CURSO DE VERÃO EM QUÍMICA MEDICINAL: FARMACOLOGIA CLÍNICA UFRJ. REGINA SCIVOLETTO

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1 CURSO DE VERÃO EM QUÍMICA MEDICINAL: FARMACOLOGIA CLÍNICA UFRJ REGINA SCIVOLETTO Fevereiro 2009

2 Inovação* Inovação é a implementação de um(a) nova/o (ou significativamente melhor) idéia, bem, serviço, processo ou prática com intenção de uso. (*)

3 INOVAÇÃO Etapas técnicot cnico-científicas, industriais e comerciais que viabilizam a oferta de um novo produto de interesse para a sociedade Ciência Tecnologia Comercialização Academia Governo Empresa

4 Inovação Radical (longo prazo e maior risco) ~ 65% SM 20%< FM Incremental (médio ou curto prazo com menor risco) Me-too 10% < SM ~80% FM Intermediária ria Me-better ~25% SM 40-50% FM Achilladelis B. & Antonakis N. Research Policy 30: , 2001

5 M Inovação de Antibacterianos Total A B C Total (61%) (18%) (21%) (100%) (64%) (25%) (7%) (21%) (22%) (28%) (50%) (100%) (19%) (31%) (14%) (18%) (6%) ( (11%) (83%) (100%) 124 (17%) (44%) (79%) (61%) (20%) (16%) (64%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) 1= radical 2=intermediário rio 3=incremental A=grande sucesso mercadológico B=sucesso médio m C= fracasso Achilladelis.B & Antonakis N. Research Policy 30: , 588, 2001

6 Falta de remédios novos complica vida do presidente...americana Por Peter Landers e Joann S. Lublin The Wall Street Journal...Seu principal medicamento vai perder as proteções de patentes em 2006 e a farmacêutica não tem nada em desenvolvimento que possa substituí-lo... OESP 30/10/2003 Economia

7 Evolução das Inovações Farmacêuticas no Mundo França Inglaterra Alemanha EUA Suíça Brasil Holanda Canadá Suécia Itália Índia Bélgica Japão Dinamarca Austrália Espanha Outros B. Achilladelis & N. Antonakis: "The dynamic of technological innovation: the case of the pharmaceutical industry" Research Policy 30, (2001),

8 Forças Envolvidas na Inovação Avanço o científico e tecnológico Matéria prima Demanda de mercado Competição Necessidades sociais Legislação Especialização científica, tecnológica e mercadológica das companhias

9 A História da Medicina e os Medicamentos Os médicos se valem de medicamentos que pouco conhecem para curar doenças que conhecem menos ainda, em seres humanos dos quais nada sabem Voltaire ( )

10 Ciclos da Inovação Farmacêutica isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening ciências da vida biotecnologia

11 A Medicina Estabelece as suas Bases Científicas Bernard Pasteur Koch Magendie Virchow A medicina se transforma em ciência com as bases experimentais estabelecidas por Pasteur, Koch, Magendie, Claude Bernard e Virchow. Com a eclosão desta escola de pensamento fundamentada na experimentação, na demonstração e no questionamento de todos os dogmas, estava-se diante de uma situação nova no nível das relações entre a medicina e o seu arsenal terapêutico. Nasce uma nova disciplina: a FARMACOLOGIA

12 Primeira Geração de Medicamentos ( ) Plantas Medicinais Morfina Quinina Colchicina Codeína Atropina Digitalina Cocaína Fisostigmina Pilocarpina Papaverina Compostos orgânicos Simples Eter NO Clorofórmio rmio Iodofórmio Fenol Hidrato de Cloral

13 Primeira Geração de Medicamentos ( ) 50 Inovações França a 14 (28%) UK 13 (28%) Alemanha 13 (26%) EEUU 04 (8%) Suiça 02 (4%) Brasil 02 (4%) Total 49 (98%)

14 Ciclos da Inovação Farmacêutica isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening ciências da vida biotecnologia

15 A História da Medicina e os Medicamentos Diversificação e proliferação dos medicamentos.

16 A História da Medicina e os Medicamentos A florescente indústria farmacêutica no final do século XIX começava a oferecer diferentes opções terapêuticas.

17 A História da Medicina e os Medicamentos CO 2 H OAc Salix alba Felix Hoffman: Descoberta da aspirina em 1898.

18 Segunda Geração de Medicamentos ( ) 1930) Analgésicos e antitérmicos fenazona, acetanilida,, AAS Vacinas e Soros antirábica bica,, tétano, t tano, difteria, tuberculose Hipnóticos sulfometano, barbitona, fenobarbitona Antiprotozoários rios sífilis, leismania,, malária, etc. Anestésicos sicos locais ortocaína Outros insulina, efedrina

19 Segunda Geração de Medicamentos 145 Inovações Alemanha 82 (56%) EEUU 32 (20%) UK 12 (8%) Suiça 08 (5%) França a 08 (5%) Total 140 (94%)

20 Ciclos da Inovação Farmacêutica isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening ciências da vida biotecnologia

21 Terceira Geração de Medicamentos Vitaminas Ergosterol, ácido ascórbico Hormônios sexuais Estrona,, testosterona Sulfonamidas Prontosil Antihistamínicos nicos Fenbenzamina Antibióticos ticos penicilina - cefalosporina Corticosteróides ides Deoxicorticosterona,, Cortisona

22 Terceira Geração de Medicamentos Inovações EEUU 270 (50%) Suiça 87 (16%) Alemanha 56 (10%) UK 54 (10%) França a 31 (6%) Total 498 (92%)

23 Ciclos da Inovação Farmacêutica isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening ciências da vida biotecnologia

24 Quarta Geração de Medicamentos Antihipertensivos Diuréticos, betabloqueadores, IECA Sistema Nervoso Central Tranquilizantes,, antidepressivos, ansiolíticos Antibióticos ticos Semisintéticos ticos penicilinas, cefalosporinas AINES Ibuprofeno,, Indometacina Contraceptivos Incidente com a Talidomida medidas regulatórias rias rígidasr

25 Grandes Acidentes Sulfanilamida ( ) (dietilenoglicol) 107 mortos Conseqüências Talidomida ( ) 20 a 30 mil vítimas Conseqüências

26 Quarta Geração de Medicamentos Inovações EEUU 292 (43%) Alemanha 88 (13%) Suiça 65 (10%) UK 64 (10%) França a 46 (7%) Total 555 (82%)

27 Ciclos da Inovação Farmacêutica isolamento e purificação de princípios pios ativos de plantas síntese de compostos orgânicos simples instrumentos química orgânica farmacologia fisiologia bacteriologia quimioterapia em animais química orgânica química de produtos naturais métodos de espectroscopia desenvolvimento de screening ciências da vida 1980-? biotecnologia

28 Quinta Geração de Medicamentos ? Cardiovascular Hipertensão, Arritmias, Redutores de Colesterol Sistema Nervoso Central antagonistas de serotonina, Antiparkinsonianos,, antidepressivos seletivos,outros Gástrico Anti H2, antagonistas de bomba H+ Antivirais Aciclovir,, AIDS Biotecnologia Insulina Humana, Somatropina,, Anticorpos monoclonais

29 Tradição da Indústria Local - Nacional - Multinacional Indústria Governo Academia Papers Medicines

30 Lei da Propriedade Industrial ( 9279 de 14/04/1996 ) ~13 a 10 anos Vencimento de patente ~ 7a 10 anos Comercialização Depósito de patente

31 Parceria para a...? Universidades Papers Aprimoramento do Ensino Governo Pósgraduado desempregado

32 Parceria para a Prosperidade Fornecedores Universidades Ind. Farmacêutica Papers $ Sucesso Econômico com retorno para a Sociedade Governo Aprimoramento do Ensino Pósgraduado Empregado

33 VIABILIDADE Parceria entre a Universidade e Institutos de Pesquisas e a Indústria local - Administração Central da Universidade Escritórios de Inovação - Núcleos de competências para ensaios pré-clínicos e clínicos - Programas Específicos de Agências de fomento, BNDES

34 DESAFIOS Parceria entre a Universidade e Institutos de Pesquisas e a Indústria local - Impacto negativo na carreira - Patente - Legislação - Infraestrutura Específica - Regulatório - Ensaios Clínicos : duração e custos

35 Pesquisa e Desenvolvimentos de Novos Medicamentos 3 anos 7 anos Pesquisa Desenvolvimento Pré- Clínico Farmacotécnica Desenvolvimento Clínico Registro Pós-comercialização Síntese Prospecção Identificação de Alvos Testes in vitro Farmacodinâmica Faramcocinética Toxicologia Formulação Fase I Fase II Fase II Registro Fase IV

36 FASES DO DESENVOLVIMENTO Invenção/desenvolv. Fase II voluntários pacientes para determinar eficácia e efeitos colaterais Testes Pré-clínicos Testes laboratoriais em animais Fase I voluntários saudáveis para determinar segurança e dosagem Fase III pacientes voluntários para monitorar reações adversas em uso de longa duração Aprovação do Governo Teste adicional pós-comercialização Pré-formula formulação Desenvolvimento farmacêutico

37 Desenvolvimento de um Medicamento Testes Pré-cl clínicos Testes Clínicos (Humanas) Dose (Conc( Conc) Resposta clínica População PK/PD Grandes ensaios clínicos In vitro PK/PD Animal PK/PD e toxicologia Aumento escalonado da dose Tolerância Eficácia cia Seleção da Dose Vigilância pós-mercado PK/PD em população especiais Testes em animais Fase I Vols sadios Fase II Poucos pctes Fase III Muitos pctes Fase IV População

38 Medicamento Ideal Peso molecular abaixo de 500 D Peptídeo 5 AA Ativo por via oral Administração 1 vez ao dia Potente e específico Bem tolerado (seletivo) Sintetizavel ou sustentável Patenteavel

39 Development of a Successful New Drug (Total Cost ~$900 mm) Fonte: Tufts University Colocação Registro Vigilância Sanitária Fase IV A N O S Desenvolvimento Testes Clínicos (Humanos) Fase III Fase II Fase I 250 Substâncias Testes Pré Clínicos (Animaisl) 4 Depósito da Patente Pesquisa Básica 5,000-10,000 Substâncias Sintese Avaliação & Escolha 0 Source: PhRMA

40 Alguns Números $ 900,000, um novo medicamento $ 60,000, um Boeing $ 60,000, orçamento 2005 BNDES Profarma $ 150,000, média anual de rentabilidade das 5 maiores empresas farmacêuticas brasileiras

41 DESAFIOS Desenvolver uma nova entidade química segura e eficaz a um custo baixo e menor tempo de desenvolvimento

42 DESAFIOS Na inovação farmacêutica é possível diminuir o número de fracassos? Os ensaios clínicos nos asseguram a segurança desejada? Êles poderiam ser mais curtos mantendo o mesmo nível de segurança?

43 Target identification Target validation Lead identification Cellular and molecular biology, Genomics, Proteomics, Bioinformatics Knock-out out animal models, Antisense nucleic acids and antibodies, Proteomics, Structural biology / structural genomics High throughtput screening,, Natural products screening, NMR- based screening,, Virtual screening, Combinatorial chemistry, Compound library design, Structure-based design Lead optimization Medicinal chemistry, Parallel synthesis,, Design of focused compound libraries,, Molecular modelling,, QSAR, Structure-based design, In vivo pharmacology, Pharmacokinetics and toxicology Preclinical and clinical development Phases of the drug discovery process (Giersiefen et al )

44 Estratégias Para Desenvolvimento de Medicamentos Alvo ou doença à procura de um medicamento Um fármaco à procura de um alvo ou doença

45 Um alvo à procura de um medicamento: Compound Killing Approach or John Wayne's Approach Estratégia mais usada pelas Big Pharma mas leva a: Desperdício 1: Alto custo $ ,00 Exaustivo

46 Estratégia de um fármaco à procura de um alvo: Estratégia do aprimoramento molecular Biodiversidade que trabalhou por milhões de anos selecionando as moléculas mais estratégicas ( estrativismo, síntese ou biotecnologia) Química medicinal e modelagem molecular etc.

47 Origem de Novos Medicamentos Modelagem Molecular Síntese Prospecção

48 Etapas do Desenvolvimento de Novos Medicamentos Perfil Farmacológico Molecular Celular Órgão Isolado Animais Experimentais

49 PARÂMETROS PARA ANÁLISE INICIAL 1- Eficácia, perfil farmacológico 2- Confiabilidade dos modelos preclínicos 3- Estrutura molecular (quando possível) 4- Obtenção da matéria prima 5- Patenteabilidade

50 Critérios para Desenvolvimento 1- Biodisponibilidade 2- Importância terapêutica, vias de administração, duração de efeitos 3- Mercado 4- Estabilidade, solubilidade 5- Preço

51 Parâmetros norteadores no desenvolvimento de compostos potenciais Eficacia Farmacocinética Toxicidade

52 Objetivos da Química Medicinal Mantutenção da eficacia Aprimorar PK Absorção Metabolismo Transporte Distribuição Excreção Redução da Toxicidade Sustentabilidade Patenteabilidade

53 Eficacia: Concentração para obtenção de efeito 1M 10-3 M 10-6 M 10-9 M M topico sistêmico hormonios

54 Pré-Toxicologia Triagem Citotoxicidade Toxicologia parenteral aguda em camundongos Metabolismo microssomal

55 Critérios para Abandono 1- Toxicidade ou baixa tolerância 2- Baixa eficácia cia 3- Baixa ou nenhuma biodisponibilidade da molécula ativa nos alvos

56 Sustentabilidade Triagem inicial requer gramas Os ensaios pré-clínicos e clínicos requerem Kilogramos Para produtos da biodiversidade as fonte naturais, biotecnologia e a síntese são as alternativas A sustentabilidade é um gargalo: não haverá desenvolvimento se essa etapa não for ultrapassada!

57 Patente Não são patenteáveis no Brasil organismos vivos ou parte deles Os compostos naturais precisam ser modificados para que possam ser patenteados O inventor dispõe de 1 ano para requerer patente após a sua publicação. Tese resumos a Congressos são considerados publicações A patente requer racional e linguagem próprios

58 ATENÇÃO SE NÃO HOUVER PATENTE NÃO HÁ PARCERIA PATENTEAR POR PATENTEAR É MELHOR NÃO PATENTEAR PATENTEAR APENAS QUANDO HOUVER UM PERCEIRO INTERESSADO

59 Relações entre ciência, tecnologia e produção APROXIMAR Francisco Sagasti. Knowledge and innovation for development. The Sisyphus challenge of the 21st century, Cheltenham, UK; Northampton, USA:Edward Elgar, pages

60 Evolução da produção C&T: Taiwan e Coréia Fonte: Rapini, M.S. (2000) Uma investigação sobre a relação de Granger-causalidade entre ciência e tecnologia para países em catching-up e para o Brasil. Monografia de Graduação. FACE/UFMG, Belo Horizonte. Citado por: A. T. Bernardes and E. D. Albuquerque. Cross-over, thresholds, and interactions, between science and technology: lessons for less-developed countries. Research Policy 32 (5): , 2003.

61 Evolução da produção C&T: Brasil Coréia e Taiwan C&T cresceram em paralelo Brasil Pouca correlação entre os crescimentos de C&T Fonte: Rapini, M.S. (2000) Uma investigação sobre a relação de Granger-causalidade entre ciência e tecnologia para países em catching-up e para o Brasil. Monografia de Graduação. FACE/UFMG, Belo Horizonte. Citado por: A. T. Bernardes and E. D. Albuquerque. Cross-over, thresholds, and interactions, between science and technology: lessons for less-developed countries. Research Policy 32 (5): , 2003.

62 Total de Patentes Por Países no Período Entre Total de Patentes Brasil Índia China Israel Coréia Total Fonte: U.S. Patent and trademark office 2004.

63 Número de Patentes Solicitadas em México 136 Brasil Índia Israel China Coréia Inglaterra França Alemanha Japão EUA Fonte: Folha de S. Paulo, 12/02/2006.

64 Significado da Inovação no Setor Farmacêutico Brasileiro Indústria Questão de Sobrevivência Universidade Questão de Revitalização Produto / Patente Governo Questão Estratégica

65 LOUIS PASTEUR [ ] BERNARDO ALBERTO HOUSSAY [ ]

66 Desenvolvimento Envolve Muitos Riscos

67 Acidentes Podem Acontecer