Antifúngicos. Gisela Cipullo Moreira

Transcrição

1 Antifúngicos Gisela Cipullo Moreira

2 Considerações gerais Agentes na natureza como formas de vida livre, parte da microbiota normal do homem ou em reservatórios animais Microorganismos de reprodução relativamente lenta Necessidade de tratamento geralmente prolongado

3 Alvos dos antifúngicos ngicos Parede celular Estrutura lipoproteica Membrana celular Estrutura comum à cel fúngica e de mamíferos Ergosterol (fungos) Colesterol (mamíferos) Poliênicos (anfotericina B, nistatina, pimaricina) Ligação bioquímica ao ergosterol Auto-oxida oxidação in situ Interação com MC da célula de mamíferos Efeitos adversos frequentes e intensos

4 ANTIFÚNGICOS Fármacos utilizados nas infecções causadas por fungos e denominadas de micoses As micoses podem ser: Superficiais Pele Unhas Couro cabeludo Mucosas Profundas ou Sistêmicas Pulmão Meningites Endocardite

5 Terapêutica antifúngica ngica sistêmica de terbinafina 1984 fluconazol 1980 itraconazol 1976 ketoconazol 1967 miconazol 1963 flucitosina 1959 griseofulvina 1957 anfotericina B 1940 sulfonamidas 1903 iodeto de K

6 Principais Fármacos Antifúngicos Antibióticos Poliênicos Anfotericina B Nistatina Fungizon Micostatin Grupo dos Azóis ou derivados Imidazólicos Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Miconazol Nizoral, Cetonax Fluconal, Zolanix Itranax Daktarin Derivados Pirimidínicos Flucitosina Ancotil

7 ANFOTERICINA B (Fungizon) ANTIBIÓTICO DE ESTRUTURA MACROLÍDEA COMPLEXA Mecanismo de ação: Anfotericina Liga-se aos componentes Esteróides da parede/membrana Célula do Fungo Ocorre perda de eletrólitos como o potássio pelo fungo EFEITO FUNGICIDA Anfotericina K + K + Ocorre a formação de poro atípico na membrana com parte central hidrofílica

8 Mecanismo de ação da anfotericina B K + Ergosterol Anfotericina B

9 Anfotericina B Mecanismo de ação Alvo - ergosterol - aumento de permeabilidade Lesão oxidativa Mecanismo de resistência alteração quantitativa e qualitativa do ergosterol

10 ANFOTERICINA - INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Por Via Parenteral Via Tópica - Blastomicose - Coccidioidomicose - Candidíase disseminada - Endocardite fúngica - Criptococose - Esporotricose - Paracoccidoidomicose - Candidíase cutânea e mucocutânea

11 ANFOTERICINA ESPECTRO DE AÇÃO Aspergillus fumigatus Blastomyces sp Candida albicans Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Sporotrix schenkii Não tem efeito sobre bactérias e riquétsias

12 ANFOTERICINA - FARMACOCINÉTICA OBSERVAÇÃO Não é absorvida VO Uso tópico t associada a Tetraciclina Fungizon Soro Glicosado a 5 % Anfotericina B + Dezoxicolato de Sódio Aplicação EV Distribuição Sistêmica Pulmão / Rins T ½ bifásica (até 15 dias para ser eliminada) Excreção = urina

13 ANFOTERICINA - INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Por Via Parenteral Via Tópica - Blastomicose - Coccidioidomicose - Candidíase disseminada - Endocardite fúngica - Criptococose - Esporotricose - Paracoccidoidomicose - Candidíase cutânea e mucocutânea

14 ANFOTERICINA - TOXICIDADE - Reações febrís agudas acompanhada de tremores generalizados Uso de dexametaxona pode reduzir esses sintomas (?) A Dipirona pode eliminar a elevação da temperatura - Dores musculares - Arritmias cardíacas e distúrbios neurológicos ( idosos ) - Insuficiência renal aguda ( tempo e dose dependente ) Uso prolongado pode aumenta creatinina sérica e pode levar o paciente a oligúria - Náuseas, vômitos e indisposição gástrica ( dor epigástrica ) - Distúrbio Hidro/Eletrolítico ( K, Mg e H 2 0 )

15 Nistatina Tetraeno produzido por S. noursei Mecanismo de ação =Anfo B

16 NISTATINA OUTRO ANTIBIÓTICO POLIÊNICO Mecanismo de ação: Espectro de ação: Farmacocinética: Usos terapêuticos: Efeitos tóxicos: O mesmo da Anfotericina Candida albicans Alguns dermatófitos Não é absorvido pelo TGI Eliminação fecal VO Candidíase orofaringeana Tópico Candidíase vaginal e cutânea Náuseas e vômitos Irritações (eventuais) no local de aplicação

17 Griseofulvina Antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum Micro-cristais ultramicronizada Fungistático que atua inibindo o fuso mitótico Não se descrevem mecanismos de resistência

18 Griseofulvina farmacocinética O,5 g - [sérica] pico de 1 ug/ml em 4h Ultramicronizada melhora a absorção Biodisponibilidade variável Metabolismo hepático Meia-vida plasmática 1 dia Excreção renal Acúmulo em precursores dos queratinócitos

19 Griseofulvina - Uso Tratamento oral de dermatófitos mg/kg em crianças 500 mg a 1 g em adultos em duas tomadas Duração dependendo do local da infecção Evitar uso na gravidez

20 Griseofulvina - toxicidade Náusea, vômitos e cefaléia Neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope, vertigem, visão embaçada, edema macular transitório Hepática Hematológica citopenias Renal albuminúria e cilindrúria Fotossensibilidade

21 Fluocitosina Pirimidina fluorada análoga de citosina Espectro Cryptococcus, Candida e os agentes da cromomicose Desenvolvimento de resistência durante o tratamento Uso em associação com Anfotericina B

22 Fluocitosina - farmacocinética Via oral Biodisponibilidade > 80% Ligação à proteínas 4% Vd 0,6-0,7 l/ kg Meia-vida 3-6 h

23 Fluocitosina - farmacocinética Excreção inalterada na urina >75% [sérica]pico desejável ug/ml Eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal [LCR] > 75% da [plasmática]

24 Azóis Compostos sintéticos N N N N N Imidazóis Triazóis

25 DERIVADOS IMIDAZÓLICOS OU AZÓIS São agentes fungistáticos sintéticos com amplo espectro de atividade Encontramos nesse grupo de antifungicos, drogas de uso tópico e sistêmico Os principais fármacos disponíveis são: Cetoconazol Miconazol Itraconazol Fluconazol Fenticonazol

26 CETOCONAZOL - MECANISMO DE AÇÃO INIBE P-450 Enzima P-450 importante para síntese do ERGOSTEROL Principal componente da membrana fúngica CETOCONOZAL E OS DEMAIS AZÓIS Sem ERGOSTEROL aumenta a fluidez da membrana

27 CETOCONAZOL - INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 1- Alternativa para o tratamento da Blastomicose Pulmonar e disseminada 2- Candidíase disseminada e mucocutânea 3- Esporotricose disseminada 4- Dermatite seborreíca 5- Dermatomicoses por Tinea sp 6- Profilaxia de vários tipos de micoses em pacientes imunodeprimidos

28 Cetoconazol- uso VO e tópico Absorção oral retardada pelos alimentos Requer ph ácido Dose 200 a 400 mg/d Indicações -Candidíase oral e vaginal e micoses superficiais, micoses profundas como segunda ou terceira escolha Contra-indicado na gravidez e na lactação

29 Cetoconazol: CONTRA-INDICAÇÕES 1- Gravidez 2- hipersensibilidade aos azóis 2- alcoolismo 3- insuficiência hepática

30 CETOCONAZOL - EFEITO COLATERAIS 1- Náuseas e vômitos, podendo ocorrer dores abdominais intensas 2- Cefaléia e tonturas 3- Erupções cutâneas (hipersensibilidade) 4- Impotência sexual (homem) e oligospermia 5- Irritação local (formulação tópica) CONTRA-INDICAÇÕES 1- Gravidez 2- hipersensibilidade aos azóis 2- alcoolismo 3- insuficiência hepática

31 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE OUTROS AZÓIS Fluconazol ( Flunazol, Lertus, Candizol...) Cápsulas e ampolas Miconazol ( Dakitarin loção cremosa e creme ) ( Dakitarin Gel oral ) ( Gyno-Dakitarin creme) Itraconazol ( Itranax cápsulas )

32 Itraconazol uso VO cápsulas de 100 mg Absorção oral em meio ácido aumentada pelos alimentos Dose 200 a 400 mg/d Indicações micoses superficiais, Histoplasmose, Paracoccidiodomicose Esporotricose, Coccidiodomicose, Aspergilose (combinado com anfotericina B) e Candidíase oral ou vaginal

33 Fluconazol - uso VO e IV Comprimidos de 50,100 e 200 mg Ampolas de 200 mg Indicações Criptococose e Candidíase

34 OUTROS ANTIFÚNGICOS DE USO TÓPICO Derivados Ticarbamatos (dimetilcarbonilatos) 1-Tolciclato ( Tolmicol: creme, loção e pó ) Mecanismo de ação é desconhecido, mas age de maneira eficaz como fungicida tópico É indicado em dermatomicoses comuns causadas por - Epidermophytom sp - Trichophytom sp - Pityrosporum orbiculare Ambos são indicados e Onicomicoses 2- Amorolfina ( Loceryl creme ) 3- Ciclopirox ( Loprox creme, solução e adesivo )

35 OUTROS ANTIFÚNGICOS DE USO TÓPICO Flutrimazol Micetal creme e aerossol (derivado imidazólico) Mecanismo de ação semelhante ao Cetoconazol (visto anteriormente) Espectro: Dermatófitos (Pitiríase vesicolor) Precauções: Não deve ser aplicado em mucosas Efeitos adversos: Irritação local (sensação de queimação)

36 Problemas e novas drogas Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus, Candida lusitaniae Voriconazol - derivado do fluconazol, ativo contra Candida e Aspergillus e outros fungos. Uso oral e IV Caspofungina pneumocandina semisintética, inibidora da glucana-sintetase, ativa contra Candida e Aspergillus. Uso IV

37 Sumário das Características dos Novos Antifúngicos Sistêmicos e Anfotericina B Composto Espectro Apresentações Toxicidade Custo Caspofungina + + I.V Voriconazol I.V. e V.O Posaconazol V.O. e I.V. + +?? Ravuconazol V.O e I.V. + +?? Anfo B I.V deoxicolato Anfo B I.V liposomal

38 Antifúngicos de uso tópico Ciclopirox olamina Cetoconazol - Isoconazol- Bifonazol - Fenticonazol - Miconazol - creme gel loção cremosa spray talco esmalte para unha Terbinafina -

39 Obrigado!!