sp, Scytallidium spp. Alternaria, Fonsecaea, Cladosporium, Wangiella spp. Sporothrix, Coccidioides, Histoplasma spp. Age na 14-alfa-redutase e 7-8 Isomerase e impede transformação do Fecosterol em Ergosterol Redução teor de ergosterol e Acúmulo esteróis incomuns - Alteração estrutural Mb célula fúngica Morfolinas - Amorolfina Alteração estrutural Mb célula fúngica Nome Comercial: Loceryl (Galderma) Creme 20 g. - R$39,40 Esmalte terap. 2,5 ml - R$ 84,44 Espectro onicomicoses: Candida spp. Dermatófitos Não - dermatófitos
12 Ciclopirox Inibe transporte de elementos essenciais na célula fúngica, desregulando a síntese de DNA, RNA e proteínas Ativo contra: T. rubrum, E.floccosum e M. canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M. furfur. Xampu a 1% usado em dermatite seborreica. Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital, tinea corporis e dermatite seborreica. Solução a 8% uso em onicomicoses c/ envolvimento da lúnula. Creme e suspensão a 0,77% usado nas dermatofitoses, candidiase e tinea versicolor Tolnaftato Age distorcendo as hifas e interrompendo o crescimento micelial Ativo contra Epidermophyton, Microsporum e Malassezia spp. Não age contra Candida Usado p/ tratar tinea pedis, cruris e corporis Disponivel como pó, creme e solução1% ANTIFUNGICOS - MECANISMO AÇÃO Núcleo Síntese RNA defeito 5 Flucitosina Rompimento fuso cromático - Griseofulvina Membrana Plasmática Integridade Mb Poliênicos Síntese Ergosterol Esqualeno Epoxidase Alilaminas 14 a- demetilase Lanosterol Azóis 14 redutase e 7-8 Isomerase - Morolfinas Parede Celular Síntese Glucanas (beta 1-3) Lipopeptideos - Equinocandinas DROGA PROBLEMA Anfo B Toxicidade Fluconazol Filamentosos Itraconazol Farmacocinética F. lipídicas Alto custo Voriconazol Alto custo Caspofungina Alto custo ANTIFÚNGICOS ESPECTRO ANFOTERICINA B (ev) Todos fungos CASPOFUNGINA (ev) Candida, Aspergillus FLUCONAZOL (oral/ ev) Candida spp. ITRACONAZOL (oral/ ev) Candida, Aspergillus Dermatofitos VORICONAZOL (oral/ ev) Candida, Aspergillus, Fusarium POSACONAZOL (oral/ ev) Mucor INATIVO (pouco ativo) ANFOTERICINA B Fusarium, Mucor CASPOFUNGINA Fusarium, Mucor FLUCONAZOL (oral/ ev) C. krusei, C.glabrata* Fusarium, Aspergillus ITRACONAZOL Fusarium, Mucor VORICONAZOL Mucor
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