MARCELO LUIZ DA SILVA BANDEIRA

Transcrição

1 MARCELO LUIZ DA SILVA BANDEIRA ANÁLISE DO PERFIL ETIOLÓGICO, DADOS CLÍNICOS E ECOCARDIOGRÁFICOS EM PACIENTES COM HIPERTENSÃO PULMONAR DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós- graduação em Medicina (Cardiologia) da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de Mestre em Cardiologia Orientadores: Dr. Marcelo Iorio Garcia Dr. Sérgio Salles Xavier Rio de Janeiro 2013

2 ANÁLISE DO PERFIL ETIOLÓGICO, DADOS CLÍNICOS E ECOCARDIOGRÁFICOS EM PACIENTES COM HIPERTENSÃO PULMONAR DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO Marcelo Luiz da Silva Bandeira Orientadores: Dr. Marcelo Iorio Garcia Dr. Sergio Salles Xavier Dissertação de Mestrado submetida ao programa de Pós- graduação em Medicina (Cardiologia) da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Cardiologia. Aprovada por: Prof. Dr. Luiz Lazzarini Dr Edison Ramos Migowski de Carvalho Prof. Dr. Ronaldo de Souza Leão Lima Rio de Janeiro 2013 II

3 Esse trabalho é dedicado ao meu irmão Luiz Sérgio da Silva Bandeira, que agora me ilumina de uma fonte inesgotável de energia, a maior de todas elas... E dedico também aos profissionais, famílias e portadores de Hipertensão Pulmonar, em especial a família Tayt- Sohn, que transformaram um tema de Mestrado numa meta a ser cumprida... III

4 O esforço só é expresso em recompensa, quando uma pessoa se recusa a desistir. Napoleon Hill, autor norte- americano IV

5 AGRADECIMENTOS Inicialmente, agradeço aos meus pais Luiz Odilon Gomes Bandeira e Maria Raimunda da Silva Bandeira ( Dica ) responsáveis por criar a base que me tornou sólido e por me dar o amor da forma mais genuína. À minha irmã Ana Cristina da Silva Bandeira, a comprovação de que anjos existem e eles não se restringem aos céus... Agradeço à mulher da minha vida, Erica Lima Ramos Bandeira, seu surgimento e permanência na minha vida me tornaram um homem completo e seu amor me mantém seguindo em frente... Às minhas filhas Marina e Natália, o surgimento de vocês na minha vida como dois divisores de águas distintos fizeram com que a frase de Napoleon Hill se tornasse a definição das minhas ações em uma frase... Por causa de vocês desenvolvi a Síndrome de Super- Homem, onde todos os obstáculos são vistos como potencialmente transponíveis... Aos meus colegas das equipes de Enfermagem e Médica da Unidade Coronariana do Hospital Pró- Cardíaco, incentivadores incondicionais desta saga que é a formação acadêmica e facilitadores do meu desenvolvimento profissional, fazendo questão de destacar os representantes desta extensa lista: Roberta Schneider (minha segunda irmã adotada há 20 anos), Roberto Esporcatte, Ricardo Mourilhe, Fernando Rangel, Marcelo Imbroinise Bitencourt, Daniel Setta, Pedro Paulo Sampaio, Fernanda d'araujo Costa Ferreira (meu outro anjo da guarda), Gustavo Duque, Ana Lúcia Cascardo, Viviany Goldberg, Claudia Weksler, Andréia Martins e Roberta Pimentel. V

6 Ao responsável por instalar o sentimento de dever a ser cumprido dentro deste universo chamado de Hipertensão Pulmonar, professor Daniel Waetge, cujo primeiro contato foi no meu R1 de Clínica Médica, este trabalho e os resultados aqui apresentados representam também a sua saga, sem a qual muitos não teriam nem mesmo a dignidade de lutarem por suas vidas Ao Dr Sérgio Salles, represento apenas mais um da lista interminável de admiradores e defensores formados por suas orientações e espero que um dia possa seguir sua trilha Ao Dr Marcelo Iorio Garcia, aquele que foi o grande responsável imediato pelo início desta jornada, mais do que um orientador, tornou- se meu mentor, espero um dia desenvolver suas inúmeras virtudes profissionais, seja na assistência, docência, pesquisa, gestão de pessoas E acima de tudo, meu exemplo a ser seguido! À enfermeira Josiane Deodato, que surgiu como uma aliada na aquisição de informações durante a seleção dos pacientes, se tornou uma pessoa muito querida e mais uma incentivadora incondicional, meu muito obrigado E por fim, agradeço a um recém- adotado irmão, Luiz Gustavo Pignataro Bessa, aquele que realmente sabe o que vivenciei para chegar até aqui, e chegaremos ainda mais longe, podem ter certeza VI

7 RESUMO BANDEIRA, Marcelo Luiz da Silva. Análise do perfil etiológico, dados clínicos e ecocardiográficos em pacientes com Hipertensão Pulmonar do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Rio de Janeiro, Dissertação de Mestrado em Cardiologia, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro Fundamento. A Hipertensão Pulmonar (HP) é uma síndrome caracterizada por uma insuficiência ventricular direita progressiva cujo difícil manuseio exige que estes pacientes sejam encaminhados para centros de referência. Pouco se conhece acerca das etiologias encontradas nos centros brasileiros de diferentes regiões do país Objetivos. Caracterizar o perfil etiológico de pacientes admitidos em um centro universitário de referência; descrever características clínicas e ecocardiográficas da amostra como um todo; descrever e comparar características conforme cor da pele e nível de escolaridade Métodos. Estudo observacional seccional de pacientes admitidos para avaliação em um centro de referência Resultados. 72,8% do gênero feminino, 63% da raça branca, média de idade de 47,4 anos, mediana de tempo de sintomas de 16 meses, com metade dos pacientes tendo até 1 o grau completo. 57,3% dos pacientes já vinham em uso de algum diurético. As etiologias mais freqüentes foram idiopática (33%), tromboembólica (22,3%) e associadas a cardiopatias congênitas (18,4%). As classes funcionais mais prevalentes à admissão são CF II e III (45,6% cada). 38,9% dos pacientes apresentam-se com disfunção de VD moderada ou grave e 65,3% com insuficiência tricuspídea moderada ou grave. Não houve diferença na apresentação clínica conforme cor de pele ou nível de escolaridade, salvo a idade de apresentação mais avançada em pacientes de menor escolaridade. Conclusões. : Há um predomínio da forma idiopática na nossa casuística de forma semelhante ao que é reportado na literatura. Não houve diferença estatisticamente significativa na apresentação da HP conforme cor da pele e nível de escolaridade. A discrepância entre a menor prevalência de classe funcional III e IV e maior presença de disfunção de VD moderada a grave em comparação a outros centros pode ser explicada pelo fato de mais da metade da amostra já ser admitida em uso de qualquer diurético associado a um possível efeito protetor decorrente da maior prevalência de regurgitação tricuspídea moderada a grave como resposta adaptativa do VD. Identificadores: Hipertensão pulmonar, etiologia, classe funcional, centro de referência, disfunção ventricular direita, cor da pele, nível da escolaridade VII

8 ABSTRACT Bandeira M.L.S. Evaluation of aetiological, clinical and echocardiographic features of pulmonary hypertension patients at the Clementino Fraga Filho University Hospital. Rio de Janeiro, Dissertação de Mestrado em Cardiologia, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro Background. Pulmonary hypertension (PH) is a syndrome characterized by a progressive right-sided heart failure, whose management requires referral to specialized PH centres. There is little published evidence regarding not only the main aetiologies related to PH at brazilian centres from different parts of the country Objectives. To describe the aetiological profile of patients admitted at a university based referral centre; to describe clinical and echocardiographic features of those patients; to describe and compare features according to colour of skin and education level Methods. Cross-sectional study of PH patients admitted to be evaluated at the PH centre Results. This series had 63% white patients, 72% were women, mean age of 47,4, time from onset of symptoms to diagnosis of 16 months and half of them have informed until 8 school years. 57,3% were on diuretic therapy. The most frequent aetiologies were idiopathic (33%), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (22.3%), congenital heart disease (CHD %). Most prevalent functional classes were II and III(45,6% each). 39,8% of them had moderate or severe right ventricle dysfunction and 65,3% had moderate or severe tricuspid regurgitation. There were no statistically signicant differences in the clinical presentation of the disease according to colour of skin ou education level. Conclusions. The main aetiology was idiopathic, in a similar way as it s reported in other studies. There were no statistically significant differences in clinical presentation of PH according to colour of skin or education level. Discrepancies observed between a lower prevalence of functional class III and IV, and a higher prevalence of moderate or severe right ventricle dysfunction in comparison to other centres might be explained by the fact that more than a half of the patients were already in use of diuretics. Besides that, a higher prevalence of moderate or severe tricuspid regurgitation might be protective to the right ventricle as it represents an adaptative response. Key words: pulmonary hypertension, aetiology, functional class, referral centre, right ventricle dysfunction, colour of skin, education level VIII

9 LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Número de artigos sobre HP na base de dados MEDLINE em cada ano citado Figura 2 - Veia cava inferior vista no seu eixo longitudinal pela janela subcostal em paciente com HP idiopática Figura 3 - Cálculo da PSAP Figura 4 Medida da excursão sistólica do plano anelar tricuspídeo em mm em paciente portadora de Hipertensão Porto-Pulmonar Figura 5 Fluxograma de seleção dos pacientes do estudo Figura 6 Distribuição em números absolutos e percentual de naturalidade na amostra Figura 7 Distribuição em números absolutos e percentual do nível de escolaridade auto-referida da amostra estudada Figura 8 - Distribuição em números absolutos e percentual da classe funcional da amostra estudada na admissão ao HUCFF Figura 9 Distribuição em valores absolutos e percentais dos graus de insuficiência tricúspide (IT) e disfunção do VD em 95 pacientes submetidos a avaliação ecocardiográfica Figura 10 Distribuição percentual da amostra de 95 pacientes conforme número de critérios de risco na admissão IX

10 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Freqüência absoluta e relativa das diferentes etiologias e subgrupos de HP na amostra estudada Tabela 2 Dados clínicos e laboratoriais na admissão Tabela 3 Distribuição percentual de medicações em uso pelos pacientes no momento da admissão ao centro de referência do HUCFF Tabela 4 : Variáveis ecocardiográficas contínuas avaliadas na admissão ao centro de referência Tabela 5 Dados hemodinâmicos de 47 pacientes submetidos a CD Tabela 6 Freqüência absoluta e relativa de critérios de risco na amostra estudada no momento de admissão ao centro de referência Tabela 7 Comparação de tempo dos sintomas, idade e PSAP conforme nível de escolaridade Tabela 8 - Comparação de tempo dos sintomas, idade e PSAP conforme cor de pele Tabela 9 Comparação de freqüência de critérios de risco por nível de escolaridade Tabela 10 Comparação de freqüência de critérios de risco conforme cor de pele Tabela 11 Análise comparativa da distribuição percentual de classe funcional na admissão ao HUCFF e outros centros X

11 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ALK-1 Activin receptor-like kinase 1 BMPR-2 Bone morphogenetic protein receptor type II BNP Brain natriuretic peptide CD Cateterismo cardíaco direito CF Classe funcional CIA Comunicação interatrial CIV Comunicação interventricular DC Débito cardíaco ECG Eletrocardiograma FC Freqüência Cardíaca HBV Hepatitis B Virus HCV Hepatitis C Vírus HP Hipertensão Pulmonar HPTEC Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IC Índice cardíaco IRVP Índice de resistência vascular pulmonar IT Insuficiência Tricúspide IVD Insuficiência ventricular direita MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System Online MMII Membros inferiores NO Óxido nítrico NT-proBNP N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide NYHA New York Heart Association OMS Organização Mundial de Saúde PA Pressão Arterial PAD Pressão do átrio direito PAH Pulmonary Arterial Hypertension PAPm Pressão média da artéria pulmonar PDAP Pressão diastólica da artéria pulmonar PHC Pulmonary Hypertension Connection POAP Pressão de oclusão da artéria pulmonar PSAP Pressão sistólica da artéria pulmonar REVEAL Registry to Evaluate Early And Long-term PAH disease management RVP Resistência vascular pulmonar RVS Resistência vascular sistêmica TAPSE Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion TC6M Teste de caminhada de 6 minutos XI

12 US VD Ultrassonografia Ventrículo direito XII

13 LISTA DE SÍMBOLOS % Por cento mmhg Milímetros de mercúrio ml/m 2 Mililitros por metro quadrado mm Milímetros cm Centímetros m/s Metros por segundo L/min/m 2 Litros por minuto por metro quadrado ml/kg/min Mililitros por quilo por minuto g /dl Gramas por decilitro UW/m 2 Unidades Woods por metro quadrado bpm Batimentos por minuto mil/mm 3 Mil por milímetro cúbico ml/min/1,73 m 2 Mililitros por minuto por cada 1,73 metros quadrados V/Q Razão ventilação - perfusão pulmonar VO 2 Captação de oxigênio SVO 2 Saturação venosa mista de oxigênio IC95% Intervalo de confiança de 95% XIII

14 ÍNDICE 1. INTRODUÇÃO 1 2. REVISÃO DA LITERATURA Definições Evolução do conhecimento Classificações Abordagem diagnóstica Anamnese e exame físico Exames laboratoriais Ecocardiograma transtorácico Outros métodos não- invasivos Cateterismo cardíaco direito Prática clínica em centros brasileiros e internacionais de referência em HP OBJETIVOS Primário Secundários METODOLOGIA Delineamento do estudo Local Critérios para definição de Hipertensão Pulmonar Critérios de inclusão Critérios de exclusão Casuística Instrumentos de coleta de dados Plano de análise dos dados Definição de variáveis utilizadas na análise Variáveis epidemiológicas e clínicas 25 XIV

15 Variáveis laboratoriais Variáveis ecocardiográficas Variáveis hemodinâmicas invasivas (obtidas pelo CD) Critérios clínicos e ecocardiográficos de risco da doença Análise estatística Aspectos éticos RESULTADOS ANÁLISE DESCRITIVA GERAL ANÁLISE DOS CRITÉRIOS DE RISCO NA APRESENTAÇÃO CLÍNICA ANÁLISE DE CRITÉRIOS GERAIS E DE RISCO CONFORME NÍVEL DE ESCOLARIDADE E COR DE PELE DISCUSSÃO DOS RESULTADOS Perfil geral Perfil etiológico Perfil baseado em critérios de risco Perfil de gravidade por grupos raciais e diferentes 43 níveis de escolaridade 7. LIMITAÇÕES DO ESTUDO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS 46 ANEXO I 57 ANEXO II 59 XV

16 1- INTRODUÇÃO A Hipertensão Pulmonar (HP) é uma síndrome caracterizada por um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo por toda a árvore arterial pulmonar, o que gera repercussões tanto congestivas quanto de baixo débito multiorgânico. O grande desafio do manuseio desta condição clínica consiste em caracterizar adequada e precocemente o portador de HP em um modelo clínico-hemodinâmico, permitindo a instituição do tratamento adequado para cada caso 1. Todo processo de tomada de decisão para traçar o melhor tratamento é baseado no binômio médico-paciente, exigindo que se leve em consideração aspectos culturais e sócio-econômicos do paciente, o qual se encontra fragilizado sob o ponto de vista tanto orgânico quanto psicológico 2. A escolaridade é um destes aspectos e o seu conhecimento é de suma importância para que o profissional de saúde facilite o entendimento do paciente quanto ao seu estado mórbido, favorecendo uma melhor adesão às terapêuticas propostas 3. O nível de escolaridade também apresenta papel prognóstico em determinadas doenças como câncer de mama e insuficiência renal crônica 4-6. A cor da pele também é um elemento de suma importância e de reconhecida relevância na determinação de prognóstico de diversos distúrbios metabólicos, cardiovasculares, pulmonares e neoplásicos, de modo que sua identificação durante a avaliação clínica não deva ser colocada em um segundo plano Após a identificação do indivíduo, a anamnese, o exame físico e alguns exames mais simples como ECG e radiografia de tórax permitem o início da suspeição clínica de Hipertensão Pulmonar, levando a complementação com exames laboratoriais e de imagem que permitam uma melhor elucidação diagnóstica 12. A complexidade do manuseio de um portador de HP, descrita inicialmente por meio de relatos de caso e posteriormente em séries de casos, levou a criação de centros de referência em diversos países como a França. 13 Estes motivaram, por sua vez, a formação de registros que 1

17 funcionam como coortes multicêntricas com o intuito de determinar como estes pacientes evoluem fora de um ensaio clínico randomizado, aliado ao fato deles permitirem a geração de hipóteses, além da criação e validação de instrumentos de predição clínica 14. Os dados referentes a prática clínica de centros brasileiros ainda são escassos e restritos, predominantemente, a relatos de caso 15-27, enquanto que uma parcela menor refere-se a algumas séries de casos. Atualmente não há registro brasileiro ativo que documente a prática clínica dos diferentes centros de HP no Brasil, tornando fundamental a publicação de novos estudos que demonstrem a prática clínica de diferentes centros. A heterogeneidade dos diversos centros quanto a sua composição de etiologias relacionadas a HP, aliada a recorrente escassez de recursos diagnósticos disponíveis e profissionais capacitados na assistência a este tipo de paciente exige a adaptação das diretrizes internacionais a prática clínica de cada serviço. 2 REVISÃO DA LITERATURA Definições Hipertensão pulmonar pode ser definida como sendo um estado hemodinâmico anormal caracterizado por um aumento na pressão da artéria pulmonar em função da associação de diversos mecanismos fisiopatológicos como vasoconstricção, proliferação celular e um estado pró-trombótico ao longo da sua progressão 28. Este estado de disfunção do endotélio pulmonar leva a instalação de uma disfunção ventricular direita progressiva, a qual será determinante na progressão da doença e dependerá da capacidade adaptativa do VD frente a uma pós-carga elevada 29. A definição mais precisa de hipertensão pulmonar é dada pelo cateterismo cardíaco direito. Este exame permitirá a mensuração de valores de fluxo e pressão, os quais permitirão um entendimento do estado hemodinâmico pulmonar do paciente. Um dos parâmetros avaliados é a pressão arterial pulmonar média (PAPm), cuja faixa de normalidade varia 2

18 entre 8 e 20 mmhg, enquanto que valores entre 21 e 24 mmhg permanecem como uma faixa de valores de significado indeterminado 30. Por conseguinte, valores de PAPm 25 mmhg firmam o diagnóstico hemodinâmico de hipertensão pulmonar, o qual pode ser do tipo pré- ou pós-capilar conforme valores da pressão de cunha ou pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) ; valores 15 mmhg definem uma HP pré-capilar e POAP > 15 mmhg definem a HP como sendo pós-capilar 31. Há ainda uma subclassificação hemodinâmica conforme valores do gradiente transpulmonar, que é calculado pela diferença entre a PAPm e POAP; valores 12 mmhg determinam a forma passiva, resultante da transmissão retrógrada de elevações da pressão de átrio esquerdo, enquanto que valores acima de 12 mmhg definem a forma reativa e representam um estado de remodelamento vascular pulmonar já instalado e decorrente de uma elevação crônica da pressão venosa pulmonar 31. A presença de Hipertensão Pulmonar pode também ser investigada pelo ecocardiograma transtorácico, o qual realizará uma estimativa da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) a partir de medidas da velocidade do jato de regurgitação tricuspídeo associada a pressão de átrio direito estimada 32. A Diretriz Européia de Diagnóstico e Tratamento de Hipertensão Pulmonar publicada em 2009 propõe como um dos critérios ecocardiográficos para definição de uma Hipertensão Pulmonar possível um valor de PSAP maior ou igual a 37 mmhg, independente da presença de outros achados ecocardiográficos sugestivos de HP ou PSAP menor que 37 mmhg associada a outros achados ecocardiográficos sugestivos como: uma medida da velocidade de regurgitação pulmonar aumentada, um tempo de aceleração da ejeção do VD reduzido, dilatação do VD > 35 mm na base ou maior que 42 mm na sua porção média, anormalidades morfofuncionais do septo interventricular, espessura da parede do VD > 5 mm e dilatação do tronco da artéria pulmonar 31,32. 3

19 2.2- Evolução do conhecimento O primeiro relato de caso publicado data de 1865 pelo médico austríaco Dr. Julius Klob que descreveu achados de autópsia em um paciente de 59 anos que manifestava antes do óbito edema progressivo de membros inferiores, dispnéia e cianose. Foi destacado neste relato o achado de estreitamento dos vasos pulmonares de pequeno calibre e que configuravam um aspecto de aterosclerose generalizada, motivo pelo qual recebeu como primeira denominação o termo endarterite pulmonar deformante 33. Entretanto, transcorreram-se aproximadamente 100 anos para que a comunidade científica internacional tivesse um maior entendimento da relevância do tema, quando o professor Hans Gurtner descreveu um surto epidêmico de casos na cidade de Berna na Suíça 34 em paralelo a descrição de surtos semelhantes na Alemanha e Áustria, todos eles associados a um maior uso de supressores do apetite como o aminorex e a fenfluramina 35. Face a todos estes relatos, a Organização Mundial de Saúde organizou entre 15 a 17 de outubro de 1973 o I Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar na cidade de Genebra, culminando na elaboração da primeira classificação de Hipertensão Pulmonar 36. Desde então, a produção científica nesta área vem aumentando a cada ano conforme pode ser visto na figura 1, que é baseada em informações retiradas da base de dados Medline quando utilizamos os termos de busca em inglês pulmonary hypertension. Se considerarmos apenas publicações brasileiras indexadas nesta base de dados neste mesmo período que avaliaram séries de casos de pacientes adultos acompanhados em centros de referência, restam apenas 9 artigos oriundos de 5 centros brasileiros de HP. 4

20 Figura 1: Número de artigos sobre HP na base de dados MEDLINE (eixo vertical) em cada ano citado (eixo horizontal) O interesse crescente da comunidade científica internacional motivou também a criação de diferentes registros nacionais que expressam a realidade da prática clínica dos diferentes centros de referência em HP. O primeiro registro a ser publicado foi oriundo de centros norte-americanos descrevendo a evolução clínica ao longo de 5 anos de 187 casos de HP idiopática 37,38. Após esta publicação surgiram diversos outros registros em diferentes países e voltados para diferentes subtipos de HP. Dentre esses pode-se citar o registro norte-americano REVEAL que foi criado para seguimento por pelo menos 5 anos de pacientes portadores de HP do grupo 1 acompanhados em 54 centros desde março de Um total de 3089 pacientes com critérios hemodinâmicos de HAP foram incluídos até outubro de 2011, configurando no maior registro de pacientes com HAP que se tem conhecimento Classificações: A caracterização hemodinâmica da circulação pulmonar destes pacientes por métodos invasivos e/ou não-invasivos associada a caracterização clínica constitui num dos elementos fundamentais para discriminar diferentes grupos associados a essa condição. A classificação clínica mais recente é a de Dana Point de e que consiste nos seguintes grupos : 5

21 1. Hipertensão arterial pulmonar 1.1 Idiopática 1.2 Herdada BMPR ALK1, endoglina (com ou sem telangiectasia hemorrágica hereditária) Desconhecido 1.3 Associada a drogas e toxinas 1.4 Associada a : Distúrbios do tecido conjuntivo Cardiopatias Congênitas Hipertensão portal Infecção por HIV Esquistossomose Anemia hemolítica crônica 1.5 Hipertensão Pulmonar persistente do neonato 1. Doença pulmonar venooclusiva e/ou hemangiomatose capilar pulmonar 2. Hipertensão pulmonar associada a cardiopatia esquerda 2.1 Cardiopatia relacionada a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo 2.2 Cardiopatia relacionada a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo 2.3 Cardiopatia valvular esquerda 3. Hipertensão pulmonar associada a doenças pulmonares e/ou hipoxemia 3.1 Doença pulmonar obstrutiva crônica 3.2 Doença pulmonar intersticial 3.3 Outras doenças pulmonares com padrão restritivo ou obstrutivo 3.4 Distúrbios respiratórios durante o sono 3.5 Distúrbios da hipoventilação alveolar 3.6 Exposição crônica à alta altitude 3.7 Anormalidades do desenvolvimento 4. Hipertensão pulmonar causada por doença trombótica e/ou embólica crônica 6

22 5. Hipertensão pulmonar por mecanismos multifatoriais e/ou indefinidos 5.1 Desordens hematológicas: doenças mieloproliferativas, esplenectomia 5.2 Desordens sistêmicas: sarcoidose, histiocitose pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, neurofibromatose, vasculites 5.3 Desordens metabólica: glicogenoses, doença de Gaucher, desordens tireoidianas 5.4 Outros: obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, insuficiência renal crônica em hemodiálise Há ainda uma subclassificação clínica para os casos associados a cardiopatias congênitas em que o paciente pode ser enquadrado em um de quatro fenótipos clínicos diferentes 41, conforme o relato de correção cirúrgica prévia, descrição do tamanho e direção da comunicação intracardíaca, quando presente: a) Síndrome de Eisenmenger: incluem as cardiopatias congênitas com comunicações pelo menos bidirecionais a até aqueles com instalação de inversão do fluxo pela comunicação intracardíaca no sentido pulmonar-sistêmico. Esse fluxo determina cianose e eritrocitose crônicas associadas a um comprometimento multiorgânico insidioso; b) Associado a comunicações sistêmico-pulmonares: aqui não há cianose em repouso e o fluxo ainda é sistêmico-pulmonar; associa-se com diâmetro de CIV > 1,0 cm ou de CIA > 2,0 cm e exige o uso de critérios hemodinâmicos específicos para serem considerados operáveis; c) Associado a comunicações intracardíacas menores: com evolução clínica semelhante a forma idiopática, eles geralmente cursam com diâmetros de CIV 1,0 cm ou de CIA 2,0 cm. Neste subgrupo a comunicação não é considerada o responsável pela geração da HP; d) HP pós-correção de comunicações intracardíacas: caracterizada pela persistência de HP no pós-operatório imediato ou recorrência da HP vários meses ou anos após a cirurgia, tendo-se descartado quaisquer lesões residuais. Apresentam perfil hemodinâmico e prognóstico semelhante aos da forma idiopática, com taxa de mortalidade de até 25% em 5 anos em populações pediátricas 42. 7

23 2.4- Abordagem diagnóstica Anamnese e exame físico: A apresentação clínica baseia-se em sintomas desencadeados por esforços progressivamente menores decorrentes de uma inadequação no transporte de oxigênio tissular secundária a um estado de baixo débito cardíaco 43. Os sintomas mais relatados são dispnéia e/ou cansaço, dor torácica e síncope, os quais são sempre desencadeados por esforços. A dispneia é o sintoma mais comum e foi relatado em 60% dos pacientes descritos na primeira coorte prospectiva norte-americana de portadores de HP idiopática 37. Angina aos esforços pode indicar isquemia subendocárdica de VD por desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio de ordem multifatorial: estresse parietal do VD, compressão extrínseca do tronco da coronária esquerda e redução do gradiente de perfusão coronariana 28. Síncope é relatada em 12 a 26% dos casos quando a HP é diagnosticada e pode ser decorrente de comprometimento progressivo do débito sistólico efetivo do VD e/ou da associação com arritmias supraventriculares (principalmente fibrilação e flutter atrial) 28,37,46,47. Arritmias ventriculares são mais raras na geração da síncope mas são descritas como mecanismo de morte súbita em 8 a 26% dos casos 43. Diversos centros de referência em HP consideram a ocorrência de síncope como equivalente a uma classe funcional avançada. Palpitações também são comumente descritas associadas a ocorrência de arritmias 44. Hemoptise e hemoptoicos podem estar presente em qualquer forma de HP, sendo particularmente prevalente na forma tromboembólica 44. Hemoptise é um evento raro mas sua ocorrência é mais vista em portadores da Síndrome de Eisenmenger e sua recorrência pode representar uma indicação potencial para transplante pulmonar bilateral 45. Um dado que merece particular atenção durante a anamnese é a caracterização da intensidade dos esforços desencadeadores de sintomas 8

24 por meio da classificação da OMS e adaptada a partir da graduação proposta pela NYHA- em 4 níveis, a saber: Classe I: Pacientes com HP porém sem limitação a atividades físicas. Atividades físicas comuns não causam dispnéia, fadiga, dor torácica ou pré-síncope; Classe II: Pacientes com HP determinando limitação leve a atividades físicas. Ficam confortáveis em repouso. Atividades físicas comuns causam dispnéia, fadiga, dor torácica ou pré-síncope; Classe III: Pacientes com HP determinando limitação importante a atividades físicas. Ficam confortáveis em repouso. Atividades físicas menos intensas do que as convencionais causam dispnéia, fadiga, dor torácica ou pré-síncope; Classe IV: Pacientes com HP incapazes de executar qualquer atividade física sem sintomas. Há presença de sinais e sintomas de insuficiência ventricular direita. Dispnéia e/ou fadiga podem estar presentes mesmo em repouso. Classes funcionais mais avançadas (III/IV) foram consideradas como marcadoras de pior evolução tanto em estudos de seguimento clínico após terapias específicas como também em registros internacionais e as diretrizes propõe o seu uso na estratificação de risco e definição da terapia específica para HP a ser iniciada O exame físico cursa com sinais que expressam a repercussão da HP sobre a função ventricular direita, o seu grau de remodelamento e a intensidade de comprometimento multiorgânico congestivo e/ou secundário ao baixo débito característico desta condição. Dados do primeiro registro norte-americano publicados em 1987 descreveram como achado mais comum no exame físico a hiperfonese da 2 a bulha (90% dos casos). 37 Outros achados descritos em pacientes com manifestações menos avançadas foram levantamento paraesternal esquerdo (representando a impulsão do VD hipertrofiado), uma onda A ao pulso venoso proeminente (expressando aumento das pressões de enchimento do VD), uma ausculta cardiovascular evidenciando a presença de uma 4 a bulha (38% dos casos) e um sopro 9

25 mesossistólico ejetivo em foco pulmonar. 37 Aqueles pacientes com formas mais avançadas já apresentavam tanto sinais de remodelamento ventricular direito como também de insuficiência ventricular direita já instalada: sopro diastólico de regurgitação pulmonar, sopro holossistólico de regurgitação tricúspide, presença de onda V acentuada ao pulso venoso. 37 Presença de 3 a bulha de VD (23% dos casos), turgência jugular importante, pulso hepático e edema de membros inferiores (32% dos casos) e ascite. 37 A cianose é um achado comumente associado a Síndrome de Eisemenger, entretanto, na ausência de um fluxo intracardíaco pulmonar-sistêmico, ele indica um débito cardíaco severamente prejudicado e/ou um comprometimento significativo da troca gasosa. 37 Alguns dados simples do exame físico podem trazer informações prognósticas importantes. O registro norte-americano REVEAL identificou diversos fatores prognósticos a partir da análise multivariada de 2716 pacientes portadores de HP do grupo 1: PA < 110 mmhg associou-se a um risco de óbito de 1,39 vezes maior (IC 95%: 1,34-2,08; p <0,001), enquanto que uma FC maior que 92 bpm determinou um risco 1,67 vezes maior (IC 95%:1,10-1,76, p=0,005). 47 Pelo menos 40% dos pacientes incluídos neste estudo já se encontravam em uso de terapia combinada e 47% eram portadores da forma idiopática. 47 Outro estudo avaliou retrospectivamente dados de 140 pacientes com a forma idiopática e consecutivamente admitidos para início de acompanhamento, sendo identificada uma FC acima de 81 bpm como determinante de um risco 4,2 vezes maior de óbito e/ou transplante pulmonar (IC 95%: 2,3-7,6; p< 0,001) Exames laboratoriais: A avaliação inicial inclui hemograma, bioquímica com análise da função renal e hepática, e coagulograma completo em todos os pacientes, com acréscimo de exames adicionais conforme dados da anamnese e exame físico que sugiram alguma condição clínica associada a HP. 31 Exames adicionais úteis incluem hormônos tireoidianos, sorologias para hepatites virais e HIV, caracterização do FAN (fator anti-nuclear; presente em até 40% dos casos com títulos de até 1/80) associado ou não a marcadores de auto- 10

26 imunidade para doenças específicas e rastreamento de trombofilias naqueles com HP tromboembólica. 31 A avaliação laboratorial pode ser complementada com exames que apresentam valor prognóstico e auxiliam na estratificação de risco dos pacientes mas que não são mandatórios para a investigação diagnóstica como o BNP / NT-proBNP, troponinas e dosagem de ácido úrico Alguns poucos estudos associam a contagem plaquetária com parâmetros hemodinâmicos de pior prognóstico e mesmo com mortalidade, independente do uso de fármacos que causem plaquetopenia, como o epoprostenol. 64,65 A própria função renal definida por nível sérico de creatinina ou por estimativa da taxa de filtração glomerular está associada a variáveis hemodinâmicas de pior desfecho como índice cardíaco, pressão atrial direita média, saturação venosa mista de oxigênio e resistência vascular pulmonar. 66 A disfunção renal também está associada a uma maior mortalidade conforme diferentes níveis de creatinina sérica. 66, Ecocardiograma transtorácico : O ecocardiograma segue sendo um elemento importante em todos os momentos da evolução do paciente com HP e pode ser o primeiro exame complementar a levantar esta suspeição. Ele descarta doenças das cavidades esquerdas e traz importantes dados prognósticos, com particular importância para a presença de derrame pericárdico, o grau de disfunção do VD de forma subjetiva e objetiva e permite quantificar as medidas de pressão da artéria pulmonar. 68 O primeiro dado que sugere a presença de HP é a estimativa da pressão sistólica arterial pulmonar (PSAP). Essa estimativa só é possível quando se conhece outras 2 variáveis: pressão de átrio direito estimada e a velocidade do jato de regurgitação tricuspídeo. 31,32 A estimativa da pressão de átrio direito (PAD) é dada pela mensuração do diâmetro da veia cava inferior (VCI) ao final da expiração e a avaliação da sua colapsabilidade com a inspiração. 32 Conforme visto na figura 2, essa medida é feita perpendicular ao eixo longo da VCI ao final da expiração, o que é feito preferencialmente 11

27 por meio da janela subcostal. 32 seguintes critérios: A estimativa da PAD é feita como os - - VCI 21 mm com colapso > 50% sugere PAD em torno de 3 mmhg VCI > 21 mm com colapso < 50% sugere PAD em torno de 15 mmhg Casos que não sejam contemplados pelas regras previamente citadas exigem a avaliação de índices secundários de aumento da PAD como padrão de enchimento diastólico ventricular direito do tipo restritivo; relação E/E tricuspídea > 6 e predominância de fluxo diastólico das veias hepáticas. 32 Pacientes com colapso da VCI menor que 35% e com algum destes índices secundários presentes podem ser caracterizados com uma PAD estimada de 15 mmhg 32, como foi o caso descrito abaixo. Figura 2: Veia cava inferior vista no seu eixo longitudinal pela janela subcostal em paciente com HP idiopática. VCI = veia cava inferior; AD: átrio direito. Imagem gentilmente cedida pelo Dr Marcelo Iorio Garcia, Setor de Ecocardiografia, HUCFF. 12

28 Após estimativa da PAD, pode-se calcular a PSAP obtendo-se a medida da velocidade de pico da regurgitação tricuspídea em metros por segundo (m/s). Essa medida exige a obtenção de sinais de fluxo da regurgitação tricuspídea com bordos bem-delimitados e com uso preferencial do sinal com a velocidade mais alta documentada durante o exame. 32 Estas medidas compõe uma equação utilizada para estimar o valor da pressão sistólica da artéria pulmonar, chamada de equação de Bernoulli simplificada : PSAP estimada = 4v 2 + PAD estimada A variável v representa a medida da velocidade de pico do jato de regurgitação tricuspídeo em metros por segundo (m/s), o que permite calcular o gradiente pressórico de pico VD-AD em mmhg (representado na fórmula pelo componente 4v 2 ). Partindo-se do pressuposto que não haja gradiente pressórico pela valva pulmonar ou trato de saída do VD, considera-se o valor do gradiente VD-AD numericamente igual ao valor estimado da PSAP. Um exemplo deste cálculo final pode ser observado na figura 3, obtido no mesmo exame da paciente referida na figura 2. Apesar de algumas publicações sugerirem uma PSAP acima de 40 mmhg como sugestiva de HP 69, diretrizes mais recentes estabeleceram um valor de PSAP maior ou igual a 37 mmhg como definidor de um possível diagnóstico ecocardiográfico da doença, independente da presença de outras variáveis ecocardiográficas que a sugiram 31, o que parece ser adequado sob a perspectiva da prática clínica quando se considera o diagnóstico precoce como um elemento impactante no prognóstico destes pacientes. O grau de regurgitação tricuspídea foi avaliado em alguns estudos como preditor de mortalidade e/ou necessidade de transplante de pulmão conferindo um risco 2,52 vezes maior em uma série de 22 pacientes (IC 95%: 1,01 6,3; P < 0,047) 70 e em outra série de 59 casos com a forma idiopática o risco de óbito ao final de 52 meses foi 3,1 vezes maior (IC 95%: 1,2 9,48; p < 0,03) 71, ambos os estudos considerando como ponto de corte uma IT moderada a grave. O derrame pericárdico tem seu papel como marcador de gravidade bem caracterizado. Os primeiros trabalhos já evidenciavam uma relação entre 13

29 grau de derrame e variáveis hemodinâmicas como maiores níveis de PAD e RVP e menores valores de IC e teste de caminhada de 6 minutos 72,73. Estudo mais recente com 154 pacientes consecutivamente admitidos evidenciou uma prevalência de 28,6% e, dentre os que não apresentavam este achado no ecocardiograma inicial, 44,1% desenvolveram algum grau de derrame pericárdico durante seu seguimento. E ainda, um derrame pericárdico pelo menos moderado (10-20 mm) a volumoso ( 20 mm) na admissão conferiu risco 3,95 vezes maior de óbito por todas as causas (IC 95%, 1,26-12,40), com uma sobrevida ao final de 3 anos de 20% 74. Figura 3: Cálculo da PSAP. Melhor onda de fluxo de regurgitação tricuspídea aparece sendo calculado pela linha tracejada em pontilhado amarelo. RAP = pressão estimada de átrio direito; TRVmax = velocidade velocidade de pico do jato de regurgitação tricuspídeo; TRPGmax = gradiente pressórico VD-AD. RVSP= pressão sistólica do VD. Imagem gentilmente cedida pelo Dr Marcelo Iorio Garcia, Setor de Ecocardiografia, HUCFF. 14

30 A função ventricular direita pode ser avaliada inicialmente pelo modo subjetivo e apenas a documentação de uma disfunção grave do VD já determina um risco 1,29 vezes maior de óbito (IC 95%: 1,01-1,67; p< 0,05) quando ajustado para idade, gênero, etiologia e classe funcional 67. Entretanto, alguns índices objetivos da função do VD foram validados como determinantes de desfecho clínico adverso na HP como é o caso do TAPSE, termo em inglês que representa a medida da excursão sistólica do plano anelar tricuspídeo no sentido longitudinal e visualizado pela janela apical de 4 câmaras. 32 Apesar de ser simples de ser medido, ele é ângulo-dependente, o que o torna relativamente limitado considerando-se que o objeto de análise o VD é uma estrutura tridimensional. 32 Ele foi validado como um marcador prognóstico em diversos trabalhos 71,75 77 e é o índice objetivo da função sistólica do VD recomendado pela Diretriz Européia de Hipertensão Arterial Pulmonar (2009) para ser utilizado no processo de tomada de decisão quanto a associação de terapias específicas para HP 31. Figura 4: Medida da excursão sistólica do plano anelar tricuspídeo (D1) em mm em paciente portadora de Hipertensão Porto-Pulmonar. AD= átrio direito; AE= átrio esquerdo; VE= ventrículo esquerdo; V ventrículo direito. Imagem gentilmente cedida pelo Dr Marcelo Iorio Garcia, Setor de Ecocardiografia, HUCFF 15

31 2.4.4 Outros métodos não-invasivos A avaliação funcional apenas pela classificação da OMS em classes funcionais é sujeita a subjetividade do examinador e exige recursos que a tornem mais fidedigna. Uma das possibilidades é o teste de caminhada de 6 minutos, método extensamente utilizado como desfecho primário ou secundário em diferentes ensaios clínicos randomizados que validaram diversas terapias para HP e também em publicações avaliando o prognóstico destes pacientes. O fato de diversos pontos de corte terem sido propostos para predição de mortalidade abaixo de , e até 165 metros 47 passou a exigir o uso de alguns refinamentos desta avaliação como a análise da variação da distância entre dois testes de caminhada, porém, os ensaios que utilizaram-na como desfecho clínico também levaram a resultados conflitantes sob o aspecto de capacidade de predizer evolução clínica A avaliação funcional pelo teste cardiopulmonar vem se tornando uma ferramenta cada vez mais utilizada pela possibilidade dela permitir uma avaliação metabólica do paciente. 82 Estudo com 86 pacientes com HP idiopática evidenciou como preditores de pior prognóstico a partir de uma análise multivariada uma PA sistólica maior que 120 mmhg no pico do esforço e V O2 pico 10,4 ml/kg/min 83. O mesmo estudo também mostrou que pacientes com até 1 destes 2 fatores de risco tinham uma sobrevida em 12 meses de 79%, enquanto que se apresentassem os 2 parâmetros a sobrevida cai para 23% em 1 ano 83. A prova de função pulmonar é um exame utilizado na investigação diagnóstica de pacientes sob suspeita de HP, com o objetivo de se diagnosticar e quantificar distúrbios funcionais associados a doenças respiratórias diversas como asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica e pneumopatias intersticiais diversas. 84 Dentre as variáveis obtidas durante uma avaliação espirométrica destaca-se a capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO), o qual visa não só avaliar a integridade da membrana alvéolo-capilar como também quantificar a magnitude e distribuição do volume do sangue capilar pulmonar. 85 O valor normal esperado ou predito da DLCO leva em consideração altura, sexo e idade mas a ampla variabilidade de equações de referência exige que cada laboratório 16

32 de função pulmonar utilize uma mesma equação de referência. 85 Idealmente, os laboratórios deveriam escolher equações de referência que mais apropriadamente representam sua metodologia técnica e as características biológicas da população atendida. 85 O registro norte-americano REVEAL identificou a DLCO como um marcador tanto de pior evolução ( 32% do valor predito) como também de melhor evolução ( 80% do valor predito). 47 Pacientes suspeitos de hipertensão porto-pulmonar devem ser submetidos a uma ultrassonografia abdominal com Doppler do sistema porta, onde são encontradas alterações nos padrões de fluxo, especialmente na veia porta e veias hepaticas, e o achado de veias paraumbilicais é altamente específico para o diagnóstico de hipertensão portal, que é o principal fator de risco para HP porto-pulmonar. 86 Outro exame que faz parte da investigação de todos os pacientes é a cintilografia ventilação perfusão pulmonar. 87 Um padrão perfusional normal descarta HPTEC; se apresentar múltiplos deficits perfusionais ou padrão indeterminado, deve se complementar com um estudo anatômico vascular pulmonar, o qual pode ser feito com a angiotomografia de tórax preferencialmente de 64 canais. 88 Caso o paciente seja candidato a tromboendarterectomia pulmonar, o exame de escolha passa a ser a arteriografia pulmonar. 88 A tomografia de tórax de alta resolução é capaz de demonstrar alguns achados indiretos de HP. 89 O diâmetro de ramos arteriais pulmonares distais maior ou igual a 29 mm associado a razão entre os diâmetros de segmentos arteriais e brônquicos pulmonares maior que 1 em 3 de 4 lobos pulmonares apresenta uma especificidade de 100%. 89 Outros achados seriam um padrão de atenuação em mosaico do parenquima pulmonar de distribuição periférica ou peri-hilar e uma razão artéria pulmonar-aorta maior que 1, principalmente em pacientes com menos de 50 anos. 89 A ressonância magnética cardíaca não faz parte da investigação diagnóstica em todos os casos mas é capaz de fornecer elementos importantes correlacionados a sobrevida ao final de 1 ano quando são indexados pela superfície corporal como um volume sistólico indexado 25 ml/m 2, volume diastólico final do VD 84 ml/m 2 e um volume diastólico final do VE 40 ml/m E ainda, a análise morfológica da artéria pulmonar por 17

33 meio da variação da sua área seccional também tem papel prognóstico; valores menores que 16% determinam maior mortalidade ao final de 4 anos Cateterismo cardíaco direito (CD) Além de representar o método padrão-ouro para o diagnóstico, o CD também permite identificar aqueles pacientes que apresentam alterações hemodinâmicas pulmonares significativas ao uso de substâncias vasodilatadoras pulmonares, o que é chamado de teste de vasorreatividade pulmonar. 92 Este teste pode ser realizado com óxido nítrico ou adenosina para pacientes portadores de HP do grupo 1 em geral que estejam sendo avaliados quanto a indicação de se iniciar bloqueadores de canais de cálcio ou apenas oxigênio a 100% em portadores de cardiopatias congênitas com comunicação intracardíaca que estejam sendo avaliados quanto a elegibilidade para tratamento cirúrgico. 92 Considera-se vasorresponsividade pulmonar a responsividade uma queda da PAPm a níveis menores que 40 mmhg, com queda de pelo menos 10 mmhg, sem redução do DC. 31 Quanto a pacientes em avaliação para correção de cardiopatia congênita com comunicação intracardíaca, a vasorreatividade só estará indicada naqueles com uma RVPi entre 6 e 9 UW/m 2 e com uma razão RVP/RVS entre 0,3 e 0,5. 41 Neste caso, considera-se vasorreativo o paciente que preencha 4 critérios: queda da RVPi de pelo menos 20%, com queda da razão RVP/RVS de 20%, com uma RVPi final menor que 6 UW/m 2 e uma RVP/RVS final menor que 0,3. 41 Ele também fornece como principais dados prognósticos o IC e a PAD, elementos estes preconizados pelas diversas diretrizes como os mais importantes na tomada de decisão. O registro norte-americano REVEAL também documentou como elemento importante uma RVP acima de 32 unidades Wood, a qual determinaria um risco 4 vezes maior de óbito. Uma SVO 2 55% correlaciona-se com óbito na avaliação inicial, sendo que alguns centros propõe seu uso como alvo terapêutico para valores 65% 79,93. 18

34 2.5 Prática clínica em centros brasileiros e internacionais de referência em HP O primeiro relato descrevendo uma série de pacientes com HP data de 1991 onde foram descritas as características de 187 pacientes portadores da forma idiopática, dados estes obtidos a partir de um registro que abrangeu 32 centros norte-americanos. 38 Desde então, surgiram outros registros com o intuito de descrever as características e o seguimento de outras condições do grupo 1 que não apenas a forma idiopática. Foi criada em 2000 a Rede Francesa de Hipertensão Arterial Pulmonar composta por 17 centros universitários franceses e que documentou as características e o seguimento clínico de 674 pacientes portadores de HP do grupo Essa casuística era composta por pacientes com média de idade de 50 anos, 65% do total sendo do sexo feminino e 75% apresentavam-se em classes funcionais mais avançadas (III e IV), apresentando como etiologias mais prevalentes em ordem decrescente: forma idiopática, associada a doenças do colágeno, associada a cardiopatias congênitas e hipertensão porto-pulmonar % dos pacientes foram submetidos a cateterismo cardíaco direito para confirmação diagnóstica e apenas 5.8% foram vasorreativos ao estudo hemodinâmico invasivo. 94 O registro norte-americano PHC (sigla em inglês para Pulmonary Hypertension Connection) compreendeu dados de 3 centros universitários da cidade de Chicago - Universidade de Chicago, Universidade de Illinois e Escola Médica Rush referentes ao período entre 1982 e 2006, com um total de 1360 pacientes inseridos, dos quais 578 foram classificados como sendo HP do grupo Semelhante ao que foi observado no registro francês, o predomínio era do sexo feminino em 77% dos casos, sendo 80% em CF III e IV e as etiologias mais prevalentes também foram idiopática, doenças do colágeno, cardiopatias congênitas e porto-pulmonar. 95 O registro REVEAL (sigla em inglês para Registro para Avaliação Precoce e a Longo Prazo do Manuseio da Hipertensão Pulmonar) foi publicado inicialmente em 2010 com dados de 2525 pacientes. 96 A idade média no momento do diagnóstico era de 50 anos, sendo 80% do sexo 19

35 feminino, com 55.6% em CF III e IV; 46,2% tinham a forma idiopática, 25% tinham HP associada a doenças do colágeno, 9,9% tinham HP associada a cardiopatia congênita e 5,4 % tinham HP porto-pulmonar. 96 Os dados brasileiros são restritos a alguns poucos centros. Publicação recente do centro de referência em HP da Universidade Federal da Bahia incluiu pacientes com PSAP maior que 40 mmhg e mostrou que 42% eram portadores da forma idiopática, seguido da etiologia esquistossomótica em 25% dos casos, 19% dos casos associados a cardiopatias congênitas e 10% de origem tromboembólica. 97 A prevalência de classe funcional na amostra como um todo não foi analisada mas comparada por subgrupos etiológicos, com predomínio das CF III e IV em pacientes com a forma tromboembólica (80%), enquanto que em pacientes com a forma congênita foi observado em apenas 56% dos pacientes. 97 Não houve predomínio do sexo feminino apenas na etiologia esquistossomótica. A média de idade foi de 46 anos e a média do tempo de início dos sintomas foi de 69 meses. 97 Publicação recente do centro filiado a Universidade Federal de Pernambuco avaliou exclusivamente portadores de HP associada a esquistossomose. 98 A média de idade foi de 46,9 anos, 70,6% do sexo feminino, sendo que 47,7% dos pacientes que tiveram registro de classe funcional encontravam-se em CF III e IV, e 3,5% foram vasorreativos com óxido nítrico. 98 Estudo em conjunto de 2 centros brasileiros de HP incluiu 123 pacientes dos quais 62% encontravam-se em CF III e IV, 69,9% do sexo feminino e um perfil etiológico composto, em ordem decrescente, pela forma idiopática (50,4%), esquistossomose (30,1%), doenças do colágeno (10,6%) e porto-pulmonar (4,9%). 99 A idade média foi de 42 anos e o tempo médio de sintomas foi de 20 meses

36 3. OBJETIVOS 3.1 PRIMÁRIO Caracterizar o perfil etiológico de pacientes portadores de Hipertensão Pulmonar avaliados para acompanhamento num centro de referência para a doença 3.2 SECUNDÁRIOS 1- Descrever características clínicas, epidemiológicas, laboratoriais e ecocardiográficas gerais da amostra estudada 2- Descrever a frequência de critérios de risco clínicos e ecocardiográficos no momento de admissão ao centro de referência na amostra total 3- Descrever e comparar características clínicas gerais e a frequência de critérios de risco clínicos e ecocardiográficos conforme cor de pele e nível de escolaridade auto-referidos 4. METODOLOGIA 4.1 Delineamento do estudo Estudo observacional seccional de uma série de casos avaliados para início de acompanhamento em um centro de referência em HP. 4.2 Local O Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) localizase na Ilha do Fundão no Rio de Janeiro, fazendo parte do complexo hospitalar da Universidade Federal do Rio de Janeiro e abrangendo atividades de ensino e pesquisa aliadas à assistência de pacientes encaminhados de outras unidades do Sistema Único de Saúde localizadas predominantemente no Estado do Rio de Janeiro. 21

37 O Ambulatório de HP acompanha pacientes portadores de HP dos grupos 1, 4 e 5 segundo a Classificação de Dana Point, de modo que pacientes portadores de HP do grupo 2 ou 3 sejam encaminhados para o Ambulatório de Cardiologia ou outros Ambulatórios de Pneumologia, conforme cada caso. Todos os pacientes que são admitidos submetem-se inicialmente a uma avaliação clínica; caso haja uma identificação imediata do caso como sendo do grupo 2 ou 3 o paciente é redirecionado para o serviço cuja especialidade possa responder melhor ao contexto clínico apresentado. Caso contrário, o paciente será submetido a um protocolo específico que implica na realização de exames laboratoriais gerais e específicos para autoimunidade, função hepática, sorologias para HIV, HBV e HCV, hormônios tireoidianos, dosagem de ácido úrico e coagulograma completo. Solicita-se parasitológico de fezes pelo método de Kato-Katz em paciente com epidemiologia sugestiva de esquistossomose. São também realizados como exames de imagem US abdominal total quando indicado, é complementado por Doppler do sistema porta -, cintilografia pulmonar V/Q com ou sem angiotomografia de tórax, conforme probabilidade de TEP -, tomografia de tórax sem contraste, prova de função respiratória com medida da capacidade de difusão de monóxido de carbono (esta último, quando disponível), ecocardiograma transtorácico com ou sem ecocardiograma transesofágico caso se suspeite de cardiopatia congênita com comunicação intracardíaca- e por fim, o cateterismo direito (CD) para confirmação hemodinâmica da HP. Aqueles sob suspeita de doença tromboembólica são submetidos a um rastreamento para trombofilias. O teste de caminhada de 6 minutos também é solicitado para avaliação funcional mais acurada. Não dispomos de ressonância magnética cardíaca, ergoespirometria, BNP / NTproBNP e troponina na nossa prática assistencial até o momento de realização do estudo. 4.3 Critérios para definição de Hipertensão Pulmonar A presença de HP foi definida tendo como critério ecocardiográfico uma medida de PSAP 37 mmhg e/ou como critério hemodinâmico invasivo uma PAPm 25 mmhg em repouso. 22

38 4.4 Critérios de inclusão Pacientes submetidos a avaliação ecocardiográfica transtorácica no HUCFF com critério ecocardiográfico de HP e/ou pacientes com critério hemodinâmico invasivo de HP Critérios de exclusão Pacientes que tenham sido caracterizados clinicamente ou por métodos não-invasivos como sendo portadores de HP do grupo 2 ou do grupo 3 da Classificação de Dana Point. 4.6 Casuística Conforme descrito na figura 5, foram encaminhados para avaliação no Ambulatório de Hipertensão Pulmonar entre janeiro de 2006 e agosto de 2012 um total de 299 pacientes com o objetivo de elucidação diagnóstica visando planejamento da conduta terapêutica mais adequada e definição quanto ao seguimento clínico no referido ambulatório. Figura 5 - Fluxograma de seleção dos pacientes do estudo 23

39 Foram incluídos na análise final 103 pacientes encaminhados para avaliação no Ambulatório de Hipertensão Pulmonar no período de janeiro de 2006 a agosto de 2012 submetidos a avaliação ecocardiográfica com documentação de PSAP maior ou igual a 37 mmhg ou CD com documentação de PAPm maior ou igual a 25 mmhg. 4.7 Instrumentos de coleta de dados A coleta de dados foi realizada mediante preenchimento de uma ficha própria (Anexo I) onde consta informações referentes a aspectos epidemiológicos obtidos no momento em que o paciente realiza a abertura de prontuário, bem como dados clínicos e laboratoriais referentes a avaliação inicial no Ambulatório de HP. A coleta de dados ecocardiográficos foi obtida diretamente dos laudos do método em questão registrados em prontuário impresso ou eletrônico e inseridos diretamente em um banco de dados próprio. O acesso aos dados sobre o total de pacientes encaminhados no período em questão foi feito por busca de relatórios referentes a atividade do Ambulatório de Hipertensão Pulmonar a partir do sistema interno de dados do HUCFF. Dados referentes a identificação dos pacientes que não tenham sido obtidos pelos instrumentos acima referidos foram complementados por meio de contato telefônico com o sujeito da pesquisa ou familiares. Todos os dados previamente descritos foram inseridos em um único banco de dados para posterior análise estatística pelo programa SPSS Plano de análise dos dados : Foi feito inicialmente uma caracterização do perfil etiológico da amostra total, seguida da identificação de características epidemiológicas, clínicas e ecocardiográficas. Posteriormente, foi descrita a freqüência na amostra total de cada um dos critérios de risco apresentados na seção

40 Foram feitas também comparações de frequência de características gerais e de critérios de risco entre subgrupos divididos por cor-de-pele e nível de escolaridade Definição de variáveis utilizadas na análise Variáveis epidemiológicas e clínicas registradas em prontuário impresso: - Gênero : categorizados em masculino e feminino - Naturalidade: estado onde o paciente nasceu confome relatado pelo próprio - Idade na 1 a avaliação : idade relatada pelo paciente em anos - Escolaridade: conforme relatado pelo paciente na 1 a avaliação e classificada como : analfabeto, 1 o grau incompleto, 1 o grau completo, 2 o grau incompleto, 2 o grau completo, superior incompleto e superior completo. Esta variável será também dicotomizada em escolaridade A (de analfabeto até 1 o grau completo) e escolaridade B (de 2 o grau incompleto a até superior completo) - Raça: conforme relatado pelo paciente na 1 a avaliação e categorizado em branco, negro ou pardo. Esta variável será dicotomizada em raça branca e não-branca (esta abrangendo pardos e negros). - Tempo de início dos sintomas relatados: definido pelo tempo em meses transcorrido entre o início dos sintomas referidos e o mês da 1 a avaliação no centro de referência (exemplo: início dos sintomas em março de 2008 com 1 a avaliação em janeiro de 2010 = tempo dos sintomas estimado em 22 meses) - Relato de sincope: definido por episódio de perda da consciência associado ou não a esforços relatados pelo paciente e registrado em prontuário - Sinais de IVD: conforme registrado em prontuário e definido pela presença ao exame físico de sinais sugestivos de insuficiência ventricular direita descompensada como edema de MMII, ascite, 25

41 turgência jugular patológica a 90 o ou sinais de baixo débito sistêmico e/ou cerebral mantidos Classe funcional pela classificação da OMS: conforme registradas em prontuário e descritas como classes funcionais I, II, III ou IV Pressão arterial sistólica: valor registrado em mmhg e medido por esfigmomanômetro em um dos membros superiores Freqüência cardíaca: valor registrado em batimentos por minuto (bpm) e aferido por palpação de pulso radial ou ausculta cardiovascular Condição clínica associada a HP: definida pelo diagnóstico prévio ou obtida durante a investigação diagnóstica de doença associada ao desenvolvimento de HP, conforme descrito em cada um dos subgrupos da Classificação de Dana Point. Uso de terapias à época da 1 a avaliação : documentação em prontuário do uso ou não das seguintes medicações : varfarina, estatina, digital, beta-bloqueador, O2 domiciliar, furosemida, hidroclorotiazida, AAS, espironolactona, sildenafila, bosentana Variáveis laboratoriais: - - Creatinina sérica: obtida durante a avaliação laboratorial inicial e medida em mg /dl Clearence de creatinina: estimada em ml/min/1,73 m 2 derivada do valor da creatinina sérica conforme Fórmula de Cockroft Gault : CL Cr = (140 idade) X peso em kg X 0,85 (se for do gênero feminino) 72 X Cr sérica em mg/dl Plaquetometria : obtida durante a avaliação laboratorial inicial e medida em cada mil / mm 3 Hemoglobina: obtida durante a avaliação laboratorial inicial e medida em g/dl Hematócrito: obtido durante a avaliação laboratorial inicial e medido em % 26

42 Variáveis ecocardiográficas: As variáveis descritas a seguir foram obtidas a partir de laudos em prontuário impresso ou eletrônico, os quais foram realizados por diferentes ecocardiografistas. São elas: Função sistólica do VE : caracterizada de modo subjetivo como sendo normal, disfunção leve, disfunção moderada ou disfunção grave Função diastólica do VE : caracterizada como sendo normal, déficit de relaxamento, pseudonormal, restritivo ou com análise prejudicada Derrame pericárdico : caracterizado como ausente ou presente Grau de derrame pericárdico: caracterizado pela avaliação do examinador como ausente, leve, moderado ou grave. Insuficiência tricúspide: categorizada pela avaliação do examinador como ausente, leve, moderada ou grave Disfunção do VD: categorizada pela avaliação subjetiva do examinador como ausente, leve, moderada ou grave Fração de ejeção do VE (FEVE): medida em percentual pelo método de Teicholz Diâmetros sistólico e diastólico do VE: medidos em mm Diâmetro do AE : medidos em mm Pressão atrial direita estimada (PAD) : em mmhg Pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) : em mmhg Excursão sistólica do anel lateral tricuspídeo (TAPSE): em cm Variáveis hemodinâmicas invasivas (obtidas pelo CD) : - PSAP : medida em mmhg - PDAP: medida em mmhg - PAPm: medida em mmhg - POAP : medida em mmhg - PAD : medida em mmhg - Índice Cardíaco (IC): medida em L/min/m 2 27

43 4.9.5 Critérios clínicos e ecocardiográficos de risco da doença : Os critérios descritos a seguir foram definidos baseando-se na Diretriz Européia de Hipertensão Pulmonar de 2009 e nos resultados do registro prospectivo REVEAL publicados em ,47 Entretanto, não houve disponibilidade regular no HUCFF de métodos como ergoespirometria, medida da capacidade de difusão de monóxido de carbono, BNP ou NTproBNP, teste de caminhada de 6 minutos e mesmo o cateterismo cardíaco direito para mensuração da PAD, IC e RVP. A medida da excursão sistólica do anel lateral tricuspídeo (TAPSE) é um dado objetivo da função ventricular direita obtido pelo ecocardiograma transtorácico que se encontra registrado em uma minoria dos exames realizados na admissão dos pacientes, o que também impossibilita seu uso. E ainda, os dados referentes a avaliação do clearence de creatinina não se encontram disponíveis em mais de 30% dos pacientes. Tendo em vista todas as limitações acima expostas, optou-se pelo uso de critérios clínicos e ecocardiográficos simples que foram analisados sob a forma de freqüência absoluta e relativa na população como um todo e conforme subgrupos classificados por cor de pele e nível de escolaridade. Foram escolhidos os seguintes: Relato de síncope Sinais de Insuficiência Ventricular Direita (IVD) ao exame físico Freqüência cardíaca maior ou igual a 92 bpm Pressão arterial sistólica em repouso menor ou igual a 109 mmhg Classe funcional avançada (III ou IV) da OMS Presença de derrame pericárdico de qualquer monta Insuficiência tricúspide moderada ou grave Disfunção moderada ou grave do VD Idade maior que 60 anos se for do gênero masculino Etiologia de risco: em pacientes que tenham como etiologia associada a HP na forma herdada, porto-pulmonar ou associada a doenças do colágeno 28

44 4.10 Análise estatística As variáveis serão testadas para normalidade pelo teste de Kolmogorov-Smirnof. Variáveis contínuas de distribuição normal serão apresentadas como média ± desvio-padrão enquanto que as de distribuição não-normal serão apresentadas como mediana e quartis 25 e 75. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequência relativa em percentual. Será feita a análise comparativa das diversas variáveis coletadas entre diferentes subgrupos conforme cor de pele e nível de escolaridade. As variáveis nominais serão comparadas pelo teste 2 ; variáveis ordinais e numéricas de distribuição não-normal serão comparadas pelo teste U de Mann-Whitney; variáveis numéricas de distribuição normal serão comparadas pelo teste t de Student. Será assumido um p < 0,05 para diferenças estatisticamente significativas Aspectos éticos Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), conforme parecer número datado de 18/10/2012, registrado na Plataforma Brasil. O presente estudo não interferiu no acesso dos sujeitos da pesquisa aos recursos diagnósticos e terapêuticos do hospital. 29

45 5. RESULTADOS 5.1 ANÁLISE DESCRITIVA GERAL A amostra de pacientes analisada era do gênero feminino em 72,8% do total, oriunda predominantemente do estado do Rio de Janeiro, conforme visto na figura 6. Quanto a cor de pele, houve predomínio da cor branca em 63% dos casos, seguido da parda em 27,2% e negra em 9,7%. A avaliação da escolaridade evidenciou 3,9% de analfabetismo e 50,5% tiinham até o 1 o grau completo, conforme visto na figura 7. Figura 6 - Distribuição em números absolutos e percentual de naturalidade na amostra Figura 7 Distribuição em números absolutos e percentual do nível de escolaridade auto-referida da amostra estudada 30

46 Figura 8 Distribuição em números absolutos e percentual da classe funcional da amostra estudada na admissão ao HUCFF As classes funcionais II e III foram documentadas em 45,6% dos casos cada. Os portadores de HP do grupo 1 representaram 75,7% da nossa população. As formas de HP mais encontradas foram a idiopática, tromboembólica, associada a cardiopatia congênita e associada a doença mista do tecido conjuntivo. Tabela 1 Freqüência absoluta e relativa das diferentes etiologias e subgrupos de HP na amostra estudada L.E.S. = lupus eritematoso sistêmico; HIV = sigla em inglês para vírus da imunodeficiência humana; HP = hipertensão pulmonar ; FA= freqüência absoluta; FR= freqüência relativa em porcentagem 31

47 A mediana do tempo de doença manifestada foi de 16 meses, com uma média de idade na apresentação inicial de 47,4 anos. Durante a avaliação clínica inicial, a mediana da PA sistólica foi de 120 mmhg e a média de FC foi de aproximadamente 81,4 bpm. Os dados laboratoriais foram identificados na admissão em 68 a 80% dos pacientes da amostra e são expressos na tabela 2 com o número de pacientes avaliados entre parênteses. Apenas 8,7% relataram a ocorrência prévia de síncope e 31% apresentavam sinais de insuficiência ventricular direita ao exame físico inicial. Quanto ao uso de terapias farmacológicas não-específicas, as mais frequentemente relatadas à admissão foram a furosemida (43,7% dos casos) e varfarina (31,1% dos casos). Quando analisado o uso de qualquer dos diuréticos disponíveis para o tratamento furosemida e/ou hidroclorotiazida e/ou espironolactona - observa-se sua ocorrência em 57,3% dos casos (59 dos 103 casos). Quanto ao uso prévio de terapias específicas para HP iniciada antes do encaminhamento ao nosso centro, o uso de sildenafila foi visto em 8,7% da amostra analisada e o uso de bosentana em apenas 1,0% (representa um único caso e iniciado para tratamento de úlceras digitais em paciente portadora de esclerodermia). Nao houve nenhum paciente que já se encontrasse em uso de terapia combinada para HP ou oxigenioterapia domiciliar. Tabela 2 Dados clínicos e laboratoriais na admissão Os valores estão expressos em média ± desvio padrão ou mediana com quartis 25-75%. PAS= pressão arterial sistólica; FC= frequência cardíaca; Hb: hemoglobina sérica; Ht = hematócrito; Cr = creatinina; ClCr = clearence de creatinina; 32

48 Tabela 3 Distribuição percentual de medicações em uso pelos pacientes no momento da admissão ao centro de referência do HUCFF FA = freqüência absoluta; FR = freqüência relativa em porcentagem Sob o ponto de vista ecocardiográfico, observou-se função de VE levemente deprimida em 2 casos (um caso em paciente portador de Tetralogia de Fallot em avaliação pré-operatória e outro em paciente com lúpus eritematoso sistêmico e atividade de doença). A função diastólica do VE foi caracterizada em 91 pacientes, dos quais 42,9% tinham função normal, 44% tinham déficit de relaxamento, 5,5% com função pseudonormal e 7,7% não conseguiram ter sua função diastólica avaliada. Dados ecocardiográficos obtidos de 95 pacientes evidenciaram derrame pericárdico em 9 deles (9,5%), dos quais 6 foram quantificados como leve, 3 como moderado e nenhum como volumoso. A distribuição na amostra do grau de insuficiência tricúspide e de disfunção ventricular direita podem ser observadas na figura 9. Outros dados ecocardiográficos representados como variáveis contínuas são descritos na tabela 4. Um subgrupo de 43 pacientes foi submetido também a avaliação do TAPSE e apresentaram uma média de 1,6 cm. 33

49 Tabela 4 : Variáveis ecocardiográficas contínuas avaliadas na admissão ao centro de referência Os valores estão expressos em média ± desvio padrão ou mediana com quartis 25 e 75%; FEVE = fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VED = diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; VES = diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; AE = diâmetro de átrio esquerdo; PAD = pressão de átrio direito estimada; PSAP = pressão sistólica da artéria pulmonar; TAPSE = excursão sistólica longitudinal do anel lateral tricuspídeo Figura 9 Distribuição em valores absolutos e percentais dos graus de insuficiência tricúspide (IT) e disfunção do VD em 95 pacientes submetidos a avaliação ecocardiográfica 34

50 Um total de 47 pacientes chegaram a ser submetidos a um cateterismo direito (CD) para confirmação diagnóstica, conforme visualizado na Tabela 5. Tabela 5 Dados hemodinâmicos de 47 pacientes submetidos a CD Os valores estão expressos em média ± desvio padrão. PSAP= pressão sistólica da artéria pulmonar; PDAP = pressão diastólica da artéria pulmonar; PAPm= pressão arterial pulmonar média; POAP = pressão de oclusão de artéria pulmonar; PAD = pressão atrial direita; IC = índice cardíaco 5.2 ANÁLISE DOS CRITÉRIOS DE RISCO NA APRESENTAÇÃO CLÍNICA A tabela 6 descreve as frequências percentuais, na amostra estudada, de cada um dos critérios de risco descritos na seção Os critérios ecocardiográficos foram obtidos em 95 pacientes. Um total de 95 pacientes apresentavam informações referentes a todos os critérios de risco previamente citados. Apenas 6,3% não apresentaram quaisquer critérios de risco na apresentação clínica inicial. Nenhum paciente apresentou mais de 7 critérios de risco. A mediana obtida na distribuição dos critérios de risco na amostra avaliada foi de 3 critérios e fica mais evidente na figura

51 Tabela 6 Freqüência absoluta e relativa de critérios de risco na amostra estudada no momento de admissão ao centro de referência MMII = membros inferiores; PA = pressão arterial; FC= frequência cardíaca; CF = classe funcional; OMS = Organização Mundial de Saúde; IT = insuficiênca tricúspide; VD = ventrículo direito; IVD= insuficiência ventricular direita; FA= freqüência absoluta; FR= freqüência relativa em porcentagem Figura 10 Distribuição percentual da amostra de 95 pacientes conforme número de critérios de risco na admissão 36

52 5.3 ANÁLISE DE CRITÉRIOS GERAIS E DE RISCO CONFORME NÍVEL DE ESCOLARIDADE E COR DE PELE O sexo feminino predominou em ambos os níveis de escolaridade: 39 de 51 casos na escolaridade A e 36 de 52 casos na escolaridade B. A comparação de idade, tempo de doença e PSAP entre diferentes níveis de escolaridade mostrou apenas idade ao diagnóstico como sendo maior com significância estatística (p: 0.026) nos pacientes com escolaridade A. Não houve diferença estatística quanto ao tempo de doença e valor de PSAP. Tabela 7 Comparação de tempo dos sintomas, idade e PSAP conforme nível de escolaridade PSAP = pressão sistólica da artéria pulmonar; NS = sem diferença estatisticamente signficativa; * variável expressa em mediana ; PSAP e idade expressas em média ± desvio-padrão A comparação de idade, tempo de doença e PSAP entre diferentes cores de pele também não mostrou diferenças estatisticamente significativas. A comparação entre grupos por cor de pele e níveis de escolaridade não mostrou diferenças estatisticamente significativas para nenhum dos critérios de risco avaliados. 37

53 Tabela 8 Comparação de tempo dos sintomas, idade e PSAP conforme cor de pele PSAP = pressão sistólica da artéria pulmonar; NS = sem diferença estatisticamente signficativa ; * variável expressa em mediana ; PSAP e idade expressas em média ± desvio-padrão Tabela 9 Comparação de freqüência de critérios de risco por nível de escolaridade FA= freqüência absoluta; FR= freqüência relativa em porcentagem; IVD= insuficiência ventricular direita; FC= frequência cardíaca; PA = pressão arterial; CF= classe funcional; OMS= Organização Mundial de Saúde; IT= insuficiênca tricúspide; VD= ventrículo direito; NS = sem diferença estatisticamente signficativa 38

54 Tabela 10 Comparação de freqüência de critérios de risco conforme cor de pele FA= freqüência absoluta; FR= freqüência relativa em porcentagem; IVD= insuficiência ventricular direita; FC= frequência cardíaca; PA = pressão arterial; CF= classe funcional; OMS= Organização Mundial de Saúde; IT= insuficiênca tricúspide; VD= ventrículo direito; NS = sem diferença estatisticamente signficativa 6 - DISCUSSÃO DOS RESULTADOS 6.1 Perfil etiológico As etiologias mais freqüentes foram idiopática, tromboembólica e associada a cardiopatia congênita com comunicação intracardíaca. Observou-se predomínio da forma idiopática semelhante a observada na casuística de outros centros nacionais e internacionais 93,96,97,99. Observou-se uma menor prevalência de esquistossomose se comparada com dados de outros centros como na Bahia, Pernambuco ou mesmo São Paulo Dados do Ministério da Saúde mostram que Bahia e Pernambuco figuram dentre os estados de maior prevalência para essa parasitose, entretanto a prevalência em outros estados como São Paulo e 39

55 Rio de Janeiro pode ser determinada pelo maior ou menor fluxo migratório de pessoas oriundas de áreas endêmicas, o que pode explicar as diferenças entre as casuísticas paulista e fluminense. 100 A forma tromboembólica foi a 2 a mais prevalente no nosso estudo. Pouco se conhece acerca da sua prevalência em outros centros brasileiros, havendo apenas dados do centro de referência da Universidade Federal da Bahia que mostraram uma prevalência de 10% na sua casuística publicada. 97 Dados de um registro europeu recentemente publicado mostram uma mediana de idade de 63 anos, grande predomínio em pacientes com cor de pele branca e metade deles sendo do gênero masculino, o que reforça o fato desta condição ser considerada em pacientes com estas características. 101 A forma associada a cardiopatia congênita foi a 3 a etiologia mais prevalente com 18,4% dos casos, de forma semelhante a casuística do centro da Bahia com uma prevalência de 19%. 97 O pouco que se conhece acerca da HP associada a cardiopatias congênitas em outros centros brasileiros deve-se a trabalhos desenvolvidos em serviços de Cardiopediatria e/ou voltados para atender adultos com cardiopatia congênita. 102,103 Seu melhor prognóstico tende a torná-la uma etiologia cada vez mais prevalente em centros de referência para HP e pode parcialmente explicar sua relevância no nosso centro, apesar de não haver nenhum serviço voltado para cardiopatia congênita do adulto Perfil geral A mediana do tempo de início dos sintomas na nossa casuística 16 meses- é próxima ao do registro REVEAL (13,6 meses) porém difere da maioria das outras publicações nacionais e internacionais, a maioria delas variando entre 20 e 27 meses. 37,52,94,96,99 Essa diferença pode ser explicada pela atenção cada vez maior da comunidade científica a necessidade de conhecer melhor essa condição, o que pôde ser observado num estudo chinês publicado em 2007 com pacientes com a forma idiopática e herdada, que mostrou uma redução progressiva no tempo de início de sintomas entre 1999 e 2004, de 32 para 18,8 meses

56 A média de idade 47 anos - é compatível com outros registros que mostram uma maior prevalência deste diagnóstico entre a 3 a e a 5 a década de vida 31,93. Apesar de serem preditores prognósticos, os dados hemodinâmicos invasivos IC e PAD não foram utilizados como critérios de risco neste estudo visto que apenas 42 pacientes obtiveram estas medidas. A média de índice cardíaco foi de 2.2 L/min/m 2, dado este de difícil comparação pela heterogeneidade dos diversos centros de referência cujos valores variam de 2.2 a 2.8 L/min/m 2. 47,59,93 Quanto aos valores de PAD, a média da nossa casuística tende a ser discretamente maior quando comparada a de outros centros cujo valor varia de 8 a 11.5 mmhg. 47,93 O valor médio de PSAP ao ecocardiograma 77.6 mmhg foi menor em comparação a outros centros brasileiros que registram valores de 83 a 86 mmhg 97, Perfil baseado em critérios de risco Independente do caráter subjetivo da sua avaliação, a classe funcional ainda representa um dos principais elementos para estratificação de risco na HP. Quando comparado a dados de outros registros, observa-se um predomínio de classes funcionais avançadas nesses registros quando comparados aos nossos dados, conforme pode ser visto na tabela 11. Tabela 11: Análise comparativa da distribuição percentual de classe funcional na admissão ao HUCFF e outros centros UFRJ = Universidade Federal do Rio de Janeiro; REVEAL = sigla em inglês para Registro para Avaliação Precoce e a Longo Prazo do Manuseio da Hipertensão Pulmonar; PHC = sigla em inglês para Conexão para Hipertensão Pulmona 41

57 Apesar da nossa casuística evidenciar menor proporção de classes funcionais mais avançadas, observa-se uma discordância com o fato da freqüência de critérios ecocardiográficos de risco da nossa amostra ser maior que a de muitos centros. A própria evolução do nosso conhecimento acerca dessa condição pode explicar em parte o fato dos nossos pacientes encontrarem-se numa proporção menor de classes funcionais mais avançadas, assemelhando-se ao que foi publicado no registro REVEAL, enquanto que em registros mais antigos como do PHC e o da França publicado em 2006 pode-se encontrar com maior freqüência as classes funcionais III e IV Outro aspecto que poderia explicar essa discrepância entre classe funcional e parâmetros ecocardiográficos é o fato da nossa amostra estar em uso de qualquer diurético em 57,3% dos casos no momento em que eles são admitidos no nosso centro, contrastando com os 47% observados no registro PHC 95. Outros registros documentaram a prevalência do uso de diuréticos em 69 a 80% dos casos, mas não especificam se ele ocorreu ao longo do seguimento e se eram de uso prévio a inclusão do estudo. 52,96 A acurácia limitada da classe funcional na estratificação de risco reforça a necessidade de outros parâmetros associados que permitam uma melhor avaliação dos pacientes. Um estudo publicado em 2011 avaliando 484 portadores de HP do grupo 1 mostrou que um modelo de predição de mortalidade baseado apenas na CF apresentava uma acurácia de 60%. 67 Entretanto, quando associada a outros critérios clínicos (idade, gênero, etiologia e distância no teste de caminhada de 6 minutos), laboratoriais (hemoglobina e creatinina séricas), medida da capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO em % do predito) e ecocardiográficos, a acurácia aumenta para 82%, sendo que o CD só aumenta esta acurácia para 84%, reforçando a importância do seguimento destes pacientes por métodos predominantemente não-invasivos e de baixo custo. 67 Os dados ecocardiográficos mostraram prevalência de derrame pericárdico de 9,5%, comparável apenas com dados de um estudo romeno que documentou uma prevalência de 7% 53. Ambos contrastam com dados norte-americanos que apresentam prevalência de 28,6 a 54% 73,74. Não há publicações de centros de referência brasileiros que caracterizem esta 42

58 prevalência. O grau de regurgitação tricuspídea é um conhecido marcador de remodelamento ventricular direito por espelhar a repercussão funcional da dilatação do anel tricuspídeo. Nossa casuística apresenta uma das maiores taxas de regurgitação tricuspídea moderada ou grave (65,3% dos casos) quando comparada a grupos onde a prevalência varia de 44 a 56% Visto que o remodelamento ventricular representa uma resposta adaptativa, possivelmente essa maior prevalência de insuficiência tricúspide na nossa casuística representa um fator protetor em vigência de um grau de disfunção ventricular direita mais acentuado, justificando assim a aparente discrepância entre classe funcional e grau de disfunção ventricular direita. Poucos trabalhos caracterizam a prevalência da disfunção do VD pela avaliação subjetiva. Dados norte-americanos documentam uma prevalência de disfunção moderada a grave do VD que varia de 11,1 a 21,8% dos pacientes, contrastando com 38,9% do nosso estudo 47,67. Quanto a avaliação objetiva do VD, obtivemos a avaliação do TAPSE em apenas 45 pacientes cujo valor médio foi de 1,6 cm. A comparação com outros centros é difícil tendo-se em vista a ampla variabilidade de médias publicadas, de 1,2 a 2,1 cm, o que talvez expresse algumas das limitações do método como o fato dele ser uma medida unidimensional avaliando uma estrutura tridimensional e potencialmente superestimado pelo grau de regurgitação tricuspídea 53,71,75, Perfil geral e de risco conforme cor de pele e nível de escolaridade Não há até o momento nenhum trabalho brasileiro que caracterize o perfil epidemiológico de portadores de HP baseado na cor da pele e nível de escolaridade. Estudos voltados para outras doenças como câncer de mama e de próstata demonstram o papel da raça como elemento preditor de pior prognóstico 7,8. A comparação de critérios de risco não mostrou significância estatística entre os grupos conforme cor da pele. Estes achados são compatíveis com publicação prévia que não mostrou associação entre raça e gravidade de apresentação clínica numa análise de 218 pacientes portadores 43

59 de HP do grupo 1 de outro centro de referência com distribuição racial semelhante 66. Houve apenas associação estatisticamente significativa entre menor escolaridade e idade mais avançada no momento da admissão. Não há trabalhos na literatura que avaliem o impacto da escolaridade na gravidade de apresentação clínica da doença ou uma pior evolução. 7.0 LIMITAÇÕES DO ESTUDO O presente estudo foi baseado em um único centro e por meio de coleta retrospectiva dos dados, não permitindo uma generalização dos achados em âmbito nacional. Conforme detalhado previamente na seção 4.9.5, a indisponibilidade de diversos métodos complementares recomendados pela literatura para avaliação inicial destes pacientes prejudicou a tentativa de uma caracterização mais completa da nossa casuística. Essa indisponibilidade é particularmente relevante quanto ao fato de uma minoria ter sido submetida ao CD para confirmação do diagnóstico de HP, dado este de suma importância até mesmo para viabilização e disponibilização de terapias especificas aos portadores de HP atendidos no HUCFF. 44

60 8.0 CONCLUSÕES 1- Foi observada na nossa casuística um predomínio, em ordem decrescente, da forma idiopática, tromboembólica e associada a cardiopatia congênita. A prevalência de esquistossomose foi mais baixa do que aquela publicada por outros centros. 2- Os pacientes atendidos foram predominantemente oriundos do Rio de Janeiro, gênero feminino, raça branca, com idade média de 47,4 anos, mediana de tempo de doença de 16 meses, sendo que metade referiu ter cursado até o 1 o grau completo; 3- Foi observada na nossa casuística uma desproporção entre a distribuição das diferentes classes funcionais e a prevalência de disfunção ventricular direita moderada ou grave. Ela pode ser parcialmente explicada pelo fato de mais da metade dos pacientes serem admitidos no nosso centro já em uso de pelo menos um tipo de diurético e pela alta prevalência de insuficiência tricúspide como elemento de adaptação a severidade da disfunção do VD. 4- Não houve diferença estatisticamente significativa na freqüência de critérios de risco conforme cor de pele ou nível de escolaridade. A única diferença observada foi uma faixa etária mais avançada de apresentação da doença em pacientes de menor escolaridade 45

61 9.0 REFERÊNCIAS 1- Romano SE. Revisão conceitual de Hipertensão Pulmonar. Pulmão RJ 2010;19(1-2): Barletta, J; Gennari, M; Cipolotti, R. A perspectiva cognitivocomportamental dos aspectos psicossociais que interferem na qualidade da relação médico-paciente. Psicol. Rev. (Belo Horizonte), Belo Horizonte, dez 2011, v. 17, n. 3, Maldaner CR, Beuter M, Brondani CM, et al. Fatores que influenciam a adesão ao tratamento na doença crônica: o doente em terapia hemodialítica. Rev Gaúcha Enferm., Porto Alegre (RS) 2008 dez; 29 (4): Martin S, Franco R, Matsubara B, et al. Influência da escolaridade na hipertrofia miocárdica de pacientes em hemodiálise. J Bras Nefrol 2010;32(1): ORiordan E, Lambe D, O`Donoghue DJ, et al. Variation in dialysis patient mortality by healthy authority. QJ Med 2003; 96: Port FK, Wolfe RA, Levin NW, et al. Income and survival in chronic dialysis patients. ASAIO transactions 1990; 36: Migowski A, Silva GA. Sobrevida no cancer de próstata localizado. Rev Saúde Pública 2010;44(2): Schneider IJC, d Orsi E. Sobrevida em cinco anos e fatores prognósticos em mulheres com cancer de mama em Santa Catarina, Brasil. Cad. Saúde Pública, jun, 2009, Rio de Janeiro, 25(6): Brito, IC; Lopes, AA; Araújo, LMB. Associação da cor da pele com diabetes mellitus tipo 2 e intolerância à glicose em mulheres obesas de Salvador, Bahia. Arq Bras Endocrinol Metab, Oct. 2001, São Paulo, v. 45, n 5, de Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1- antitrypsin deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiological surveys. Chest 2002; 122:

62 11- Joseph CLM, Ownby DR, Peterson EL, et al. Racial differences in physiologic parameters related to asthma among middle-class children. Chest 2000; 117: Subias PE, Mir JAB, Suberviolac V. Current Diagnostic and Prognostic Assessment of Pulmonary Hypertension. Rev Esp Cardiol. 2010; 63(5): Le Pavec J, Humbert M. Centres de référence maladies rares respiratoires. Presse Med 2007; 36: McLaughlin V; Suissa S. Prognosis of Pulmonary Arterial Hypertension: The Power of Clinical Registries of Rare Diseases. Circulation. 2010;122: Coelho LS, Hueb JC, Minicucci MF, et al. Deficiência de Tiamina como Causa de Cor Pulmonale Reversível. Arq Bras Cardiol 2007; 91(1): e7- e9 16- Barboza CEG, Jardim CVP, Hovnanian ALD. Doença veno-oclusiva pulmonar: alternativas diagnósticas e terapêuticas. J Bras Pneumol. 2008; 34(9): Borges VTM, Magalhães CG, Martins AMVC et al. Síndrome de Eisenmenger na Gravidez. Arq Bras Cardiol 2008 Maio; 90(5): e40-e Filho JR, da Silva OAC, Vilarinho DO, et al. Hipertensão Pulmonar Secundária à Fístulas Coronarianas para Tronco da Pulmonar. Arq Bras Cardiol 2008;91(2): e11- e Mendes AA, Roncal CGP, da Costa VLV et al. Hipertensão pulmonar associada à síndrome da imunodeficiência adquirida: apresentação de cinco casos e revisão da literatura. Rev Soc Bras Med Trop, jul-ago, 2009, 42(4): Lambertucci JR, Carvalho VT, Silva LCS. Hipertensão pulmonar em paciente com esquistossomose mansônica. Rev Soc Bras Med Trop, mai-jun, 2006, 39(3): Cardoso FB, Cardoso MB, Nishimura RI et al. Comunicação Interatrial e Hipertensão Pulmonar em Atleta Profissional de Futebol. Arq Bras Cardiol 2010; 95(2): e38-e39 47

63 22- Franchi SM, Aiello VD, Lopes AA. Hipertensão Arterial Pulmonar Hereditária apresentando-se como Venopatia Oclusiva. Arq Bras Cardiol 2011; 97(1): e8 - e Dias BA, Jardim C, Hovnanian A. Hipertensão pulmonar associada ao tromboembolismo pulmonar crônico: limitações diagnósticas. J Bras Pneumol 2008;34(7): Santos MA, Azevedo VMP. Origem Anômala de uma Artéria Pulmonar da Aorta Ascendente. Resolução da Hipertensão Arterial Pulmonar com a Correção Cirúrgica. Arq Bras Cardiol, Dez 2004; 83(6), Correa RA, Moreira MVSC, Saraiva JMS et al. Tratamento da hipertensão pulmonar esquistossomótica. J Bras Pneumol. 2011;37(2): de Carvalho AC, Hovnanian AL, Fernandes CJCS. Tadalafil para o Tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar Idiopática. Arq Bras Cardiol 2006; 87 : e195-e Fumagalli E, Ribeiro MAO, Ferreira MS et al. Utilização do Teste de Caminhada de 6 Minutos no Manejo da Hipertensão Pulmonar. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1) : e10-e McLaughlin VV, McGoon MD. Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine: Pulmonary Arterial Hypertension Circulation. 2006;114: Bogaard HJ; Abe K; Noordegraaf AV et al. The Right Ventricle Under Pressure-Cellular and Molecular Mechanisms of Right-Heart Failure in Pulmonary Hypertension. Chest Mar 2009;135(3): Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol (2009) 54: S Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30:

64 32- Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography. Endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. Journal of the American Society of Echocardiography. 2010;23(7): Klob J. Endarteriitis pulmonalis deformans. Wochenblatt der k. k. Gesellschaft der Arzte in Wien 1865; 21: Gurtner HP. Ätiologie und Häufigekeit der primär vaskullärem Formen des chronischen cor pulmonale. Dtsh Med Wochenschr 1969; 94: Kay JM, Smith P, Heath D. Aminorex and the pulmonary circulation. Thorax 1971; 26: Hatano S, Strasser T. Primary Pulmonary Hypertension: Report on a WHO Meeting, Geneva October Geneva, World Health Organization, Rich S, Danzker DR, Ayres SM et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Int Med 1987; 107: D Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Int Med 1991; 115: McGoon MD, Miller DP. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. Eur Respir Rev Mar 1;21(123): Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:S43-S Beghetti M, Tissot C. Pulmonary Hypertension in Congenital Shunts. Rev Esp Cardiol. 2010;63(10): Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children Heart. 2009;95: Handoko ML, de Man FS, Allaart CP, et al. Perspectives on novel therapeutic strategies for right heart failure in pulmonary arterial hypertension: lessons from the left heart. Eur Respir Rev. 2010;19: 49

65 Guimarães J.I., Lopes A.A., Martins R.F. et al. Diretriz sobre Diagnóstico, Avaliação e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar. Arq Bras Cardiol. Set Żyłkowska J, Kurzyna M, Pietura R, et al. Recurrent hemoptysis: an emerging life-threatening complication in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest 2011;139(3): Rubin LJ. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Introduction. Chest. 2004;126:7S-10S. 47- Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, et al. Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension: Insights From the REVEAL Registry. Circulation. 2010; 122: McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106: Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG, et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Barst RJ, Galie N, Naeije R, et al. Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28: McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: Jing Z, Xu X, Han Z, et al. Registry And Survival Study In Chinese Patients With Idiopathic And Familial Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2007;132(2): Corciova FC, Arsenescu-Georgescu C. Prognostic factors in pulmonary hypertension. Maedica (Buchar) Jan;7(1): Henkens IR, Van Wolferen SA, Gan CT, et al. Relation of resting heart rate to prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2009 May 15;103(10):

66 55- Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: Mauritz GJ, Rizopoulos D, Groepenhoff H, et al. Usefulness of serial N- terminal pro-b-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2011; 108: Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest 2006; 129: Heresi GA, Tang WH, Aytekin M et al. Sensitive cardiac troponin I predicts poor outcomes in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J : Torbicki, A., Kurzyna, M., Kuca, P., et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003, 108, Filusch A, Giannitsis E, Katus HA et al. High-sensitive troponin T: a novel biomarker for prognosis and disease severity in patients with pulmonary arterial hypertension. Clinical Science (2010) 119, Hoeper MM, Hohlfeld JM, Fabel H. Hyperuricemia in patients with right or left heart failure, Eur Respir J 1999; 13: Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, et al. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000; 117: Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160: Chin KM, Channick RN, de Lemos JA, et al. Hemodynamics And Epoprostenol Use Are Associated With Thrombocytopenia In Pulmonary Arterial Hypertension Chest. 2009; 135(1): Taguchi H; Kataoka M, Yanagisawa R et al. Platelet Level as a New Prognostic Factor for Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension in the Era of Combination Therapy. Circulation Journal 2012; 76:

67 66- Shah SJ, Thenappan T, Rich S, et al. Association of serum creatinine with abnormal hemodynamics and mortality in pulmonary arterial hypertension. Circulation 2008;117: Kane GC, Maradit-Kremers H, Slusser JP et al. Integration of Clinical and Hemodynamic Parameters in the Prediction of Long-term Survival in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2011; 139(6): McGoon, M; Gutterman D, MD, FCCP; Steen V, MD et al. Screening, Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004; 126: 14S 34S 69- McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2009;119: Bustamante-Labarta M, Perrone S, De La Fuente RL, et al. Right atrial size and tricuspid regurgitation severity predict mortality or transplantation in primary pulmonary hypertension. Journal of the American Society of Echocardiography. 2002; 15: Ghio S, Klersy C., et al. Prognostic relevance of the echocardiographic assessment of right ventricular function in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. International Journal of Cardiology 140 (2010) Park B, Dittrich HC, Polikar R, et al. Echocardiographic evidence of pericardial effusion in severe chronic pulmonary hypertension. Am J Cardiol Jan 1; 63(1): Hinderliter AL, Willis PW, Long W, et al. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension. PPH Study Group. Primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999 Aug 15; 84(4): A Shimony A, Fox BD, Langleben D, et al. Incidence and Significance of Pericardial Effusion in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Canadian Journal of Cardiology, publicação eletrônica, 19 de junho de 52

68 Brierre G, Blot-Souletie N, Degano B, et al. New echocardiographic prognostic factors for mortality in pulmonary arterial hypertension. Eur J Echocardiogr 2010; 11: Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Lee CY, Chang SM, Hsiao SH, et al. Right heart function and scleroderma: Insights from tricuspid annular plane systolic excursion. Echocardiography. 2007; 24: Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Benza RL, Gomberg-Maitland M, Naeije R, et al. Prognostic factors associated with increased survival in patients with pulmonary arterial hypertension treated with subcutaneous treprostinil in randomized, placebo-controlled trials. J Heart Lung Transplant 2011; 30: Gilbert C, Brown MC, Cappelleri JC, et al. Estimating a minimally important difference in pulmonary arterial hypertension following treatment with sildenafil. Chest 2009; 135: Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Arena R, Lavie CJ, Milani RV, et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: An evidence-based review. The Journal of Heart and Lung Transplantation v 29 (2) 2010 feb : Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106: Silva LCC, Rubin AS, Silva LMC et al. Espirometria na prática médica. Revista AMRIGS, jul - set. 2005, Porto Alegre, 49 (3):

69 85- Pereira CAC, Viegas CAA, Alves RR. Capacidade de difusão do monóxido de carbono. J Pneumol v 28 (Supl 3) out S122 S Machado MM, Rosa ACF, de Barros N et al. Estudo Doppler na Hipertensão Portal. Radiol Bras 2004; 37(1): Hoeper MM, Barberà JA, Channick RN et al. Diagnosis, Assessment, and Treatment of Non-Pulmonary Arterial Hypertension Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol Vol. 54, No. 1, Suppl S, 2009 June 30, 2009: S85 S Haythe J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A review of current practice. Progress in Cardiovascular Diseases vol 55 (2012) Grosse C, Grosse A. CT Findings in Diseases Associated with Pulmonary Hypertension: A Current Review. RadioGraphics 2010; van Wolferen SA, Marcus JT, Boonstra A, et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2007; 28: Gan CT-J, Lankhaar J-W, Westerhof N, et al. Noninvasively assessed pulmonary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2007; 132: Oliveira EC, Amaral CFS, Moura MA, et al. Teste de vasorreatividade pulmonar J Bras Pneumol. 2008; 34(10): Nickel N, Golpon H, Greer M, et al. The prognostic impact of follow-up assessments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J Mar; 39(3): Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Thenappan T, Shah SJ, Rich S et al. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: Eur Respir J 2007; 30:

70 96- Badesch DB; Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary Arterial Hypertension: baseline Characteristics From the REVEAL Registry. Chest, vol 137 (2), feb 2010, Machado C, Brito I, Souza D, et al. Frequência Etiológica da Hipertensão Pulmonar em Ambulatório de Referencia na Bahia. Arq Bras Cardiol 2009; 93(6) : Japyassú F, Mendes A., Bandeira A, et al. Perfil Hemodinâmico de Gravidade ao Teste de Vasorreatividade Pulmonar em Esquistossomóticos. Arq Bras Cardiol 2012; 99(3): Lapa M, Ferreira E, Jardim C, et al. Características clínicas dos pacientes com hipertensão pulmonar em dois centros de referencia em São Paulo. Rev Assoc Med Bras. 2006; 52 (3): Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de vigilância epidemiológica. 6. ed. Brasília : Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011; 124: Lopes AAB, Maeda NY, Bydlowski SP. Fator von Willebrand e Disfunção Endotelial Pulmonar. Implicações Prognósticas. Arq Bras Cardiol, volume 70 (no 3), , Franchi SM, Barreto AC, Cícero C et al. Seguimento de Dois Anos em Pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar sob Tratamento com Sildenafila. Arq. Bras. Cardiol. 2010, vol.94, n.5, pp Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary Vascular Disease in Adults With Congenital Heart Disease. Circulation. 2007; 115: Hardegree EL, Sachdev A, Villarraga HR et al. Role of Serial Quantitative Assessment of Right Ventricular Function by Strain in Pulmonary Arterial Hypertension. American Journal of Cardiology Jan Volume 111, Issue 1, Pages Zafrir B, Adir Y, Shehadeh W, et al. The association between obesity, mortality and filling pressures in pulmonary hypertension patients; the "obesity paradox". Respir Med Jan; 107(1):

71 107- Sachdev A, Villarraga HR, Frantz RP, et al. Right ventricular strain for prediction of survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2011;139:

72 ANEXO I: Instrumento de coleta de dados 57

73 58

74 ANEXO II: Dados dos 103 pacientes avaliados 59

75 60

76 61

77 62

78 63

79 64

80 65

81 66

82 67

83 68

84 69

85 70