REVISTA. Panorama Um congresso inteiro baseado em controvérsias veja o que foi destaque em Câncer de Mama Gramado 2011

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1 REVISTA GBECAMAno I número 3 2º semestre 2011 Panorama Um congresso inteiro baseado em controvérsias veja o que foi destaque em Câncer de Mama Gramado 2011 Ponto de vista Uma seleção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em instituições nacionais na literatura do câncer de mama Mais GBECAM Uma atua lização sobre as atividades e as novidades do GBECAM Diálogo Greyce Lousana, fundadora da Sociedade Brasileira de Profissionais de Pesquisa Clínica, explica a Instrução Normativa n o 04/2009 Encontro Câncer de Mama Gramado 2011: apoio maciço da indústria farmacêutica Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura

2 Oncoprod, líder em distribuição e comercialização de medicamentos especiais e de alta complexidade. Garantia de procedência e segurança na aquisição de medicamentos em todo o brasil São Paulo Porto Alegre Recife Brasília Salvador Rio de Janeiro Espírito Santo

3 Riqueza de opiniões >> SUMÁRIO OGBECAM tem o hábito de basear-se no que há de mais atual e inovador na pes - qui sa em câncer de mama. Sabemos que nem sempre esses desenvolvimentos promovem uma revo - lução na área, determinam uma tendência ou se transformam em unanimidade. Pelo contrário: às vezes eles servem exatamente para mostrar que estamos indo pelo cami - nho errado. Mas nosso papel como insti - tuição de pesquisa é estimular a discussão e a reflexão sobre os avanços feitos no câncer de mama, porque cremos que é essa riqueza de opiniões que possibilita uma ciência vibrante. Por isso, foi com grande alegria que participei da 6 a edição do congresso Câncer de Mama Gramado, que já se consolidou como um dos principais eventos em câncer de mama na agenda brasileira. Com um modelo criativo e ousado, o evento foi inteiramente direcionado à discussão de controvérsias, com o objetivo de engajar o público no debate e tornar as aulas ainda mais produtivas. A proposta foi elogiada por palestrantes e participantes e já trouxe ideias para o encontro do ano que vem. A cobertura completa do congresso você confere na matéria de capa desta edição. A nasceu com o objetivo de ser um canal onde esses conceitos e as diferenças de opinião possam ser expostos e debatidos. Daí nosso empenho em trazer, a cada número, os principais estudos e publicações na área de câncer de mama. Graças a profissionais que se destacam no cenário de câncer de mama na - cional, temos a cada semestre um apanhado completo e detalhado dos avanços da especialidade no Brasil e no mundo. Um trabalho que exige dedicação e comprometimento, e que vem sendo desenvolvido com excelência por nossos colaboradores. Como instituição voltada à pesquisa, o GBECAM acredita ser parte de sua missão colaborar com o incentivo e a melhoria da pesquisa clínica no Brasil. Destaco nesta edição a entrevista com Greyce Lousana, fundadora da Sociedade Brasileira de Profissionais de Pesquisa Clínica, que, numa conversa didática e esclarecedora, des - trincha a Instrução Normativa 04, uma espécie de guia para a inspeção de centros de pesquisa. Acreditamos que nossos leitores podem se beneficiar das observações da especialista sobre como preparar seus centros para que os estudos sejam conduzidos da melhor maneira possível e a qualidade dos dados seja garantida. A seção Mais GBECAM, além da já costumeira atualização sobre as atividades do nosso grupo, traz nesta edição uma breve história da Vênus de Botticelli, um símbolo de feminilidade e do corpo da mulher. Essa Vênus foi adotada pelo GBECAM como uma homenagem a todas as mulheres brasileiras e às pacientes de câncer de mama, que lutam para manter sua figura e sua imagem intocadas ao longo do tratamento. Sergio D. Simon Editor clínico 4 Panorama Câncer de Mama Gramado 2011: um congresso inteiro baseado em controvérsias 16 Ponto de vista Uma sele - ção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo 26 Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em insti tui - ções nacionais na literatura do câncer de mama 30 Mais GBECAM Uma atua - lização sobre as atividades e as novidades do GBECAM 33 Diálogo Greyce Lousana, fun dadora da Sociedade Brasileira de Profissionais de Pesquisa Clínica, explica a Instrução Normativa n o 04/ Encontro Câncer de Mama Gramado 2011: apoio maciço da indústria farmacêutica 41 Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura GBECAM - Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama Tel.: (11) gbecam@gbecam.org.br Site: Conselho editorial Sergio D. Simon Editor clínico José Bines Diretor científico Carlos Barrios Diretor de relações internacionais Cláudia Vasconcelos Coordenadora executiva A é uma publicação semestral do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama e é distribuída gratuitamente a seus membros, além de profissionais e instituições envolvidos na área de câncer de mama. A reprodução parcial ou total de seus artigos é proibida. ISSN Tiragem: 3 mil exemplares Impressão: Ipsis Gráfica e Editora Edição e produção: Av. Vereador José Diniz, 3720 cj. 406 Campo Belo São Paulo SP Tel.: (11) contato@iasoeditora.com.br 3

4 >> panorama Câncer de Mama Gramado 2011 Nunca três dias de controvérsias foram tão elogiados. A 6 a edição do congresso Câncer de Mama Gramado, que acon teceu entre os dias 25 e 27 de agosto, foi inteiramente baseada em temas polêmicos, para os quais não existe uma única resposta, mas sim duas ou mais alternativas de tratamento. A ideia foi exagerar na participação da plateia do começo ao fim, explicou um dos idealizadores do evento, Carlos Barrios, diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas da PUC-RS e diretor do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus. Os temas foram baseados em atividades para estabelecer o conflito de ideias e explorar diferentes pontos de vista de assuntos que não tenham uma resposta definitiva. Para engajar os cerca de 400 congressistas nas discussões, Barrios e Antonio Frasson, mastologista do Centro de Mama do Hospital da PUC-RS, desenvolveram um modelo inovador: antes de o tema ser debatido, era feita uma enquete para saber a opinião do público sobre aquele assunto específico. Os participantes que não tinham experiência na área eram encorajados a se abster do voto, para que os números fossem realmente representativos. Depois das apresentações e das discussões que seguiam, os participantes eram convidados a votar novamente. Na maioria das controvérsias, as opiniões pré e pós-debate varia - vam muito pouco. Surpresa? Não para Frasson. Isso significa, a meu ver, que esse é um público muito informado, selecionado e maduro, afirmou. O formato de controvérsias serviu também para desafiar os próprios palestrantes, que muitas vezes se viram defendendo opiniões ou pontos de vista que não eram necessariamente os que adotavam no dia a dia. O interessante é colocar a pessoa numa situação em que ela vai privilegiar os aspectos particulares daquela posição. Isso não quer dizer que aqueles aspectos sejam os que a levam a tomar determinada decisão, disse Barrios. A criatividade e a ousadia do novo modelo renderam inúmeros elogios dos participantes, que lotaram todas as sessões nos três dias de evento. Às vezes uma pergunta é mais importante que toda uma apresentação. A pergunta tem a capacidade de focar num pro - blema específico, de abstrair coisas que não são importantes, de colocar isso num caso clínico, de trazer teoria para a realidade. Uma pergunta ou um comentário bem-feito, juntamente com a participação da plateia, eventualmente traz o assunto para mais perto da realidade, explicou Barrios. Muitas pessoas que participam desses eventos aprendem mais coisas práticas relacionadas a uma pergunta do que toda uma apresentação. Outra novidade incorporada à 6 a edição do congresso Câncer de Mama Gramado foi a ausência de palestrantes internacionais a ideia foi destacar a qualificação do corpo de profissionais que traba lham com câncer de mama no país. O nível da oncologia e da mastologia no Brasil permite que a gente se dê ao luxo de fazer isso. A ideia é prestigiar a área acadêmica e científica e a capacidade de nossos médicos de discutir a ciência disponível neste momento para pacientes com câncer de mama, disse Barrios. Câncer de mama em contexto Além das novidades em tratamento clínico e cirúrgico do câncer de mama, a 6 a edição do congresso Câncer de Mama Gramado trouxe dados sobre a epidemiologia da doença no Brasil. Sergio Simon, professor adjunto de oncologia clínica e expe - rimental da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e presidente do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), analisou a doença no contexto brasileiro e destacou as falhas e discrepâncias no rastreamento, diagnóstico e tratamento. Um dos principais pontos destacados por Simon são as disparidades encontradas no Brasil quando o assunto é câncer de mama, entre elas: a distribuição de incidência de câncer de mama no Brasil: enquanto as regiões Sul e Sudeste apresentam números que riva - lizam com países desenvolvidos (em Porto Alegre, por exemplo, a taxa é de 127 casos a cada 100 mil por ano), no Norte e no Nordeste esses números caem para 17 por 100 mil por ano. Não conhecemos o número exato de câncer de mama no Brasil. Ele pode ser tranquilamente o dobro do número estimado pelo governo ; a distribuição desigual de mamógrafos pelo país e as cir - cuns tâncias em que são utilizados falta de insumos e de pessoal qualificado, dificuldade de acesso por parte da população anulam o fato de haver mais do que o dobro de mamógrafos 4

5 recomendados pela Organização Mundial da Saúde no Brasil; o estudo Amazona, conduzido pelo GBECAM, observou que o estádio em que o câncer de mama é detectado varia de acordo com a instituição onde o diagnóstico é feito: no sistema público de saúde, 37% das pacientes são diagnosticadas em estádio 3 e 4 da doença, número que cai para 16,2% em instituições privadas. Isso faz diferença no resultado do tratamento e no desfecho que se espera dessas populações. Esses fatores, entre outros, explicam o fato de o Brasil seguir na contramão do que vem acontecendo nos países desenvolvidos na questão da mortalidade em decorrência do câncer de mama. Enquanto os EUA comemoram um declínio de 30% na mortalidade desde meados da década de 1980 resultado da introdução do rastreamento por mamografia e de tratamentos sistêmicos mais eficazes, com a introdução de quimioterapia e hormonioterapia adjuvantes, o Brasil só vê a curva subir. O Brasil está na contramão dos países desenvolvidos, com a mortalidade aumentando ano a ano, explicou Simon. Isso atesta que, como país, estamos fracassando no nosso tratamento do câncer de mama. Portanto, resumiu Simon, o quadro não é bom: o Brasil não conhece seus números de câncer de mama, o diagnóstico é tardio, principalmente no sistema público, um grande número de pacientes chega com doença localmente avançada e a mortalidade vem aumentando de maneira acelerada. Algumas medidas, porém, podem ser tomadas para mudar esse quadro. A organização Breast Health Initiative, entidade que analisa, desenvolve e implementa diretrizes economicamente viáveis e culturalmente adequadas para controle do câncer de mama em países de baixa e média renda, sugere medidas práticas que podem ser adotadas e melhoradas por governos: rastreamento, diagnóstico precoce, melhoria de tratamento local (cirurgia e radioterapia), tratamento sistêmico mais eficaz e aplicação de cuidados paliativos em fase mais precoce da doença. Controvérsias em destaque Dos muitos pontos controversos em cirurgia discutidos durante o evento, dois se destacam pela frequência com que vêm sendo observados. O primeiro deles, segundo Frasson, é o crescente número de pacientes de câncer de mama que se submetem a mastectomias com base apenas em achados de ressonância magnética. Passamos por 80 anos de estudos clínicos para oferecer tratamento conservador como forma de reduzir o número de mulheres que vão a um procedimento mutilante. Essa mudança de paradigma da cirurgia radical para a conservadora foi embasada em estudos clínicos randomizados: só depois que eles demonstraram a mesma sobrevida é que a cirurgia conservadora passou a ser rotina, conta Frasson. É um contrassenso o que está acontecendo nos últimos dez anos: um aumento no número de mastectomias com base em achados de ressonância magnética, que em nenhum momento demonstraram reduzir mortalidade ou recorrência. Nesse sentido, o formato de controvérsias não poderia ser mais adequado. As palestras e as discussões permitiram a reflexão, que se revelou eficaz no resultado final da avaliação do público: a maioria foi da opinião de que a ressonância magnética não deve ser usada para modificar o comportamento de pacientes que eram candidatas a cirurgia conservadora sem ressonância magnética. O segundo tópico que merece destaque é o fato de já ser praticamente um consenso que sempre há uma indicação de quimioterapia adjuvante, seja ela feita antes da cirurgia. O que percebemos é que praticamente não se questiona mais a indicação de oferecer quimioterapia antes da cirurgia, quando ela já estiver indicada antes do início do tratamento, ou porque o tumor é grande, ou porque o perfil imuno-histoquímico é desfavorável, ou porque a axila é comprometida. Parece que está se consolidando a ideia de quimioterapia neodjuvante ao invés de adjuvante, sempre que ela estiver indicada desde o princípio, resume Frasson. Outra novidade no evento Câncer de Mama Gramado 2011 foi uma tarde inteira dedicada a um workshop de oncoplástica, que trouxe discussões sobre a preservação estética na realidade do câncer de mama. É uma área que está se desenvolvendo muito e que passa por conceitos biológicos relativos à doença, à integração de tratamentos: como se fazem quimioterapia, radioterapia, cirurgia, em que ordem e que consequências a ordem pode ter para o resultado estético, explicou Barrios. O simpósio explorou os últimos avanços na área. A mastologia brasileira em geral é uma das pioneiras em todo o mundo na preocupação com a área de oncoplástica e na coragem de desenvolver novas alternativas. A seguir, você confere um resumo das principais controvérsias discutidas durante o congresso Câncer de Mama Gramado CONTROVÉRSIA 1 Mamografia 3D (tomossíntese): nova opção diagnóstica VANTAGENS: Aron J. Belfer CDB Premium, São Paulo Introdução A mamografia é o método mais eficiente na detecção precoce do câncer da mama, sendo o único método diagnóstico que reduz a mortalidade. Entretanto, trata-se de um método de imagem bidimensional 5

6 >> panorama de um órgão tridimensional: mesmo que obtida em dois planos, a superposição de estruturas glandulares normais simula patologia, aumentando a necessidade de incidências adicionais para sua elucidação, com consequente reconvocação da paciente. A superposição contribui, ainda, para a diminuição do contraste, dificultando a detecção e obscurecendo as bordas das lesões. A tomossíntese mamária evita a superposição de tecidos normais que ocorre na mamografia e que pode simular lesões. Com isso, diminui o número de pacientes que habitualmente são reconvocadas para complementação da mamografia. Há diminuição também do número de incidências extras às quais essas pacientes seriam submetidas, reduzindo a ansiedade gerada, evitando o aumento dos custos e a necessidade de exames adicionais. O melhor contraste na imagem possibilita uma melhor visua - lização de margens, permite detectar e caracterizar lesões sutis, principalmente as distorções de arquitetura, assim como determinar sua extensão. Pelos motivos acima expostos, o emprego da tomossíntese diminui a possibilidade de imagens falso-positivas e aumenta o número de lesões detectadas. Método A introdução da tecnologia digital no campo da mamografia e o desenvolvimento de sofisticadas técnicas de computação possibilitaram o surgimento de novas aplicações, entre as quais a obtenção de imagens tomográficas da mama através da tomossíntese. Para a obtenção da tomossíntese é utilizado um mamógrafo digital que permite o deslocamento angular do tubo de raios X. Com a mama posicionada no compressor do mamógrafo, durante o deslocamento em arco da ampola de raios X num ângulo de 15 graus, é realizado o registro de 15 incidências (projeções) de baixa dose de radiação. A partir dessas projeções, com o auxílio do computador, são obtidos cortes de 1 mm de espessura de toda a mama na incidência paralela ao detector. Esse registro dura cerca de 4 se - gundos. A soma da dose de radiação dessas projeções é seme - lhante ou pouco superior à dose de uma incidência de mamografia digital convencional. Na sequência, sem descomprimir a mama, pode-se obter uma imagem mamográfica convencional. A cada conjunto de imagens de tomossíntese e de mamografia digital convencional damos o nome de COMBO. Esse registro combinado pode ser realizado nas incidências habituais craniocaudal e mediolateral. A resolução espacial de cada corte reconstruído de tomossíntese é de 0,1 mm. Resultados A tomossíntese mamária é uma técnica de origem recente. Seu papel na clínica está em constante evolução. A literatura é abundante nos aspectos técnicos, mas ainda está em crescimento quando aborda os mais diversos aspectos clínicos, embora em estudos não randomizados, alguns retrospectivos, vários traba - lhos publicados mostrem melhor desempenho da tomossíntese em relação à mamografia digital, principalmente no que se refere à detecção e caracterização de lesões 1-8 e à necessidade de imagens complementares 9. A determinação das dimensões das lesões é mais bem definida nas imagens de tomossíntese do que na mamografia 5,10. Em relação à detecção de calcificações, dos cinco trabalhos publicados, apenas um mostra discreta superioridade da mamografia digital. Esse trabalho, contudo, é passível de críticas da metodologia empregada, o que é feito pelo próprio autor 11. A taxa de reconvocação das pacientes para incidências adicionais é mais baixa (cerca de 40%) com a utilização da tomossíntese 1,2,7,16,17. Em virtude do aumento de contraste na imagem, essa metodologia delineia melhor as bordas dos nódulos e das densidades assimétricas, caracterizando melhor essas lesões e possibilitando a determinação de suas dimensões com maior precisão. Permite, ainda, a detecção de sutis distorções de arquitetura, muitas vezes associadas a um carcinoma invasor em fase inicial. Comentários finais Os dados provenientes de estudos iniciais realizados em vários centros mundiais sugerem que a tomossíntese pode ter um papel relevante na caracterização das lesões mamárias, assim como na detecção precoce do câncer da mama. Sua aplicação em casos diagnósticos auxilia na confirmação da presença da lesão, na sua multifocalidade ou multicentricidade. O exame contribui, de forma contundente, na exclusão da presença de lesão nos casos de superposição de estruturas normais que simulam lesão na mamografia digital. O papel da tomossíntese no rastreamento do câncer de mama está sendo avaliado em dois importantes centros (Malmo, na Suécia, e Oslo, na Noruega), onde estão sendo realizados estudos prospectivos com resultados esperados para O tempo empregado para a análise das imagens e a necessidade de estações de trabalho dedicadas são dois aspectos que estão sendo avaliados. A dose de radiação absorvida numa incidência de tomossíntese é semelhante à dose absorvida na mamografia digital, na mesma incidência. Numa incidência combinada (COMBO), a dose absorvida de radiação é cerca de duas vezes a dose de uma incidência convencional. Esse valor, na maioria dos casos, é inferior à dose máxima estabelecida pelas autoridades europeias e americanas para um estudo mamográfico. A redução do número de incidências mamográficas convencionais complementares, resultante do uso da tomossíntese, pode manter ou mesmo reduzir a dose total do exame mamográfico. Não se pode deixar de considerar que o 6

7 pequeno acréscimo da dose de radiação, além de estar dentro dos limites recomendados, está associado a um aumento na detecção do número de lesões malignas. Em virtude de suas características, a tomossíntese possibilita melhores percepção e análise das alterações radiográficas e, consequentemente, maior detecção de lesões. A tomossíntese permite detecção mais precoce de lesões de menor tamanho, sobretudo as distorções arquiteturais. Há melhor caracterização de bordas e das imagens nodulares, com maior especificidade, diminuindo a necessidade de reconvocações para incidências adicionais. A tomossíntese mamária apresenta excelente desempenho em mamas densas heterogêneas. Apesar dos indícios favoráveis no uso da tomossíntese mamária, são necessários estudos prospectivos com populações de rastreamento a fim de definir a sua sensibilidade na detecção do câncer da mama e confirmar os resultados iniciais observados. Por suas características intrínsecas, corrigindo e compensando algumas das limitações da mamografia digital, a tomossíntese poderá, num futuro próximo, ser encarada não como complemento mas como a evolução da mamografia digital convencional. Imagens Figura 2 Exame COMBO na incidência em perfil. Mama densa e heterogênea. A - Mamografia digital B - Corte representativo da tomossíntese C - Detalhe ampliado de área da imagem B Área de distorção arquitetural com espículas, evidenciada apenas na tomossíntese Biópsia: carcinoma ductal invasivo Figura 1 Exame COMBO na incidência mediolateral. Mama densa e heterogênea. A - Mamografia digital B - Corte representativo da tomossíntese C - Detalhe ampliado de área da imagem B Área de distorção arquitetural com espículas, evidenciada apenas na tomossíntese Biópsia: cicatriz radiada Figura 3 Exame COMBO na incidência em perfil. Mama densa e heterogênea. A - Mamografia digital B - Corte representativo da tomossíntese C - Detalhe ampliado de área da imagem B Nódulo mais bem caracterizado na tomossíntese Biópsia: carcinoma ductal invasivo 7

8 >> panorama Figura 4 Exame COMBO na incidência craniocaudal. Mama adiposa. A - Mamografia digital B - Detalhe ampliado da mamografia digital (imagem A) C - Detalhe ampliado de mesma área da imagem B no corte representativo da tomossíntese. Nódulo de 5 mm caracterizado na tomossíntese Biópsia: carcinoma ductal invasivo Referências bibliográficas: 1. Poplack SP, Tosteson TD, Kogel CA et al. Digital breast tomosynthesis: initial experience in 98 women with abnormal digital screening mammography. AJR Am J Roentgenol Sep; 189(3): Rafferty EA, Niklason L, Halpern E et al. Assessing Radiologist Performance Using Combined Full-Field Digital Mammography and Breast Tomosynthesos Versus Full- Field Digital mammography Alone: Results of a Multi-Center, Multi-Reader Trial RSNA Andersson I; Ikeda DM; Zackrisson S et al. Breast tomosynthesis and digital mammography: a comparison of breast câncer visibility and BIRADS classification in a population of cancers with subtle mammographic findings. Eur Radiol (2008) 18: MJ Michell, RK Wasan, P Whelehan, A et al. Digital breast tomosynthesis: a comparison of the accuracy of digital breast tomosynthesis, two-dimensional digital mammography and two-dimensional screening mammography (film-screen) Breast Cancer Research Volume 11 Supplement 2, November 2009, Royal College of Radiologists Breast Group Annual Scientific Meeting, Belfast, Northern Ireland, November Förnik D, Zackrisson S, Ljungberg O et al. Breast Tomosynthesis: Assessment of breast câncer size compared with digital mammography and ultrassonography. Acta Radiol 2010 Apr; 51 (3): Gennaro G; Toledano A; di Maggio C et al. Digital breast tomosynthesis versus digital mammography: a clinical performance study. Eur Radiol; 20(7): , 2010 Jul. 7. Belfer AJ, Schivartche V, Murakami MA, Pedrosa ML. Breast Tomosynthesis in Clinical Practice: Impact on the daily routine in an out-patient breast imaging clinic in Brazil, ECR P. Skaane, R. Gullien, H. Bjorndal, U. Et al. Digital breast tomosynthesis versus digital mammography in a clinical setting: side-by-side feature analysis of câncer conspicuity; ECR Digital breast tomosynthesis in the diagnostic environment: A subjective side-byside review. Hakim CM; Chough DM; Ganott MA; Sumkin JH; Zuley ML; Gur D AJR Am J Roentgenol; 195(2): W172-6, 2010 Aug. 10. L.M. Meacock, S. Mombelloni, A. Iqbal, N. et al. The accuracy of breast câncer size measurement: Digital breast tomosynthesis (DBT) vs 2D digital mammography (DM), ECR M. Lee Spangler ML, Margarita L. Zuley ML, Jules H. Sumkin JH, et al. Detection and Classification of Calcifications on Digital Breast Tomosynthesis and 2D Digital Mammography: A Comparison AJR 2011; 196: Kopans D, Moore R, Gavenonis S. Calcification in Digital Breast Tomosynthesis. RSNA Helvie M, Roubidoux M, Hadjiiski L et al. Digital Breast Tomosynthesis Mammography: Initial Assessment of Non-Palpable Microcalcifications. RSNA Clinical Experience With Digital Breast Tomosynthesis in the Caracterization and Visualization of Breast Microcalcifications Destounis, S.*; Murphy, P.; Seifert, P.; Somerville, P.; Young 2011 Annual Meeting of the American Roentgen Ray Society. 15. Kopans D, Gaveonis, S, Halpern E, et al. Calcifications in the Breast and Digital Breast Tomosynthesis. Breast Journal, on-line-first, Sept Gur D, Abrams GS, Chough DM, Ganott MA, et al. Digital Breast Tomosynthesis: Observer Performance Study. AJR 2009; 193: Miravete P et al. Usefulness of Digital Breast Tomosinthesis (DBT) in the management of breast distorsions detected in conventional mammography. al. ECR LIMITAÇÕES: Linei Urban Médica radiologista do Centro da Mulher da Clínica DAPI, Curitiba (PR), e coordenadora da Comissão de Mama do Colégio Brasileiro de Radiologia A tomossíntese é a mais nova técnica apresentada para o diagnóstico das lesões mamárias, que está causando grande entusiasmo na comunidade científica e nada mais é do que a aplicação tomográfica da mamografia digital. De maneira geral, a aquisição das imagens se assemelha àquela da mamografia, no que diz respeito ao posicionamento da paciente e à compressão da mama. Porém, em contraste com a mamografia, o tubo de raio X se move com ângulo variável entre 15 o e 30 o sobre a mama, fazendo de 10 a 25 exposições de baixa dose, que serão então reconstruídas através de processamento digital, com espessuras que podem variar entre 0,5 e 10 mm. Dessa forma, em uma mama que apresente uma espessura de 6 cm, podemos obter 10 imagens para análise (quando reconstruídas a cada 1 cm) ou até 120 imagens (quando reconstruídas a cada 0,5 mm). O tempo de aquisição das imagens varia entre 4 e 6 segundos, ou seja, quase o mesmo de um exame convencional de mamografia. Com isso, a tomossíntese apresenta várias vantagens em comparação com a mamografia digital. A principal delas é a eliminação da superposição das estruturas mamárias, que permite uma melhor resolução da imagem. Poplack e cols, em um estudo pioneiro em 2007, compararam o desempenho da mamografia digital e da tomossíntese. Observaram que a tomossíntese foi superior ou equivalente na grande maioria dos 8

9 casos de nódulos, assimetrias e distorção da arquitetura. Quanto às microcalcificações, notaram que o método foi menos efetivo, sendo inferior na maioria dos casos. Vecchio e cols, em 2011, observaram que a tomossíntese também apresentou desempenho superior à mamografia digital, pois a redução do ruído permitiu um melhor detalhamento das estruturas mamárias. Outra grande vantagem da tomossíntese é a possibilidade de redução da taxa de reconvocação. Isso devido ao fato de se obter imagens em diferentes ângulos, que permitiria uma me lhor diferenciação entre lesão e parênquima normal. Poplack, em 2007, inferiu que a tomossíntese poderia reduzir a taxa de reconvocação em até 40%. Good, em 2008, observou que a tomossíntese associada à mamografia digital reduziu em 30% a reconvocação das pacientes. Gur, em 2009, também observou uma redução da ordem de 30%. Dessa forma, a tomossíntese tem o potencial de aumentar a sensibilidade e especificidade na detecção dos pequenos tumores, sem risco de aumentar o percentual de biópsias desnecessárias. Entretanto, como toda técnica em desenvolvimento, alguns aspectos ainda precisam ser definidos, para podermos aplicá-la na prática diária. O primeiro deles é o protocolo de realização do exame. Atualmente o FDA recomenda a realização do exame combinado, no qual são realizadas as incidências habi - tuais da mamografia digital (mediolateral oblíqua e craniocaudal) e após a aquisição da tomossíntese também nos dois planos (mediolateral oblíqua e craniocaudal). Outro aspecto a ser definido é a maneira de leitura do exame, pois consequentemente teremos um maior número de imagens e tempo de leitura. Também é preciso enfatizar a necessidade de um treinamento especial, não somente na aparência das diferentes patologias, mas também do tecido normal, para não elevarmos o número de falso-positivos. Outro aspecto a ser superado são os artefatos, relacionados a macrocalcificaçoes, próteses e clipes metálicos, além da necessidade de desenvolvimento de tecnologia para a biópsia das lesões identificadas somente na tomossíntese. A dose de radiação, que foi a grande preocupação inicial, tem se mostrado inferior à dose limite, mesmo nos exames combinados de mamografia e tomossíntese (dose li mite de 3,0 mgy por incidência). Em conclusão, a tomossíntese tem o potencial de mudar o modo como o rastreamento e o diagnóstico das lesões mamárias são realizados e, com o tempo, poderá aumentar a detecção precoce de câncer de mama, bem como reduzir o número de reconvocação e de biópsias. As reações iniciais dos médicos e pesquisadores ao método são encorajadoras. Entretanto, futuros estudos são necessários para confirmar a uti - lidade, a relevância clínica e o custo-efetividade. CONTROVÉRSIA 2 Paciente com receptores hormonais positivos e axila negativa necessita realizar Oncotype Dx? Carlos Sampaio Diretor médico e coordenador do departamento de oncologia clínica da Clínica AMO Durante o evento em Gramado, um debate entre os colegas Dr. Ricardo Caponero (SP) e Dr. Antônio Dal Pizzol Junior (RS) abordou a utilização do exame Oncotype Dx em casos de câncer de mama inicial com expressão de receptores hormonais e sem envolvimento de linfonodos da axila. Embora pacientes nessa situação tenham em geral risco relativamente baixo de recidiva, o emprego de tratamento quimioterápico adjuvante pode beneficiar um número estatisticamente significativo de pacientes. Infelizmente, com base nos fatores prognósticos e preditivos já estabelecidos na literatura, a maioria dessas pacientes arca com os efeitos adversos e o custo do tratamento sem benefício, pois ou não necessitavam do tratamento ou apresentarão recidiva apesar do tratamento. Durante o debate foram apresentados dados da literatura que demonstram o potencial adicional e complementar do Oncotype Dx na avaliação desse grupo de pacientes em relação a índices de anatomia patológica, imuno-histoquímica e análise sistemática de bancos de dados, como o Adjuvant! Online. Os dados desse estudo, baseado na expressão de 21 genes de referência, proporcionam informações importantes em relação ao risco de recidiva em dez anos e ao benefício de quimioterapia adjuvante em casos selecionados. A correta interpretação desse novo exame permite modificar o tratamento previamente proposto em cerca de 1/3 dos pacientes, resultando na não indicação de quimioterapia para pacientes classificadas como baixo risco de recorrência e, no outro extremo, na prescrição de quimioterapia para um pequeno subgrupo com receptores hormonais positivos e axila negativa que se encaixam em alto risco de recidiva. Foram ressaltados também aspectos negativos relacionados ao Oncotype Dx. Apesar da ampla aceitação do método na prática oncológica, os dados disponíveis na literatura são fruto de análise retrospectiva de bancos de dados extraídos de estudos prospectivos com outros objetivos. Além disso, dois outros fatores limitam a abrangência do método: o alto custo de realização e o número de pacientes que são classificadas na categoria intermediária de risco e para as quais o benefício da quimiote - rapia adjuvante não pode ser determinado. 9

10 >> panorama CONTROVÉRSIA 3 Paciente candidata a cirurgia conservadora e quimioterapia: neoadjuvância ou adjuvância? Mário Alberto Costa Oncologista clínico do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e da Oncoclínica, Rio de Janeiro; membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica, American Society of Clinical Oncology e Sociedade Brasileira de Mastologia; membro do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM) Para a maioria das pacientes portadoras de câncer de mama inicial e com indicação de quimioterapia, o tratamento adjuvante é a conduta mais estabelecida. Quando bem indicada, a quimioterapia adjuvante reduz a recorrência e a mortalidade por câncer de mama. A quimioterapia primária ou neoadjuvante é o tratamento padrão do câncer de mama localmente avançado. Não obstante, desde a década de 1990 diversos estudos foram pu - blicados utilizando quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama operá vel 1-4, gerando uma importante discussão sobre o melhor momento de administrar a quimioterapia, se antes ou após a cirurgia. Sabemos que não há vantagem ou desvantagem na sobrevida global quando comparamos a quimioterapia adjuvante com neoadjuvante no câncer de mama operável 3-5. Mas, com o tratamento neoadjuvante, temos a chance de diminuir o volume tumoral e o comprometimento axilar (downstaging), aumentando a possibilidade de cirurgia conservadora. A taxa de resposta objetiva com quimioterapia neoadjuvante gira em torno de 80%, havendo aumento da probabilidade de cirurgia conservadora de aproximadamente 10% e downstaging axilar de 20% em comparação com o grupo tratado primariamente com cirurgia. Em pacientes com tumores menores que 4 cm, a chance de conservação da mama chega a 90%. Em pacientes bem selecionadas tratadas por uma equipe multidisciplinar, o procedimento é seguro e não aumenta o risco de recidiva local 1,2,4,14. Há dados que demonstram que mesmo em uma população tratada na comunidade, fora de grandes estudos controlados, é possível melhorar os desfechos cirúrgicos. Em 212 pacientes, 79% das que se submeteram à quimioterapia neoadjuvante tiveram resposta clínica e 25% resposta patológica completa. Pacientes com T2 e T3 clínico foram submetidas a tumorectomia com mais frequência que aquelas com quimioterapia adjuvante (78% versus 50%, p = 0,016, e 60% versus 29%, p = 0,015, respectivamente). A taxa de margem limítrofe ou positiva foi reduzida à metade (23% versus 46%, p = 0,04) e isso resultou em menos re-excisões (p = 0,01). O volume de tecido removido também foi menor no grupo com quimioterapia neoadjuvante (143,6 cm 3 contra 273,9 cm 3, p = 0,003) 6. Esses mesmos autores também demons - traram que a aderência (compliance) à quimioterapia foi maior no grupo tratado com quimioterapia neoadjuvante versus adjuvante (100% versus 70%, p = 0,0001) 7. Outra vantagem na prática clínica é que o tratamento neoadjuvante permite uma avaliação bastante precisa do prognóstico, sobretudo nos tumores de alto risco 2-4,8. Nas pacientes com tumores agressivos como triplo negativo ou HER2 positivo, a obtenção de resposta completa patológica (prc) se correlaciona fortemente com a sobrevida 2-4,8,9. Por outro lado, alguns tumores podem ter excelente prognóstico mesmo sem obter prc (por exemplo, luminal A) 8,9,11. Recentemente, foi criado um sistema de pontuação para pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante, levando em consideração estadiamento clínico, estadiamento patológico, receptor de estrogênio positivo e grau nuclear 3. Em pacientes, a pontuação variou de 0 a 6 e a sobrevida livre de doença se correlacionou inversamente com os pontos obtidos (quanto maior o número de pontos, menor a sobrevida livre de doença) 10. O tratamento neoadjuvante se constitui numa excelente plataforma para a realização de estudos clínicos 15. É possível o desenvolvimento e aprimoramento de fatores preditivos de resposta com melhor planejamento do tratamento e com o objetivo de oferecer uma terapia mais personalizada. Sabemos hoje que a resposta à quimioterapia é maior nos tumores com receptor de estrogênio negativo e triplo negativos, HER2 positivo, Ki-67 elevado e de alto grau Ao mesmo tempo, os resultados podem ser avaliados em função de alvos biológicos e mo - leculares 9, Também é possível avaliar in vivo a eficácia do tratamento e fazer ajustes da terapia no seu decorrer. Podemos ainda testar com rapidez novas terapias que, por sua vez, servem de base para novas abordagens na adjuvância 15. Mas algumas questões precisam ser mais discutidas: Qual é a paciente candidata a cirurgia conservadora e quimioterapia neoadjuvante? Consideramos essa indicação na prática clínica para pacientes que desejam cirurgia conservadora e nas quais a relação tamanho do tumor/tamanho da mama é desfavorável; pacientes com axila clinicamente comprometida que podem se beneficiar de downstaging axilar; pacientes com tumores com características biológicas que favoreçam a indicação de quimioterapia, como exposto acima. Para essas pacientes, a indicação tende a ser expandida em vista do ganho da informação sobre o prognóstico com base na avaliação da resposta patológica. A nosso ver, a maioria das pacientes tratadas dentro de centros de pesquisa são candidatas a tratamento neoadjuvante, não se podendo abrir mão da excelente oportunidade para testar novas drogas e alvos terapêuticos. Outra pergunta é o que fazer em casos de tumores de alto risco que não respondem bem à quimioterapia neoadjuvante. 10

11 Até o momento, não há evidência que justifique a indicação de quimioterapia adjuvante (2 a /3 a linha) após neoadjuvância. A introdução de outros quimioterápicos como capecitabina, vinorelbine ou gencitabina não se mostrou vantajosa na neoadjuvância 3,4, Idealmente, essas pacientes devem ser referidas para estudos clínicos com novas drogas. Na falta de alternativas, às vezes é melhor não se precipitar oferecendo uma terapia que não seja comprovadamente eficaz, fora de estudo clínico. Um exemplo recente é a indicação de bisfosfonatos na adjuvância, recomendada por muitos antes dos resultados do estudo Azure 19. Claro que, mais do que nunca, o médico deve usar de experiência e sensibilidade para discutir o prognóstico com a paciente. Em resumo, quando bem indicada, a quimioterapia neoadjuvante pode ser uma alternativa importante no tratamento e na avaliação do prognóstico do câncer de mama operável. No campo da pesquisa, o uso da terapia primária ou neoadjuvante (quimiote- rapia, terapia biológica etc.) exerce papel fundamental para a rápida expansão do conhecimento sobre o câncer de mama e o desenvolvimento de tratamentos melhores e mais eficazes. Referências: 1. Bonadonna et al. Primary Chemotherapy in Operable Breast Cancer: Eight-Year Experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 16:93-100, Fisher et al. Effect of Preoperative Chemotherapy on the Outcome of Women With Operable Breast Cancer J Clin Oncol 16: , Bear et al. Sequential Preoperative or Postoperative Docetaxel Added to Preoperative Doxorubicin Plus Cyclophosphamide for Operable Breast Cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 24: , Rastogi et al. Preoperative Chemotherapy: Updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27.J Clin Oncol 26: , Mauri et al. Neoadjuvant Versus Adjuvant Systemic Treatment in Breast Cancer: A Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 97: , Komenaka et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Breast Cancer Improves Surgical Outcomes in the Community Hospital Setting. The Oncologist 16: , Komenaka et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Breast Cancer Is Associated with Better Compliance with Adjuvant Therapy in Matched Stage II and IIIA Patients. The Oncologist 16: , Liedtke C et al. Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 26: , Rouzier R et al. Breast Cancer Molecular Subtypes Respond Differently to Preoperative Chemotherapy. Clin Cancer Res 11: , Mittendorf E A et al. Validation of a Novel Staging System for Disease-Specific Survival in Patients With Breast Cancer Treated With Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol 29: , Parker et al. Breast Cancer Molecular Subtypes Predict Response to Anthracycline/Taxane-Based Chemotherapy. SABCS 2009, abstract Gianni et al. NOAH trial: Neoadjuvant CT with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab vs neoadjuvant CT alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer. The Lancet 375: , Guarneri et al. A prognostic model based on nodal status and Ki-67 predicts the risk of recurrence and death in breast cancer patients with residual disease after preoperative chemotherapy. Ann of Oncol 20: , Chen et al. Breast Conservation After Neoadjuvant Chemotherapy: The M.D. Anderson Cancer Center Experience. J Clin Oncol 22: , Wolff et al. Research Issues Affecting Preoperative Systemic Therapy for Operable Breast Cancer. J Clin Oncol 26: , von Minckwitz et al. Neoadjuvant Vinorelbine Capecitabine Versus Docetaxel Doxorubicin Cyclophosphamide in Early Nonresponsive Breast Cancer: Phase III Randomized GeparTrio Trial. J Natl Cancer Inst 100: , Bear et al. The effect on pcr of bevacizumab and/or antimetabolites added to standard neoadjuvant chemotherapy: NSABP protocol B-40. Proc Am Soc Clin Oncol 2011, abstract LBA von Minckwitz et al. Capecitabine in Addition to Anthracycline- and Taxane- Based Neoadjuvant Treatment in Patients With Primary Breast Cancer: Phase III GeparQuattro Study. J Clin Oncol 28: , Coleman et al. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). SABCS 2010, abstract S4-5. CONTROVÉRSIA 4 Paciente com hiperexpressão de HER2: trastuzumabe isolado ou em combinação com lapatinibe? Alessandra Morelle Oncologista Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre (RS) Neste módulo, foi discutido um caso de uma paciente com câncer de mama HER2 positivo que não realizou tratamento adjuvante com Herceptin, por ter sido tratada pelo SUS. Alguns anos depois a paciente apresenta-se com recidiva, e entra em discussão o uso isolado de Herceptin + quimioterapia ou hormonioterapia; ou ainda a associação de Herceptin e lapatinibe. Os dados em defesa do uso isolado de Herceptin foram apresentados pelo Dr. Max Mano, professor assistente de oncologia clínica da USP-ICESP, coordenador do Grupo de Oncologia Mama e médico oncologista do Hospital Sírio-Libanês. Para justificar o uso da combinação de Herceptin e lapatinibe, o Dr. Sérgio Roithman, professor da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, chefe do Serviço de Oncologia do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre e pósgraduado pela Universidade de Paris, França, foi convidado a apresentar os dados existentes dessa opção de tratamento. A combinação de Herceptin e lapatinibe foi a opção escolhida por 27% da plateia quando foi apresentado o caso com recidiva sistêmica em paciente assintomática e sem crise visceral, que confirmou carcinoma de mama com receptores hormonais ne - gativos e HER2 +3. A combinação de Herceptin e lapatinibe foi testada no estudo em neoadjuvância em câncer de mama NeoALTTO (San Antonio Breast Cancer Meeting dezembro de 2010), no qual as pacientes que receberam esse tratamento atingiram resposta patológica completa em 51,3% dos casos versus 29,5% no braço com Herceptin e 24,7% no braço que utilizou lapatinibe (p<0,01). Mais recentemente, o estudo da Dra. Joyce O Shaughessy (JCO March 1, 2010 vol. 28 no ), que avaliou 296 pacientes com cerca de três regimes prévios com Herceptin para doença metastática, demonstrou benefício clínico de 24,7% para a combinação de Herceptin e lapatinibe exclusivos versus 12,4% para o grupo que usou somente lapatinibe (p=,01). 11

12 >> panorama Há que se considerar que, nesse trabalho, as pacientes que utilizaram a combinação de Herceptin e lapatinibe apresentaram maior incidência de diarreia que o grupo com lapatinibe exclusivo (todos os graus de diarreia = 60% vs. 48%, respectivamente). As diretrizes do NCCN ( já incluem, como uma das opções de tratamento em pacientes previamente expostas a esquemas com Herceptin e quimioterapia para doença metastática, a combinação exclusiva de Herceptin e lapatinibe ou a manutenção do bloqueio da via do HER2 com qualquer droga alvo, associado a quimioterapia. Os dados apresentados e discutidos reforçam a necessidade de avaliar a combinação do Herceptin e lapatinibe mais precocemente na doença metastática. CONTROVÉRSIA 5 Tratamento cirúrgico: opções e indicações Antonio Frasson Mastologista no Hospital Albert Einstein, São Paulo; professor adjunto doutor, Faculdade de Medicina da PUCRS; coordenador do Centro de Mama da PUCRS; professor de pós-graduação do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS; ex-senior researcher, Instituto Europeu de Oncologia, Milão A cirurgia do câncer de mama apresentou uma evolução impressionante a partir do início dos anos 1980, após a divulgação do primeiro estudo randomizado mostrando que a cirurgia conservadora era tão eficiente quanto a cirurgia radical no tratamento cirúrgico de pacientes com câncer de mama. No início desta nova era, a conservação da mama por si representou menos mutilação e melhora da autoestima, e passou a ser, nos anos seguintes, o tratamento padrão para pacientes com tumores iniciais. Isso representou um grande estímulo para o diagnóstico precoce, já que a possibilidade de preservar a mama estava restrita às pacientes que identificavam tumores em uma fase inicial. Para lelamente, o avanço na técnica e na qualidade da imagem mamográfica contribuiu para que um maior número de mulheres tivesse tumores diagnosticados em fase inicial. Com a associação desses dois fatores, o desenvolvimento do sentido estético no tratamento oncológico passou a ser um alvo perseguido pelos cirurgiões comprometidos com a qualidade de vida de suas pacientes. Desde então, técnicas de reconstrução mamária passaram a ser aplicadas não apenas após mastectomias, mas também após cirurgias conservadoras, e a associação de ambas (cirurgia oncológica e cirurgia plástica) passou a ser o tratamento cirúrgico padrão. No Brasil, desde a primeira publicação de Veronesi, em 1981, seguida da publicação de Fisher, em 1985, esses conceitos foram rapidamente absorvidos pela comunidade médica práticas que associam a mastologia e a cirurgia plástica contribuíram para aumentar a segurança oncológica e melhorar o resultado estético da cirurgia, trazendo um enorme benefício em termos de autoestima e afirmação psicológica. Desde então foram desenvolvidas novas técnicas de reconstrução parcial da mama, com reposicionamento, rotação local de retalhos e uso de próteses, período em que os procedimentos eram denominados de re - construção mamária. Coube ao cirurgião alemão Werner Audretsch, no início dos anos 1990, introduzir o termo oncoplastia para algo que já vinha sendo feito rotineiramente em pacientes com tumores grandes, que eram submetidas a mastectomia e reconstrução mamária com expansores ou retalhos, ou em pacientes com tumores ini ciais que eram tratadas com ressecção da lesão associada a re cons trução local com rotação de retalhos, redução de volume, reposicionamento e simetrização contralateral. O termo oncoplastia foi rapidamente incorporado à rotina e se tornou a expressão corriqueira utilizada para deno - minar o procedimento cirúrgico que busca reparar os danos provocados pela cirurgia oncológica. No Brasil, a cirurgia oncoplástica começou a ser realizada nos grandes centros, em estruturas onde era possível a associação entre o mastologista e o cirurgião plástico. No Centro de Mama da PUCRS, por exemplo, o cirurgião plástico está presente no Serviço de Mastologia desde 1994 e, desde então, toda paciente submetida a tratamento oncológico é vista sob a perspectiva da associação de técnicas de cirurgia plástica. É notável o benefício que essa abordagem traz em termos de redução dos efeitos deletérios do mau resultado estético sobre a qualidade de vida, melhorando não apenas a autoestima da paciente mas também da própria equipe cirúrgica. Em algumas poucas estruturas que não dispunham de uma equipe de cirurgia plástica disponível, os próprios mastologistas buscaram formação nas técnicas de reconstrução mamária e passaram a utilizá-las, associando-as ao tratamento oncológico. A partir de 2000 essa busca passou a acontecer de forma mais acelerada. Há hoje no Brasil um grande número de mastologistas que fizeram treinamento específico em reconstrução mamária, ou que estão aprendendo a fazê-la, e que também incorporaram os procedimentos atualmente chamados de oncoplásticos à sua prática diária. 12

13 CONTROVÉRSIA 6 Paciente candidata a QT adjuvante deve receber antraciclina de rotina? Gilberto Amorim Coordenador do Grupo de Oncologia Mamária da OAL do RJ e Instituto D Or de Oncologia; membro titular da SBOC e da ASCO; editor dos capítulos de câncer de mama das Diretrizes da SBOC; membro do GBECAM Esta sessão contou com a participação do Dr. Marcelo Paiva, cardiologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), que destacou a relevância e a gravidade potencial da cardiotoxicidade pelas drogas oncológicas, com foco claro nas antraciclinas e no trastuzumabe. Ele enfatizou a importância de uma monito - rização precoce da toxicidade e a busca por novos marcadores como as troponinas, por exemplo. A mensuração da fração de ejeção ventricular pela ecografia é importante, mas sujeita a va - riações entre os diferentes operadores, além de ser um marcador de toxicidade já estabelecida. É fundamental avaliar bem os fatores de risco, como hipertensão, lembrando que nos estudos os pacientes são pré-selecionados e, no mundo real, o risco é potencialmente maior. A interação cardiologista-oncologista é fundamental para minimizar o risco e cuidar das pacientes de forma mais precoce e/ou simultânea. SIM: É inegável o avanço ocorrido nos últimos anos em relação ao tratamento adjuvante: desde a década de 1970 evoluímos do CMF por 1 ano (até 2 anos!) vs. nada, com 4% de benefício absoluto, até que com a incorporação das antraciclinas ganhamos mais 4-5% com esquemas mais curtos como AC ou FAC. Mesmo com o advento dos taxanos, as antraciclinas seguem beneficiando grande número de pacientes, pois a maioria dos esquemas (AC-Docetaxel; AC-Paclitaxel, dose densa, FEC100-Docetaxel, FEC90-Paclitaxel) que adicionaram mais 4-5% de vantagem as mantém. Mesmo para a população que superexpressa o HER2, os esquemas mais utilizados são AC-DocTrast ou AC-PacTrast, ou ainda sequenciais tipo FEC ou AC seguido de trastuzumabe. A meta-análise do EBCTCG Grupo de Oxford, Reino Unido, mostra inegável redução da mortalidade com a adição das antraciclinas, com grande significância estatística. O Dr. Marcelo Santos conclui sua apresentação dizendo SIM, as pacientes com indicação de quimioterapia devem receber antraciclina de rotina. NÃO: A questão da definição de risco é fundamental, pois, embora muitas pacientes tenham se beneficiado, é crescente a visão de que aquelas com alta expressão de receptores hormonais e baixo índice de proliferação se beneficiam muito pouco ou nada de químio. Um estudo se destaca como uma opção para pacientes de risco não tão alto: o estudo do US Oncology, que comparou o esquema de docetaxel-ciclofosfamida vs. adria-ciclofosfosfamida, já está maduro, com seguimento médio de >7 anos já publicado. Existe vantagem de sobrevida global e sobrevida livre de doença do esquema DC x 4 vs. o clássico AC, com números absolutos da ordem de 5%. O esquema DC tem toxicidade manuseável, com perfil de toxicidade um pouco diferente, mas com evidente menor risco de toxicidade cardíaca. A vantagem para o DC se sustenta em pacientes com mais de 65 anos, grupo cada vez mais frequente em nossos consultórios. Para a população com superexpressão do HER2 (3+), a combinação docetaxel, carboplatina e trastuzumabe também surge como uma opção sem antraciclina, nos diferentes momentos de sua apresentação, com índices de toxicidade cardíaca comparável aos esquemas sem a adição do anticorpo, mas claramente mais seguro do que esquemas que contêm antraciclina seguida de taxano com trastuzumabe (1-4% em média). Ou seja, em pacientes que estejam sob risco cardíaco, essa é uma opção válida. A eficácia talvez seja levemente inferior aos esquemas AC-DH, mas o estudo não foi desenhado para essa comparação. Concluo que vamos continuar utilizando antraciclinas associadas aos taxanos na maioria das pacientes de risco alto, mas NÃO para todas para pacientes que pensávamos em AC devemos considerar DC. E nas pacientes com superexpressão do HER2 (3+) com risco cardíaco alto (HAS, por exemplo), DCT tem de ser lembrado. UPDATE 1 Lapatinibe e letrozol: uma nova perspectiva no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, RH (+) e ErbB (+) Ruffo de Freitas Jr. Professor adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás; médico titular do Serviço de Ginecologia e Mama da Associação de Combate ao Câncer em Goiás Enquanto a incidência do câncer de mama vem apresentando redução nos últimos anos em alguns países, no Brasil e em ou - tros países em desenvolvimento sua incidência continua ascendente, sendo esperados quase 50 mil novos casos para Apesar do grande aumento de casos detectados precocemente, a mortalidade pela doença no país ainda não declinou, indicando que parte das sobreviventes experimentará recaída do câncer, 13

14 >> panorama 14 com consequente possibilidade de morte 2. Até pouco tempo atrás, a sobrevida das pacientes com câncer de mama metastático não passava de 5% em cinco anos. En tretanto, com o desenvolvimento de novas drogas e o melhor entendimento dos mecanismos biológicos do crescimento celular e da fase de progressão da carcinogênese, passamos a vislumbrar a cronificação da neoplasia maligna da mama, possibilitando uma longevidade maior, ainda que a paciente apresente metástases. Novos dados epidemiológicos de câncer de mama no Brasil vêm mostrando que a perspectiva de uma paciente sobreviver após a detecção de metástases, atualmente, está acima de 15% em dez anos 3. Esse ganho se faz em decorrência do sequenciamento adequado de regimes terapêuticos e, principalmente, pela associação do bloqueio simultâneo das vias de divisão celular e consequente crescimento tumoral. A observação da interação dos receptores hormonais com o ErbB como um contribuinte primário para o desenvolvimento da resistência serviu como hipótese básica para a condução do estudo EGF30008 (estudo fase III randomizado, duplo-cego e controlado com placebo em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama metastático HR+). As pacientes que parti - ciparam desse estudo foram randomizadas em dois braços, que compararam a eficácia da terapia de primeira linha com letrozol 2,5 mg/dia mais lapatinibe mg/dia, versus letrozol 2,5 mg/dia, mais placebo 4. No desfecho primário foi observado que, para as 219 pa - cientes consideradas HER2 positivas, a sobrevida média livre de progressão no grupo que recebeu a terapia combinada de lapatinibe e letrozol foi significativamente aumentada, em comparação com o tratamento apenas com letrozol (8,2 meses versus 3,0 meses, respectivamente, HR=0,71, p=0,019). Quanto à segurança, foi observado que os eventos adversos mais frequentes com lapatinibe associado ao letrozol foram diarreia e erupção cutânea, sendo em sua vasta maioria grau 1 ou 2 de gravidade e, portanto, de fácil manejo. Náusea, vômito, perda de apetite e fadiga também ocorreram de acordo com o esperado, conforme observado nos estudos anteriores. Os resultados tanto de eficácia quanto de segurança do estudo mencionado levaram à aprovação dessa associação medicamentosa pela Anvisa para pacientes com tumores de mama metastático e que apresentem tumores com RH/ ErbB positivos. Com isso, abre-se uma perspectiva ainda maior para esse grupo de pacientes, que poderão ter o benefício do uso de uma associação medicamentosa segura e com ótima chance de controle da doença. Referências: 1. Instituto Nacional de Câncer [homepage]. Rio de Janeiro, RJ: Estimativa Incidência de câncer no Brasil; [acessado em: 31 jun. 2011]. Disponível em: 2. Martins E, Freitas-Junior R, Curado MP, Freitas NM, De Oliveira JC, Silva CM. Evolução temporal dos estádios do câncer de mama ao diagnóstico em um registro de base populacional no Brasil central. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009;31(5): Nunes RD. Estudo de sobrevida das mulheres com câncer de mama na cidade de Goiânia, entre 1995 e Dissertação (mestrado) Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2011; 96p. 4. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, Gomez HL, Romieu G, Manikhas A, Kennedy MJ, Press MF, Maltzman J, Florance A, O'Rourke L, Oliva C, Stein S, Pegram M. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(33): UPDATE 2 Novas moléculas para terapia em câncer de mama Ramon Colomer Instituto Catalão de Oncologia, Barcelona, Espanha Vimos nos últimos 25 anos o surgimento de novos agentes anticâncer que provaram sua eficácia em câncer de mama avançado e, depois de pesquisas adicionais, saíram do ambiente metastático para o ambiente adjuvante. Esse fato destaca a necessidade de desenvolvimento de novas drogas para câncer de mama metastático. Existem inúmeros componentes anticâncer promissores ou que foram aprovados por agências reguladoras. Serão discutidos aqui o anticorpo monoclonal pertuzumabe, o conjugado trastuzumabe-dm1, as moléculas lapatinibe, neratinibe, evero - limo ou iniparibe, o anticorpo bevacizumabe e o agente quimioterápico eribulina. É notável que um número significativo de estudos clínicos que vou apresentar teve a participação de centros de pesquisa em câncer brasileiros. O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o domínio 2 do domínio extracelular de HER2. Ele evita que o HER2 forme pares consigo mesmo e com outros membros da família HER2, incluindo o HER3. Um estudo fase II inicial (BO17929) mostrou uma taxa de resposta de 24% em pacientes progredindo com trastuzumabe, e uma ausência de toxicidade cardíaca. O estudo randomizado CLEOPATRA avaliou o pertuzumabe no tratamento de 808 pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo em primeira linha. No estudo CLEOPATRA, a adição de pertuzumabe à combinação trastuzumabe-docetaxel mostrou melhora significativa na sobrevida livre de doença, cujos resultados completos serão divulgados em breve. O estudo randomizado de segunda linha PHEREXA avalia a adição de pertuzumabe a trastuzumabe e capecitabina, e está atualmente recrutando pacientes para chegar à meta de 450. Os estudos preliminares do estudo neodjuvante NEOSPHERE envolvendo 417 pacientes mostram que, depois de 12 semanas de terapia, adicionar pertuzumabe a trastuzumabe isolado levou a uma notá vel taxa de resposta

15 patológica completa (pcr, na sigla em inglês) de 18%. Quando combinado com trastuzumabe e docetaxel, o pcr era de 46%. De escala menor, o estudo neoadjuvante TRYPHAENA vai avaliar a tolerabilidade do pertuzumabe em combinação com diferentes esquemas de quimioterapia, e deve seguir até atingir 225 casos. Um estudo adjuvante de pertuzu mabe, APHINI- TY, terá início antes do final do ano e terá uma amostra espe - rada de pacientes. O trastuzumabe-dm1 é um conjugado do anticorpo anti-her2 trastuzumabe com o citotóxico derivado de maitensina 1. A mai - tensina deriva de uma família de árvores ou arbustos, incluindo a Congorosa, um arbusto que cresce na região Sul do Brasil. O T-DM1 teve um desenvolvimento extensivo no câncer de mama metastático. Os estudos fase II 4258g e 4374g observaram uma notável taxa de resposta de 26% a 34%, que não é afetada por pré-tratamento pesado. O estudo randomizado 4450g mostrou em 137 pacientes de câncer de mama metastático em primeira linha que T-DM1 tem eficácia comparável à da combinação trastuzumabe mais docetaxel, com menos efeitos adversos. Os resultados do endpoint primário (PFS) serão divulgados em breve. Dois estudos randomizados adicionais fase III estão sendo conduzidos. O estudo EMILIA comparará T-DM1 a lapatinibe mais capecitabina em 980 pacientes em segunda linha. O estudo MA - RIANNE comparará T-DM1 mais pertuzumabe a trastuzumabe mais um taxano em pacientes em primeira linha. Dois estudos neoadjuvantes usando o inibidor de tirosina quinase HER2 lapatinibe foram reportados. O estudo GEPARquinto comparou seis meses de quimioterapia mais trastuzumabe ou lapatinibe em casos HER2 positivos. O pcr em pacientes tratadas com trastuzumabe foi de 31%, e naquelas tratadas com lapatinibe, 22%. Os resultados preliminares do estudo neoaltto mostraram que depois de 18 semanas de terapia incluindo paclitaxel e trastuzumabe isolado, lapatinibe isolado ou lapatinibe mais trastuzumabe, a taxa de pcr favorece a combinação, chegando a notáveis 51%. O inibidor de tirosina quinase HER2 neratinibe reportou uma taxa de resposta de 56% em pacientes HER2 positivos em primeira linha, e está sendo estudado em dois estudos clínicos randomizados, um em câncer de mama metastático em primeira linha (NEFERTT) e outro na terapia adjuvante estendida em câncer de mama (ExteNET). Finalmente, o agente anticâncer eribulina (que, incidentalmente, tem o mesmo mecanismo de ação da maitensina) foi recentemente aprovado pelo FDA e pelo EMEA em câncer de mama em segunda linha depois dos resultados do estudo EMBRACE, que mostrou avanço significativo em sobrevida global. Nos próximos anos veremos como esses componentes chegam à clínica, e vamos usá-los mais provavelmente em combinação. Para pesquisa clínica, os estudos neoadjuvantes (nos quais os centros brasileiros estão se envolvendo cada vez mais) oferecem abordagens notáveis para uma avaliação clínica rápida, e também um estudo do mecanismo de ação da droga. Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM) Tudo que você precisa saber sobre pesquisa clínica em câncer de mama no Brasil. Para saber mais, acesse: Trazendo o futuro do tratamento do câncer de mama para as pacientes de hoje. 15

16 >> ponto de vista Atualizações em câncer de mama Esta seção tem por objetivo oferecer um panorama das principais pesquisas em câncer de mama publicadas nos últimos seis meses As revisões a seguir são de autoria de Carlos Barrios, diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas (PUC-RS) e diretor do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus Combining molecular targeted therapies: clinical experience Pivot X., et al. Anti-Cancer Drugs 22:701, Este artigo é uma revisão que aborda uma situação particularmente importante para o desenvolvimento de alternativas tera - pêuticas na oncologia geral. Os autores destacam que, nas últimas duas décadas, aproximadamente 20 moléculas alvo-dirigidas foram aprovadas para uso terapêutico em vários tipos de tumores. Em praticamente todos os casos, a introdução desses medicamentos trouxe algum tipo de benefício clínico e, ao mesmo tempo, confirma o conceito da individualização do tratamento, racionalizando a terapêutica e reconhecendo as particularidades de cada paciente ou tumor. Entretanto, em busca de maiores benefícios, esses agentes alvo-dirigidos estão sendo cada vez mais estudados em combinações. Em inúmeras situa - ções, o resultado dessas experiências tem sido positivo. Isso aponta para a necessidade de um desenvolvimento racional dessas combinações. Os autores ressaltam que até o presente momento não existem diretrizes específicas que auxiliem nesse processo. Colocado dessa maneira, esse desafio é válido não somente para a combinação de agentes já desenvolvidos e aprovados, mas também e talvez de forma mais importante para drogas-alvo ainda em desenvolvimento. A complexidade molecular de determinados tumores exige que reconheçamos que o bloqueio de apenas um alvo ou via metabólica não venha a ser suficiente para controlá-los. A alternativa desafiadora de futuro está em explorar, de forma racional, combinações de agentes alvo-dirigidos já desde as fases iniciais do desenvolvimento das drogas. Denosumab: Benefits of RANK-ligand inhibition in cancer patients Lipton A., et al. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2011, 5: O artigo é uma revisão que atualiza a fisiopatologia do ligante de RANK (RANKL) e o desenvolvimento do denosumabe, seu inibidor específico. O denosumabe já foi aprovado para a prevenção de osteoporose, assim como para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático nos ossos. Os autores revisam informações pré-clínicas que sugerem participação de RANKL na tumorigênese primária e no desenvolvimento de doença metastática, particularmente, mas não exclusivamente, óssea. Estudos clínicos de registro demonstraram superioridade do denosumabe em comparação com o ácido zoledrônico em pacientes com câncer de mama ou de próstata. A droga também demonstrou ser não inferior ao zoledronato em pacientes com uma variedade de tumores sólidos e mieloma múltiplo. Esse anticorpo também é ativo no tratamento de tumores de células gigantes do osso. Esta revisão é importante pois explica de forma simples conhe cimentos de desenvolvimento recente relativos ao papel que o rico e intenso metabolismo do microambiente ósseo tem na fisiologia geral do organismo, assim como levanta aspectos provocadores sobre a importância desse microambiente na evolução de certos tumores. 16

17 Exemestane for Breast-Cancer Prevention for Postmenopausal Women Goss P., et al. NEJM ; 364(25): O artigo reporta os resultados de um estudo randomizado, placebo-controlado, fase III que explorou a administração preventiva de um inibidor de aromatase (exemestano) em mulheres com risco moderado (2,3%) de desenvolver câncer de mama. O perfil de risco das mais de mulheres incluídas no estudo era muito semelhante ao perfil daquelas que haviam participado no estudo P-1 do NSABP, que explorou tamoxifeno na mesma situação. Com um acompanhamento mediano de 35 meses, houve uma diminuição relativa de 65% na incidência anual de câncer de mama invasor nas pacientes tratadas (11 casos no grupo tratado e 32 casos no grupo placebo; 0,19% vs. 0,55%; HR 0,35, 95% CI 0,18-0,70, p=0,002). O tratamento foi bem tolerado, com apenas pequenas diferenças nos índices de qualidade de vida mensurados. Embora o estudo deva ser considerado um estudo positivo, a aplicabilidade prática desse tipo de estratégia terapêutica deve enfrentar dificuldades semelhantes às enfrentadas pelo tamoxifeno após os resultados do NSABP P-1. O raloxifeno também provou sua utilidade no mesmo cenário. Embora aprovados por autoridades regulatórias, o uso desse tipo de quimioprevenção é raramente visto na prática clínica. Não são muito claros os motivos da falta de aplicação desses achados talvez a percepção de um risco muito moderado de desenvolver câncer de mama utilizada nesses estudos tenha alguma relação com a dificuldade de transpor o resultado dos estudos clínicos à prática de consultório. Nesse sentido, é importante destacar que, de acordo com os critérios de inclusão, todas as mulheres com mais de 60 anos cumprem com o risco mo - derado que indicaria o tratamento. Os aspectos de custo provavelmente não são suficientes para justificar as dificuldades, pois, no caso do tamoxifeno, trata-se de uma droga relativamente barata. Destacamos dois aspectos que, ao nosso juízo, têm papel preponderante na explicação dessa situação: a percepção de que, embora pequeno, o risco de para-efeitos é significativo em comparação ao benefício; e a falta de uma cultura médica e social voltada para a prevenção do câncer. De qualquer forma, as informações disponíveis claramente indicam benefícios clínicos incontestáveis, que devem ser discutidos com clínicos gerais, ginecologistas, mastologistas e outros colegas que participam do cuidado rotineiro dessa população de mulheres. A revisão a seguir é de autoria de Giuliano Borges, oncologista clínico da Clínica de Neoplasias Litoral, diretor do Centro de Novos Tratamentos do Vale do Itajaí, professor do curso de medicina da UNIVALI e oncologista clínico do Hospital Santo Antonio de Blumenau Denosumab in the Prevention of Skeletal-Related Events in Patients with Bone Metastases from Solid Tumours Lesley J. Scott and Victoria J. Muir. Drugs 2011; 71 (8): O tratamento de metástases ósseas de tumores como mama e próstata envolve terapias antineoplásicas, terapias locais, como radioterapia e cirurgia, inibidores dos osteoclastos e terapia suportiva (analgésica). No momento em que a neoplasia de mama torna-se metastática, o osso é o lugar mais comum de envolvimento. Análises postmortem de pacientes que falecem de neoplasia de mama de - mons tram que até 70% desses indivíduos apresentam evidências de metástases ósseas. Bisfosfonatos e outros agentes sistêmicos que inibem a atividade osteoclástica podem prevenir, reduzir e atrasar as complicações ósseas relacionadas ao câncer e ao tratamento em pacientes com malignidade avançada ou inicial. As metástases ósseas frequentemente estão relacionadas com dor local e piores índices de qualidade de vida nos pacientes afetados por ela. Por isso, bisfosfosfonatos se tornaram parte integrante do arsenal terapêutico em pacientes com comprometimento ósseo tumoral, pois reduzem a morbidade da doença óssea metastática, principalmente por diminuir os eventos ósseos (fraturas, instabilidade ou perda de massa óssea, compressão de medula, necessidade de cirurgia ou radioterapia para metástases ósseas sintomáticas e hipercalcemia). Além dos bisfosfonatos, a inibição osteoclástica também pode ser atingida com droga alvo do RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, na sigla em inglês), um componentechave no caminho para formação e ativação dos osteoclastos. A expressão do RANKL no osso contribui para o desenvolvimento das 17

18 >> ponto de vista metástases ósseas por se ligar ao seu receptor na superfície das células tumorais. O denosumabe, um anticorpo monoclonal que inibe o RANKL, foi aprovado para uso em novembro de 2010 nos EUA para reduzir o desenvolvimento de SRE (skeletal related events, na sigla em inglês) em pacientes com metástases ósseas de tumores sólidos, baseado em ensaios clínicos positivos para câncer de mama e próstata. Recentemente foi publicada na revista Drugs uma revisão mais abrangente da droga quanto a farmacocinética, farmacodinâmica e eficiência. Todos os dados já estão publicados, exceto os relativos à qualidade de vida, que só estão disponíveis para pacientes com câncer de mama. Uma análise integrada dos três estudos pivotais publicados corrobora com os dados individuais, com não inferioridade estabelecida na análise primária e secundária demonstrando a superioridade do denosumabe em relação ao ácido zoledrônico em termos de primeiro evento ósseo durante o estudo (desfecho primário) e tempo para primeiro e subsequentes eventos ósseos durante o estudo (p < 0,0001 para todas as comparações). Ao contrário do observado em pacientes com neoplasia de mama e próstata, um terceiro estudo envolvendo tumores diversos desses dois e mais mieloma múltiplo infelizmente não conseguiu atingir o objetivo primário ou secundário (especificados acima) para superioridade do denosumabe em relação ao acido zoledrônico. Além disso, o perfil de toxicidade do denosumabe foi aceitável em pacientes com tumores sólidos. A osteonecrose de mandíbula, um dos mais temidos efeitos adversos em pacientes usando bisfosfonatos, foi relatada em 1,8% e 1,3% de pacientes usando o denosumabe e o ácido zoledrônico, respectivamente, durante a fase de tratamento primário; a incidência depois de quatro meses adicionais de denosumabe foi de 2,2%. A dosagem de denosumabe recomendada para a prevenção dos eventos ósseos em tumores sólidos é de 120 mg a cada quatro semanas, administrada via subcutânea. Recentemente, a agência europeia emitiu um parecer positivo a respeito do denosumabe, indicando que brevemente deverá ser aprovado para o mesmo fim também pelo EMEA. As revisões a seguir são de autoria de Gustavo Ismael, coordenador médico do Centro de Pesquisas Clínicas da Fundação Amaral Carvalho Central Nervous System Metastases in Patients wtih HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Incidence, Treatment, and Survival in Patients from registher Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS et al. Clin Cancer Res; 17 (14) July 15, Em pacientes com câncer de mama avançado, 10% a 16% desenvolverão metástases em sistema nervoso central (SNC). Vários fatores de risco foram associados às metástases em SNC, incluindo idade < 50 anos, mais de dois sítios de metástases ao diagnóstico e hiperexpressão do HER2, o que aumenta em duas a quatro vezes o risco de desenvolvimento de metástases em SNC. O estudo registher consiste em uma avaliação multicêntrica, prospectiva e observacional de novos casos de pacientes com câncer de mama metastático, desenvolvido em 240 centros nos EUA entre dezembro de 2003 e fevereiro de Pacientes tinham o status HER2 determinado de acordo com guidelines institucionais, independentemente do tratamento instituído. Pacientes com e sem metástases em SNC foram comparadas, analisando-se os seguintes parâmetros clínicos: incidência de metástases em SNC, tempo de desenvolvimento, tratamento e sobrevida após o desenvolvimento de metástases em SNC. Do grupo de pacientes que tiveram o status HER2 confirmado, 377 (37,3%) tinham metástases em SNC. Com parandose com pacientes que não tinham metástases em SNC, pacientes HER2 positivo eram mais jovens, com maior incidência de tumores sem expressão de receptores hormonais e também com maior carga tumoral. A mediana de tempo para desenvolvimento de metástases em SNC entre pacientes que não tinham esse comprometimento ao diagnóstico de câncer de mama metastático (n=302) foi de 13,3 meses. Tratamento com trastuzumabe, quimioterapia e cirurgia foi associado com aumento estatisticamente significativo da mediana de sobrevida global (SG) após o diagnóstico de metástases em SNC. A análise não ajustada revelou os seguintes valores para SG: trastuzumabe versus não trastuzumabe, 17,5 versus 3,8 meses; quimioterapia versus não quimioterapia, 16,4 versus 3,7 meses; cirurgia versus não cirurgia, 20,3 versus 11,3 meses. Embora o tratamento com radioterapia tenha levado a uma tendência de maior SG (13,9 versus 8,4 meses), essa diferença não foi estatis- 18

19 ticamente significativa. Resultados da análise multivariada revelaram os significativos efeitos do trastuzumabe e da quimiote - rapia (HR=0,33, p<0,001 e HR=0,64, p=0,002, respectivamente), enquanto os efeitos da cirurgia e da radioterapia não conseguiram atingir significância estatística nessa análise (p=0,062 e p=0,898, respectivamente). Vale a pena lembrar de que se trata de um estudo observacional, sem randomização, no qual pacientes com pior performance (e, consequentemente, com pior prognóstico) acabaram por não receber determinada terapêutica por falta de condições clínicas, o que pode ter contribuído para as acen tuadas diferenças observadas. Por outro lado, podemos concluir que os estudos observacionais refletem com maior veracidade as realidades da prática clínica. O estudo registher demonstrou que o uso do trastuzu mabe, a utilização de quimioterapia e a cirurgia (em casos selecionados) como ferramentas terapêuticas de metástases cerebrais foram associados a uma maior SG para pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo. Four-Year Follow-up of Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Operable Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Joint Analysis of Data From NCCTG N9831 e NSABP B-31 Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. J Clin Oncol 2011 (published ahead of print on July 18, 2011). O benefício do trastuzumabe em pacientes com doença metastática e o pior prognóstico apresentado pelo câncer de mama HER2 positivo motivaram o National Cancer Institute (NCI) a patrocinar dois estudos de tratamento adjuvante com esse medicamento, desenhados e conduzidos pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) e pelo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG). O estudo NSABP B-31, que começou a recrutar pacientes em fevereiro de 2000, comparou quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida seguidos de quatro ciclos de paclitaxel a cada três sema - nas (grupo 1) com o mesmo regime adicionado de 52 aplicações semanais de trastuzumabe, iniciando-se concomitantemente com a primeira dose de paclitaxel (grupo 2). O estudo NCCTG N9831 começou seu recrutamento em maio de 2000 e randomizou as pacientes em três braços: quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida seguidos de 12 ciclos de paclitaxel semanal (grupo A), o mesmo regime adicionado de 52 sessões semanais de trastuzumabe iniciando-se sequencialmente aos ciclos de paclitaxel (grupo B), ou o mesmo regime mais 52 sessões semanais de trastuzumabe iniciando-se concomitantemente ao paclitaxel (grupo C). O NCI e o Food and Drug Administration (FDA) aprovaram uma análise conjunta desenvolvida pelo NSABP e pelo NCCTG comparando dados do braço 1 e A com braços 2 e C. O grupo B foi excluído dessa análise. A primeira análise interina foi apresentada na ASCO de 2005 e, juntamente com a apresentação da primeira análise interina do estudo HERA, consolidou a indicação do trastuzumabe no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2 positivo operável. O claro benefício no aumento da sobrevida livre de recorrência e, mais posteriormente, o benefício no aumento da sobrevida glo - bal demonstrado em análises interinas posteriores corroboram o benefício clínico do trastuzumabe dentro desse cenário. Essa nova análise interina dos estudos norte-americanos, já com quase quatro anos de mediana de seguimento clínico, demonstrou a sustentação dos benefícios clínicos do trastuzu - mabe no que diz respeito à redução do risco de recorrência (HR=0,51, IC95% 0,44-0,59) e ao aumento da sobrevida (HR=0,59, IC95% 0,48-0,73) das pacientes com câncer de mama HER2 posi - tivo e que foram submetidas ao tratamento adjuvante com trastuzumabe pelo período de um ano quando comparadas às pacientes que não receberam trastuzumabe. As taxas de cardiotoxicidade foram extensamente avaliadas nos dois estudos. No estudo N9831, com uma mediana de seguimento de 3,75 anos, a incidência acumulada em três anos de eventos cardíacos graves (insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou óbito por causa cardíaca) foi de: 0,3% no grupo sem trastuzu - mabe, 2,8% no grupo com trastuzumabe sequencial ao paclitaxel e 3,3% no grupo com trastuzumabe administrado concomitantemente ao paclitaxel. Já no B-31, a incidência acumulada em cinco anos de eventos cardíacos graves foi de: 0,9% no grupo sem trastuzumabe e 3,8% no grupo com trastuzumabe concomitante ao paclitaxel. Essa recente análise interina da compilação dos dados dos estudos norte-americanos NCCTG N9831 e NSABP B-31 demons trou um consistente e sustentado benefício clínico em sobrevida livre de doença e sobrevida global para pacientes submetidas ao tratamento adjuvante com trastuzumabe, sendo que esses benefícios são significativamente maiores que os riscos dos eventos adversos atribuídos a essa terapêutica. 19

20 >> ponto de vista As revisões a seguir são de autoria de Helio Pinczowski, médico oncologista da Hemomed Instituto de Oncologia e Hematologia - SP Targeted Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Positive Breast Cancer: Can There Be Too Many Active Drugs? Sarat Chandarlapaty and Shanu Modi, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, JCO 2011 vol. 29 no. 23: p No editorial publicado nessa edição do JCO, os autores discutem que, embora o uso de terapêutica específica anti-cerb2 tenha modificado dramaticamente a evolução desse subgrupo de pacientes, muito pacientes não apresentarão resposta ou mesmo desenvolverão resistência ao longo do tratamento com trastuzumabe. A análise dos estudos publicados nessa edição discute a importância do conceito de que a hiperativação do sistema de ativação da proliferação celular PI3K/AKT/mTOR promove, ou está envolvida, na resistência ao tratamento com trastuzumabe. O sistema PI3K/AKT/mTOR tem importante papel regulador no crescimento celular, sobrevivência, proliferação, migração e meta - bolismo. A ativação da mutação desse processo de fosforilação e proliferação celular ocorre através da amplificação do Cerb2, ativação e mutação do PI3K ou perda do PTEN. O estudo analisado nessa edição demonstra benefício clínico de 34% para a combinação de everolimo e trastuzumabe, que, embora modesto, ainda assim tem importância ao adicionar evidência da possibilidade de tratarmos os pacientes sem a utilização de medicações citotóxicas. Além disso, essa associação apresenta um perfil de toxicidade aceitável, oferecendo uma nova possibilidade terapêutica. No entanto, vale ressaltar a enorme necessidade de identificarmos novos biomarcadores para orientar o clínico na elaboração da proposta terapêutica, em meio a tantas associações possíveis no momento. Embora essa associação possa representar um importante ca mi nho para ultrapassar a resistência observada nos pacientes Cerb2 positivo, várias novas moléculas estão em investigação no momento, como neratinibe, pertuzumabe, tanespimicina, entre outras. Embora apresentem mecanismos de ação particulares, essas drogas, assim como o everolimo, têm um perfil de toxicidade baixo, contribuindo com novas opções nesse cenário de vários mecanismos de resistência. Devemos enfatizar ainda que o volume de pacientes Cerb2 positivo que apresentam resistência e estão disponíveis para estudos clínicos é restrita. Paralelamente, os recursos também são limitados, embora o número de pacientes com câncer de mama apresente grande relevância médica e social. Por isso, a integração entre vários centros de pesquisas deve ser encorajada, para que se busquem respostas mais objetivas e factíveis do ponto de vista financeiro e para que, através da identificação de novos biomarcadores, novos tratamentos customizados sejam oferecidos, dentro de uma realidade econômica aceitável. Phase I/II Study of Trastuzumab in Combination With Everolimus (RAD001) in Patients With HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer Who Progressed on Trastuzumab-Based Therapy Morrow PK, et al. JCO 2011 vol. 29 no. 23: pp O câncer de mama que apresenta a hiperexpressão do gene Cerb2 está associado à diminuição do tempo livre de progressão, assim como da sobrevida global. Essa condição de maior agressividade do câncer de mama ocorre em cerca de 25% dos casos. A terapêutica atual nas pacientes com alteração do receptor Cerb2 tanto na adjuvância quanto na doença metastática é a utilização do trastuzumabe. Entretanto, de 25% a 30% dessas pacientes não apresentam resposta clínica à terapêutica com trastuzumabe no tratamento da doença metastática. A resistência ao trastuzumabe tem sido relacionada à ativação do sistema enzimático PI3K. Além disso, o gene supressor PTEN, que converte parte dos elementos da cascata PI(3,4,5)P3 para PIP2 e antagoniza o PI3K, está ausente em cerca de 40% a 50% dos tumores de mama. A perda do PTEN promove a ativação do gene AKT, que resulta na ativação mtor (mamalian target of rapamaycin). Em 20