Natália Cirino Talim FENOMENOLOGIA CLÍNICA DO ESPECTRO DA NEUROMIELITE ÓPTICA COM ENVOLVIMENTO DE TRONCO ENCEFÁLICO

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1 Natália Cirino Talim FENOMENOLOGIA CLÍNICA DO ESPECTRO DA NEUROMIELITE ÓPTICA COM ENVOLVIMENTO DE TRONCO ENCEFÁLICO Belo Horizonte- MG Faculdade de Medicina da UFMG 2015

2 Natália Cirino Talim Fenomenologia clínica do espectro da neuromielite óptica com envolvimento de tronco encefálico Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Cirurgia e Oftalmologia, nível doutorado, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial ao grau de Doutora. Área de concentração: Resposta Inflamatória à Agressão Tecidual Orientador: Prof. Dr. Marco Aurélio Lana Peixoto Belo Horizonte- MG Faculdade de Medicina da UFMG 2015

3 FICHA CATALOGRÁFICA

4 NATÁLIA CIRINO TALIM Fenomenologia clínica do espectro da neuromielite óptica com envolvimento de tronco encefálico Esta qualificação foi julgada adequada para o Programa de Pós-Graduação em Cirurgia e Oftalmologia e aprovada em sua forma parcial pela Coordenação do curso de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Prof. Dr. José Renan da Cunha Melo Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia e Oftalmologia COMISSÃO EXAMINADORA: Orientador: Prof. Marco Aurélio Lana Peixoto - UFMG Prof. Dr. Joel Edmur Boteon - UFMG Prof. Dr. Daniel Vitor Vasconcelos Santos- UFMG Prof. Dr. Dagoberto Callegaro - USP Prof. Dr. Jefferson Becker - PUCRS Suplentes: Prof. Dr. Marcelo Dias Sanches - UFMG Dra. Cristiane Franklin Rocha Belo Horizonte, 25 de fevereiro de 2015.

5 Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação Prof. Dr. Jaime Arturo Ramírez Magnífico Reitor Profa. Dra. Sandra Regina Goulart Almeida Magnífica Vice-Reitora Prof. Dr. Ricardo Santiago Gomez Pró-Reitor de Pós Graduação Prof. Dr. Renato de Lima Santos Pró-Reitor de Pesquisa Prof. Dr. Tarcizo Afonso Nunes Diretor da Faculdade de Medicina Profa. Dra. Luciana de Gouvea Viana Diretora do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais Profa. Dra. Sandhi Maria Barreto Coordenadora do Centro de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina Prof. Dr. José Renan da Cunha Melo Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Cirurgia e à Oftalmologia Prof. Dr. Renato Santiago Gomes e Profa. Ana Rosa Figueiredo Pimentel Chefes dos Departamentos de Cirurgia e de Oftalmologia e Otorrinolaringologia Prof. Dr. José Renan da Cunha Melo Profª. Drª. Ivana Duval de Araújo Profª. Drª. Maria Isabel T. D. Correia Prof. Dr. Marcelo Dias Sanches Prof. Dr. Márcio Bittar Nenhemy Prof. Dr. Marco Aurélio Lana Peixoto Representante discente: José Carlos Souza Vilela Membros do Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Cirurgia e à Oftalmologia

6 Dedicatória A Deus, que me guia, me abençoa e me ensina todos os dias a ser diferente, ter sabedoria e promover o bem a todos. Aos meus queridos pais, José Carlos e Mírian, professores, que me me educaram com dimensão de quem cultiva uma planta muito rara que necessita de dedicação, amor e cuidados. Meus pais são exemplos a seguir, experiência de vida que amo muito, Assim meus pais...jeitos finitos de serem Deus, revelam me Deus com seu jeito infinito de ser homem. À minha querida irmã Lívia, pela fidelidade, bondade, exemplo profissional e apoio incondicional. A minha bela afilhada Maria Júlia, que chegou com muita luz nesse momento tão importante da minha vida. Ao meu querido Vinícius, que me ouviu quando mais queria falar, que me fez sorrir quando mais queria chorar e que está ao meu lado, independente, para onde irei. Aos meus familiares, em especial a vovó Julia e a tia Hilda, por serem exemplos de alicerce para a construção do amor em família. Amo Vocês.

7 Agradecimentos Ao meu orientador, Prof. Dr. Marco Aurélio Lana Peixoto, por me ensinar a ir em busca de novos conhecimentos, por compartilhar sua sabedoria, pela paciência nos momentos mais desafiadores, por acreditar em minha aprendizagem ao longo de todos esses anos e conduzir me pelo caminho da construção do raciocínio. Às amigas, Profa. Dra. Luciana Mendonça, Profa. Dra. Maria Elizabeht Siqueira, Profa. Dra. Cybelle Loureiro, Profa. Mestra Vanessa Mariz e Profa. Mestra Teresa Ciristina Moura de Oliveira (in memorian), pelos incentivos, ensinamentos e por acreditarem em meu potencial. À, minha querida irmã Lívia Edwiges Cirino Talim, por ser minha amiga e companheira, sendo fiel e prestativa. Aos amigos, Cristiane Franklin Rocha, Rodrigo Kleinpaul e Mari Rocha sempre disponíveis e conselheiros essenciais na realização desta pesquisa. Aos Professores Dagoberto Callegaro, Douglas Sato e Antonio Lúcio por agregarem importantes valores a este esudo. Aos amigos do CIEM e do Laboratório de Imunologia, médicos, enfermeiras, musicoterapeuta, fisioterapeutas, secretárias e acadêmicos pela ajuda multidisciplinar e contribuições nesta pesquisa. Aos queridos primos Sergio e a Mariza, e as amigas Letícia e Isabella, pelos exemplos de profissionalismo e pela amizade. As funcionárias do CIEM Geralda e Lourdinha, pela atenção, carinho e paciência, mas, principalmente pelo sorriso e bom humor. Aos pacientes do CIEM e cuidadores, minha eterna gratidão pela participação, pelos conhecimentos dia-a-dia e por tornarem possível a realização deste estudo. A todos que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho.

8 Seja o que você quer ser, porque você possui apenas uma vida e nela só se tem uma chance de fazer aquilo que quer. Clarice Lispector

9 RESUMO TÍTULO: Fenomenologia clínica do espectro da neuromielite óptica com envolvimento de tronco encefálico INTRODUÇÃO: O espectro da neuromielite óptica (NMOSD) constitui um grupo de doenças inflamatórias imunomediadas do sistema nervoso central que afeta predominantemente os nervos ópticos e a medula espinal. Sintomas secundários ao envolvimento do tronco encefálico também podem ocorrer no início ou no curso da doença. Na maioria das vezes o anticorpo antiaquaporina 4 (anti-aqp4) pode ser identificado no sangue periférico embora um menor número de portadores da doença seja soronegativo para o anticorpo anti-aqp4 e soropositivo para o anticorpo anti-glicoproteina oligodendrocítica da mielina (anti-mog). Embora os sintomas de tronco encefálico (STE) tenham sido reconhecidos desde as primeiras descrições do NMOSD, sua frequência, caracterização clínica e relação com a presença do anticorpo anti-aqp4 ainda não são bem conhecidas. OBJETIVO: Analisar, em uma coorte de portadores de NMOSD, atendidos no Centro de Investigação em Esclerose Múltipla da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e no Ambulatório de Neuro-Oftalmologia do Hospital São Geraldo, anexo do Hospital das Clínicas da UFMG (HC-UFMG), a frequência e as características clínicas dos STE correlacionando-as com a presença sérica do anticorpo anti-aqp4. PARTICIPANTES E MÉTODOS: O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFMG. Foram estudados prospectivamente os pacientes atendidos entre 1 de março de 2011 a 29 de novembro de 2013, e analisados os prontuários de pacientes atendidos entre 03 de abril de 2000 a 28 de fevereiro de Todos os pacientes selecionados preenchiam os critérios de diagnóstico revisados de 2006 para neuromielite óptica (NMO) (Wingerchuk 2006) e a definição de NMOSD (Wingerchuk 2007). Os STE foram classificados em relação à sua origem anatômica, à época de seu aparecimento, à presença de lesões à imagem por ressonância magnética (IRM) encefálica e medular; e à soropositividade do anticorpo anti-aqp4. Os pacientes foram submetidos a IRM do encéfalo e da medula espinal de acordo com as técnicas convencionais.

10 RESULTADOS: Dos 250 pacientes que preencheram os critérios de diagnóstico de NMO, 101 (40,4%) apresentavam STE, sendo 88 (87,2%) do sexo feminino e 13 (12,8%) do sexo masculino. A idade variou entre 3 a 79 anos (mediana de 31 anos). Noventa pacientes (89,2%) apresentavam NMO definida, 7 pacientes (6,9%) mielite transversa longitudinalmente extensa com soropositividade para o anticorpo anti-aqp4 e 4 pacientes (3,9%) neurite óptica (NO) com soropositividade para o anticorpo anti-aqp4. Dos 101 pacientes com STE, 89 foram investigados em relação à sorologia para o anticorpo anti-aqp4, sendo 59 (66,3%) soropositivos e 30 (33,7%) soronegativos. Náuseas, vômitos e soluços (n 50), vertigem (n 24) e diplopia (n 21) foram os STE mais prevalentes. Disestesia facial, náuseas, vômitos e soluços ocorreram com maior frequência no grupo soropositivo que no soronegativo (p<0,05). Em 31 (30,7%) pacientes os STE ocorreram associados a neurite óptica ou mielite transversa no início da doença; em 46 (45,6%) pacientes eles ocorreram durante o curso da doença após o ataque inicial de neurite ou a mielite, e em 24 (23,7%) pacientes eles ocorreram isoladamente como manifestação inicial da doença, precedendo a neurite ou a mielite. O exame de IRM do encéfalo demonstrou anormalidades em 85 dos 101 pacientes do com STE. Lesões do tronco encefálico estavam presentes em 45 destes pacientes. CONCLUSÃO: Os STE são frequentes manifestações do NMOSD, podendo preceder a NO ou a mielite por meses ou anos. Uma variedade de STE, especialmente relacionados à síndrome da área postrema (náuseas, vômitos e soluços intratáveis) assim, como sintomas secundários a envolvimento de outras estruturas e núcleos dos nervos cranianos podem ser encontrados tanto nos pacientes soropositivos quanto nos soronegativos ao anticorpo anti-aqp4. A presença de STE, especialmente a sindrome da área postrema, deve alertar os médicos quanto à possibilidade de diagnóstico de NMOSD, justificando propedêutica apropriada, e se positiva, tratamento imediato dos pacientes. Palavras-chave: Sintomas de tronco encefálico, espectro da neuromielite óptica, neurite óptica, mielite transversa longitudinalmente extensa, anticorpo antiaquaporina 4, IRM do encéfalo.

11 ABSTRACT Title: Clinical phenomenology of brainstem symptoms in neuromyelitis optica spectrum disorders. INTRODUCTION: Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) are a group of immune-mediated inflammatory diseases of the central nervous system that predominantly affect the optic nerves and the spinal cord. In most patients a serum antibody (Ab) that binds to aquaporin 4 (AQP4), the main water channel in the CNS, can be detected. Although brainstem symptoms (BSS) have been recognized in association with optic neuritis and myelitis since the early descriptions of the disease, their frequency, clinical characteristics and relationship with anti-aqp4 Ab serum status remain largely unknown. OBJECTIVE: To analyze the frequency and clinical characteristics of BSS in a cohort of patients with NMOSD examined at the Center for Research in Multiple Sclerosis of the Federal University of Minas Gerais (CIEM MS Research Center), and to correlate these symptoms with patients anti-aqp4 Ab serum status. AND METHODS: The study was approved by the Ethics Committee of the UFMG. The cohort comprised patients prospectively examined from March 1, 2011 to November 29, 2013, and a review of medical records from patients examined at CIEM MS Research Center from April 3, 2000 to February 28, All selected patients met Wingerchuk 2006 diagnostic criteria for NMO (Wingerchuk 2006) and the definition of NMOSD (Wingerchuk 2007). BSS were classified according to their anatomical origin, time of occurrence, presence of lesions on brain and spinal MRI, and anti-aqp4 Ab serum status. Brain and spinal cord MRI were performed according to conventional techniques. RESULTS: Out of 250 patients who met the diagnostic criteria for NMO, 101 (40.4%) had BSS, 88 (87.2%) were female and 13 (12.8%) were male. Ages ranged from 3-79 years (median 31 years). Ninety patients (89.2%) had definite NMO, 7 (6.9%) had longitudinally extensive myelitis and anti-aqp4 antibody

12 seropositive status, and 4 (3.9%) had optic neuritis and anti-aqp4 antibody seropositive status. Anti-AQP4 Ab was detected in 59 (66.3%) of 89 patients in whom it was investigated. Intractable nausea, vomiting and hiccups, vertigo and diplopia were the most prevalent BSS found in the cohort. However, facial dysesthesia, nausea, vomiting and hiccups were more frequently found in seropositive than in seronegative patients (p <0.05). Brainstem symptoms occurred in association with optic neuritis or transverse myelitis at disease onset in 31 (30.7%) patients; in 46 (45.6%) patients they developed following optic neuritis or myelitis, and in 24 (23.7%) they occurred isolatedly at disease onset preceding optic neuritis or myelitis. Of the 101 patients with BSS 85 had abnormal brain MRI, and 45 had brainstem lesions. CONCLUSION: Brainstem symptoms are frequent manifestations of NMOSD and may precede ON or myelitis for months or years. A variety of symptoms due to involvement of the area postrema (intractable nausea, vomiting and hiccups) and other centers and cranial nerve nuclei occur in both anti-aqp4 Ab seropositive and seronegative patients. The presence of BSS, particularly the area postrema syndrome, should alert physicians to the possibility of the diagnosis of NMOSD and prompt appropriate investigation and then, timely treatment. Keywords : Brainstem symptoms, neuromyelitis optica spectrum disorders, optic neuritis, longitudinally extensive transverse myelitis, aquaporin 4-IgG serum status, brain MRI.

13 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AQP4 Aquaporina-4 anti-aqp4 antiaquaporina 4 anti-mog AOPs BOC BVS CIEM COEP EM ELISA FIPA HC- UFMG IFI anticorpo anti-glicoproteina oligodendrocítica da mielina Arranjos ortogonais de partículas Bandas oligoclonais Biblioteca Virtual em Saúde Centro de Investigação em Esclerose Múltipla Comitê de Ética em Pesquisa Esclerose múltipla Enzyme-linked immunosorbet assay Fluorescência Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais Imunofluorescência indireta IgG anti-aqp4 Anticorpo antiaquaporina 4 IgG IRM LCR MT MTLE NMO NMODBr NMO IgG NMOSD NMOSD-MTLE NMOSD-NO NMSS NO Imunoglobulina G Imagem por ressonância magnética Líquido cerebrorraquidiano Mielite transversa Mielite transversa longitudinalmente extensa Neuromielite óptica Banco de Dados Brasileiro de Neuromielite Óptica Anticorpo anti-nmo Espectro de neuromielite óptica Mielite tranversa longitudinalmente extensa como espectro de neuromielite óptica Neurite óptica como espectro de neuromielite óptica National Multiple Sclerosis Society Neurite óptica

14 NOI OCV PAFG PRES RIPA SNC STE SV SUS TCLE UFMG HC-UFMG Neurite óptica isolada Órgãos circunventriculares Proteína ácida fibrilar glial Encefalopatia posterior reversível Radioimunoprecipitação Sistema nervoso central Sintomas de tronco encefálico Segmentos vertebrais Sistema Único de Saúde Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Universidade Federal de Minas Gerais Hospital das Clínicas da UFMG

15 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Exemplos de lesões ao exame de imagem por ressonância magnética do encéfalo encontradas nos pacientes com espectro de neuromielite óptica e sintomas de tronco encefálico Figura 2: Exemplos de lesões ao exame de imagem por ressonância magnética da medula espinal em pacientes com espectro de neuromielite óptica e sintomas de tronco encefálico... 60

16 LISTA DE TABELAS 1 Características demográficas dos pacientes com espectro de neuromielite óptica e sintomas de tronco encefálico Características demográficas dos pacientes com espectro de neuromielite óptica e sintomas de tronco encefálico de acordo com a sorologia para o anticorpo anti-aqp Distribuição temporal dos sintomas de tronco encefálico de acordo com as características demográficas dos pacientes com espectro de neuromielite óptica Distribuição temporal dos sintomas de tronco encefálico no espectro de neuromielite óptica Sintomas de tronco encefálico em pacientes com espectro de neuromielite óptica de acordo com sorologia para o anticorpo anti-aqp Distribuição temporal dos sintomas de tronco encefálico nos pacientes com espectro de neuromielite óptica de acordo com a sorologia para o anticorpo anti-aqp Principais lesões à imagem por ressonância magnética do encéfalo em pacientes com espectro de neuromielite óptica e sintomas de tronco encefálico Lesões à imagem por ressonância magnética da medula espinal Características dos STE em pacientes com NMOSD descritos anteriormente e na presente série... 66

17 SUMARIO 1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA Espectro da neuromielite óptica Critérios de Diagnóstico Apresentações clínicas A relação do espectro da neuromielite óptica e os sintomas de tronco encefálico Relevância do estudo REVISÃO DA LITERATURA OBJETIVO PARTICIPANTES E MÉTODOS Tipo do estudo Seleção de pacientes Seleção retrospectiva Seleção prospectiva Definição de casos Critérios de definição da NMO (Wingerchuck et al., 2006) Critérios de definição do NMOSD (Wingerchuck et al., 2007) Critérios de exclusão Manifestações clínicas do envolvimento de tronco encefálico Organização dos grupos de pacientes Dados coletados Período de seguimento (Braço prospectivo do estudo) Descrição e comparação entre grupos Análise estatística Análise descritiva Aspectos éticos... 47

18 5. RESULTADOS Seleção dos pacientes Características demográficas e clínicas Distribuição temporal dos sintomas de tronco encefálico Características da IRM DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS APÊNDICES... 95

19 Introdução e Justificativa 19

20 20 INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA 1.1 Espectro da neuromielite óptica Neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória imunomediada do sistema nervoso central (SNC), que na maioria das vezes é caracterizada por ataques graves recorrentes de neurite óptica (NO) e mielite transversa longitudinalmente extensa (MTLE) (WINGERCHUK et al., 1999; ). A MTLE é definida por lesão vista à imagem por ressonância magnética (IRM) se estendendo na medula espinal por três ou mais segmentos vertebrais (WINGERCHUK et al., 1999; ). Nos últimos anos, a NMO tem gerado grande interesse entre os cientistas e neurologistas clínicos, após a descoberta do anticorpo imunoglobulina G (IgG) da NMO, que mostrou ter alta sensibilidade e especificidade para a doença. Um ano após a descoberta do anticorpo foi observado que a IgG de NMO se liga à aquaporina-4 (AQP4), o mais importante e abundante canal de transporte de água no SNC, altamente concentrado nos pés dos astrócitos na barreira hêmato-encefálica (LENNON et al., ; JARIUS et al., 2007; PAUL et al., 2007). Assim a detecção de auto-anticorpos séricos anti-aqp4 confirma o diagnóstico de NMOSD. Inicialmente, o anticorpo anti-aqp4 (anti-aqp4) era detectado por imunofluorescência indireta em tecidos (IFI). Este teste de primeira geração foi substituído por outros métodos com maior sensibilidade como o que utiliza a AQP4 parcialmente purificada, quantificada ou por colorimetria (enzyme-linked immunosorbet assay ou ELISA), por radioatividade (radioimunoprecipitação ou RIPA), ou por fluorescência (FIPA). Técnicas ainda mais sensíveis de detecção do anticorpo anti-aqp4 são os que empregam células humanas transfectadas expressando AQP4 e quantificam a imunofluorescência ou visualmente (CBA- O) ou através de citometria de fluxo (FACS) (WATERS et al., 2012; FLANAGAN & WEINSHENKER, 2014). O anti-aqp4 pode ser detectado em até 70%-80% dos pacientes com NMOSD, desde que técnicas adequadas sejam empregadas (WATERS et al., 2008; JARIUS et al., 2012). A detecção do anticorpo em pacientes com quadros clínicos diversos tem chamado a atenção de investigadores para a possibilidade de a doença ser um espectro de condições autoimunes com

21 21 patogênese similar (WILDEMANN & JARIUS, 2013; WILDEMANN & BIEN, 2013). Historicamente, neurologistas, especialmente de países asiáticos, consideravam a NMO um subtipo de esclerose múltipla (EM), entretanto os avanços recentes, em particular, a descoberta do anti-aqp4, definiram NMO como uma doença distinta da EM (WINGERCHUK et al., 2007). A apresentação clínica da NMO foi cada vez mais reconhecida como heterogênea e geralmente mais grave do que EM (CREE, 2008; DE SEZE et al., 2003; WINGERCHUK et al., 1999; CORNELIO et al., 2009). Com a descoberta do anticorpo anti-aqp4, análise demográfica das séries estudadas mostrou proporção de 3-6 mulheres para cada homem em população caucasiana com NMO e o início médio da doença entre 33 e 40 anos de idade (WATERS et al., 2008; JARIUS et al., 2012; KITLEY et al., 2012). Formas limitadas da doença foram conhecidas como parte do espectro da NMO (NMOSD). Atualmente estão incluídas no grupo do NMOSD além dos pacientes com NMO definida de acordo com os critérios diagnósticos de 2006 (WINGERCHUK et al., 2006), os pacientes soropositivos para anti-aqp4 e que tem pelo menos um dos elementos-chave para o diagnóstico clínico de NMO (mielite idiopática que se estende ao longo 3 segmentos vertebrais, ou NO simultânea ou recorrente bilateral ), ou com a associação de NO ou MTLE com doenças autoimunes sistémicas como lupus eritematoso sistêmico e síndrome de Sjogren; bem como a lesões em IRM do cérebro que são consideradas como características da NMO (WINGERCHUK et al., 2007). Há uma importante variação na sensibilidade dos diferentes métodos, sendo que na NMO definida ela é de 48,7% pela técnica de IFI e 76,7% pela técnica de células transfectadas com imunoflurescência quantificada por citometria de fluxo. (WINGERCHUK et al., 2007; TAKAHASHI et al., 2007; WATERS et al., 2012). Alguns autores observaram que alguns pacientes anti-aqp4 soropositivos apresentavam uma variedade de sintomas cerebrais, diencefálicos e de tronco cerebrais antecedendo ou na ausência de NO ou de MTLE, não preenchendo os critérios diagnósticos de NMO revisados de 2006 (WINGERCHUK et al., 2006) ou a definição de NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007; TANAKA et al., 2010; KIM et al., 2011; APIWATTANAKUL et al. 2010; AMEMIYA et al. 2009; LOTZE et al. 2008; BABA et al., 2009).

22 22 Estudos de IRM do encéfalo demonstram anormalidades cerebrais em 60-71% dos pacientes com NMOSD. As lesões cerebrais são frequentemente localizadas em sítios de alta expressão de AQP4 e as apresentações clínicas heterogêneas da NMO incluem síndromes cerebrais, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), síndromes diencefálicas e de tronco encefálico, além de endocrinopatias (PITTOCK et al., 2006; CABRERA- GOMEZ, 2012; JARIUS et al., 2012, KIM et al., 2010; NAKASHIMA et al., 2006; PITTOCK et al., 2006; POPPE et al., 2005; MAGANA et al., 2009). Sintomas e sinais de envolvimento do tronco encefálico têm sido descritos em pacientes com NMO definida, bem como em formas limitadas do grupo do NMOSD, (MISU et al., 2005; CHALUMEAU-LEMOINE et al., 2006; HAGE et al., 2011). O presente estudo objetiva analisar de modo sistemático a frequência e características clínicas destes sintomas em uma grande coorte de pacientes com NMOSD, correlacionando-os com o estado sorológico em relação ao anticorpo anti-aqp Critérios de Diagnóstico Desde a caracterização clínica da NMO por Eugène Devic e Fernand Gault tem havido preocupação dos autores, tanto em países ocidentais quanto orientais, na formulação de critérios diagnósticos da doença. Vários critérios diagnósticos foram propostos de acordo com as observações feitas pelos investigadores (GAULT, 1894; SHIBASAKI et al., 1981; MANDLER et al., 1993; O`RIORDAN et al., 1996; WINGERCHUK et al., 1999; WINGERCHUK et al., 2006). A partir de 1999, uma série de investigações conduzidas na Clínica Mayo, contribuiu para a melhor compreensão da expressão clínica da NMO, sua caracterização patológica, seus mecanismos imunopatológicos, suas características de imagem e seus critérios de diagnóstico (WINGERCHUK et al., 1999; LUCCHINETTI et al., 2002; LENNON et al., ; PITTOCK et al., 2006; WINGERCHUK et al., 2006). Um estudo de revisão de 71 pacientes com associação de NO e mielite aguda e sem evidência de outro envolvimento demonstrou que a grande maioria dos casos teve curso recorrente; que os pacientes com curso monofásico tinham crises mais graves; que mais de um terço dos pacientes

23 23 tinha pleocitose com mais de 50 células/mm 3 no líquido cerebroraquidiano; e que lesão longa (igual ou maior que três segmentos vertebrais) é vista na IRM da medula espinal e encontrada em quase 90% dos pacientes. Estas observações propiciaram os fundamentos para a formulação dos critérios para o diagnóstico da NMO em 1999 (WINGERCHUK et al., 1999). Lucchinetti et al., em 2002, ampliaram o conhecimento da patologia da NMO e enfatizaram suas diferenças com a EM. Distintamente da EM, na NMO há maior envolvimento da porção central da medula, com necrose tissular. Infiltração de granulócitos e eosinófilos é vista em associação com deposição pronunciada perivascular de imunoglobulinas (IgG e IgM) e de complemento, com padrão linear e em roseta. Há fibrose vascular proeminente e hialinização da parede dos vasos dentro das lesões. Os autores concluíram que estas observações suportam um papel importante da imunidade humoral na patogênese da NMO (LUCCHINETTI et al., 2002). O trabalho seguinte a esta linha de investigação foi publicado por Lennon et al., em 2004, que demonstraram a presença do anticorpo da NMO (IgG-NMO) no soro dos pacientes com NMO e sua ausência no soro de portadores de EM e de outras condicões (LENNON et al., 2004). No ano seguinte, Lennon et al. demostraram que o IgG-NMO se liga seletivamente à AQP-4, canal de água predominante no SNC localizada nos pés dos astrócitos na barreira hêmato-encefálica (LENNON et al., 2005). As aquaporinas são proteínas conhecidas desde o estudo seminal de Peter Agre, em 1988, que descobriu o primeiro canal de água, denominado aquaporina 1 (DENKER et al., 1988). Em 2006, Pittock et al. relataram a presença de lesões cerebrais à IRM na maioria dos portadores de NMO. Estas lesões são, em geral, não específicas, e são mais frequentemente encontradas em locais de elevada expressão de AQP4 (PITTOCK et al., 2006). Os critérios diagnósticos para NMO foram revisados em 2006, após a descoberta do IgG-NMO, incluindo a presença deste anticorpo e excluindo a necessidade da ausência de lesões cerebrais (WINGERCHUK et al., 2006; JARIUS et al., 2007). Além dos dois eventos índices, a NO e a mielite, o diagnóstico de NMO requer que dois das três seguintes características de apoio estejam presentes: (1) que a lesão na medula espinal detectada à IRM se estenda por três ou mais segmentos vertebrais; (2) que a IRM do encéfalo não satisfaça os critérios de diagnóstico

24 24 de Paty et al.,1988 para a EM; e (3) que o IgG-NMO esteja presente no soro (WINGERCHUK et al., 2006). Os pacientes que apresentam apenas NO isolada ou MTLE associadas a soropositividade para IgG-NMO são considerados como portadores da forma limitada de NMO dentro do NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007). Este estado pode ser comparável ao da síndrome clinicamente isolada em pacientes com anormalidades na IRM sugestivas de EM. Em um estudo de pacientes com mielite transversa, 55% dos que apresentaram mielite recorrente desenvolveram em um ano ou soropositividade para IgG-NMO, ou NO, caracterizando o quadro de NMO definida (WEINSHENKER et al., 2006). Nenhum paciente seronegativo apresentou um evento com estas características. Dado o elevado risco de futuros ataques mais graves, a detecção de IgG-NMO pode propiciar o início mais precoce da terapia profilática. Vários aspectos clínicos, sorológicos, do LCR, de neuroimagem e características neuropatológicas distinguem NMOSD da EM. Dada a rápida expansão do conhecimento sobre NMO, é de se esperar que os critérios de diagnóstico possam ser modificados ou substituídos em futuro próximo (LUCCHINETTI et al., 2002; WINGERCHUK et al., 2006; PITTOCK et al., 2006; LANA-PEIXOTO & CALLEGARO, 2012) Apresentações clínicas Por mais de 100 anos, os termos NMO e doença de Devic foram utilizados para identificar pacientes com uma condição considerada variante da EM, caracterizada por envolvimento restrito dos nervos ópticos e da medula espinal, ocorrendo simultaneamente ou dentro de um intervalo de poucas semanas (LANA PEIXOTO, 2008). Nos últimos anos, no entanto, este conceito tradicional de NMO sofreu profundas modificações à luz de novos conhecimentos a respeito de sua imunopatologia, da descoberta do marcador biológico e do antígeno alvo, adicionando novas características clínicas e de imagem (WINGERCHUK et al., 2006; WINGERCHUK et al., 2007). Em mais de 90 % dos pacientes, a NMOSD é uma doença recidivante com ataques de NO, mielite transversa, ou ambos ocorrendo de forma imprevisível no tempo e espaço (JARIUS et al., 2012). Ataques de NO e mielite são, em geral, mais graves que os da EM. A recuperação é, em geral, menor

25 25 que EM, levando a um acúmulo de incapacidade neurológica irreversível mais rapidamente (WINGERCHUK et al., 1999). Manifestações cerebrais são menos comuns, o que pode ajudar a diferenciar clinicamente a NMO da EM (WINGERCHUK et al., 1999; WINGERCHUK et al., 2003; WINGERCHUK et al., 2006; JACOB et al., 2012; FUJIHARA et al., 2012). Os sintomas neurológicos sugerindo envolvimento fora dos nervos ópticos e da medula espinal são observados em cerca de 15% dos pacientes e incluem sintomas de encefalopatia, de tronco encefálico e de disfunção do hipotálamo (WINGERCHUK et al., 1999). Em 10% dos pacientes com NMO há evidências de envolvimento do tronco encefálico e do hipotálamo (PITTOCK et al., 2006), especialmente das áreas ao redor do quarto ventrículo, o núcleo do trato solitário, a área postrema e as regiões subependimárias. Sintomas do tronco encefálico incluem vômitos, vertigens, perda auditiva, disestesia/ paralisia facial, neuralgia do trigêmeo, diplopia, ptose palpebral e nistagmo (WINGERCHUK et al., 1999; PITTOCK et al., 2006). Alguns pacientes apresentam náuseas/vômitos e soluços intratáveis (MISU et al., 2005). Em um estudo, insuficiência respiratória ocorreu em oito (17%) de 47 casos (MISU et al., 2005). A maioria dos pacientes com sintomas de tronco encefálico e do hipotálamo tem sorologia positiva para o anticorpo anti-aqp4 (WINGERCHUK et al., 2006) A relação do espectro da neuromielite óptica e os sintomas de tronco encefálico Os sintomas e sinais de envolvimento do tronco encefálico no NMOSD tem sido descritos por alguns autores (MISU et al., 2005; CHALUMEAU- LEMOINE, et al., 2006; HAGE et al., 2011; WANG et al., 2011; KREMER et al., 2013). Lesões de tronco encefálico na NMO envolvem principalmente a região dorsal do bulbo, as regiões subependimárias e as áreas próximas ao IV ventrículo e aqueduto cerebral. São também frequentemente acometidos os pedúnculos cerebelares e os tratos corticoespinais nos pedúnculos cerebrais no mesencéfalo. (POPPE et al., 2005; MISU et al., 2005; PITTOCK et al., 2006; KOBAYASHI et al., 2009; TOMIZAWA et al., 2009). As manifestações clínicas predominantes do envolvimento do tronco encefálico no NMOSD incluem as náuseas/vômitos e soluços, frequentemente

26 26 incoercíveis (POPESCU et al., 2011), ocorrendo principalmente no início da doença. Estes sintomas podem acompanhar ou preceder os eventos índices da NMO (MISU et al., 2005; TAKAHASHI, 2008). Outros STE incluem distúrbios motores oculares com diplopia, vertigens, distúrbios de sensibilidade e motores da face, alterações auditivas, disartria e disfagia, além de envolvimento dos tratos longos com alterações piramidais, sensitivas ou de coordenação motora Relevância do estudo O presente trabalho analisa a frequência e as características clínicas dos STE em uma grande série de pacientes com NMO definida ou com a forma limitada de NMO, dentro do grupo de NMOSD, correlacionando-as com o estado serológico quanto à presença do anticorpo anti-aqp4. Este conhecimento poderá fornecer subsídios para o diagnóstico mais precoce da doença e a instituição de medidas terapêuticas capazes de prevenir o envolvimento mais grave do SNC.

27 Revisão da Literatura 27

28 28 2. REVISÃO DA LITERATURA O primeiro relato de perda visual em um paciente com inflamação da medula espinal foi descrito pelo famoso anatomista e patologista francês Antoine Portal, em 1804 (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Portal foi fundador e presidente vitalício da Acade'mie Nationale de Me'decine, sendo memorável pela edição da Histoire de l'anatomie et de la Chirurgie composta em sete volumes. Em 1803 e 1804, cinco volumes de sua edição Cours d'anatomie Me'dicale tornaram se acessíveis, sendo que no quarto volume desta obra, Portal recorda uma série de casos de inflamação da medula espinal, entre eles o de Marquês de Causan (JARIUS & WILDEMAN, 2012). No relato do caso do Marquês de Causan, Portal descreve formigamento no lado direito do corpo como início da doença, seguido de hipoestesia e paresia, embora o paciente ainda fosse capaz de andar com uma muleta. Depois de ficar estável por um ano, o paciente sofreu uma recaída ficando acamado, privado de qualquer tipo de movimento no tronco e extremidades. Posteriormente ocorreu turvação da visão e, em seguida, houve cegueira. A doença ainda ocasionou disfagia, disfonia e perda auditiva. Posteriormente apareceram dispnéia e bradicardia, e a doença evoluiu então para o óbito (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Este caso foi levado ao conhecimento da comunidade britânica através de uma revisão anônima publicada em 1807 no The Edinburgh Medical and Surgical Journal (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Em 1818, John Abercrombie citou o caso do Portal, como um exemplo notável de doenças da medula espinal, juntamente com uma série de artigos sobre a inflamação crônica do cérebro e de suas membranas, formando a base de seu trabalho principal, Practical Researches on Diseases of the Brain and Spinal Cord (1828). Na segunda edição ampliada do livro didático de Abercrombie, em 1829, um caso de dores na coluna e vômitos intratáveis, com duração de seis semanas, foi relatado. Houve destaque que, neste caso, a visão também foi muito prejudicada, e duas vezes perdida por um tempo considerável (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Em 1844, o médico genovês Giovanni Battista Pescetto descreveu o caso de um homem de 42 anos que desenvolveu simultaneamente amaurose aguda e mielite cervical com recuperação completa. O médico britânico,

29 29 Christopher Mercer Durrant, em 1850, relatou outro caso de amaurose bilateral associada a tetraparesia (JARIUS AND WILDEMANN, 2013). Em 1862, o neuroanatomista britânico, neuropatologista e neurologista Jacob Augusto Lockhart Clarke ( ), descreveu na revista The Lancet o caso de uma menina de 17 anos de idade com NO bilateral e MTLE. (JARIUS AND WILDEMANN, 2013) Albutt, em 1870, descreveu a associação entre mielite aguda e doença do nervo óptico (ALBUTT, 1870; LANA-PEIXOTO, 2008). Nove anos mais tarde Erb relatou o caso de um homem de 52 anos de idade, com NO e mielite transversa, recorrentes, com sobrevida de três meses depois dos ataques (ERB, ; LANA-PEIXOTO, 2008). Seguin, em 1880, foi o primeiro autor a relatar um caso de NMO nos Estados Unidos (SEGUIN, 1880). Outros casos foram publicados em 1880 por Steffan e Noyes (STEFFAN, 1879; NOYES, 1881). Em 1882, Chisholm descreveu um paciente com NMO em que a morte ocorreu 12 dias após o início da doença, chamando a atenção para a sua gravidade. No mesmo ano, Dreschfeld demonstrou pela primeira vez em um caso com autópsia a ocorrência de quadro inflamatório nos nervos ópticos e na medula espinal, mas sem anormalidades cerebrais. Ele creditou a Gowers o reconhecimento de que a NO e a mielite resultavam de uma causa comum (CHISOLM 1882; DRESCHFELD, 1882; LANA-PEIXOTO, 2008). É importante relatar que nenhum dos autores anteriores havia usado o termo "neuromielite óptica ou similar. O termo francês "neuro-myélite optique aiguë" foi usado pela primeira vez por Eugène Devic ( ) em uma comunicação publicada no Congrès Français de Médicine em Lyon em Devic usou o termo para denotar uma síndrome caracterizada por mielite aguda e NO: Ces seize cas de myélite aiguë accompagnés de névrite optique sont suffisants pour légitimer la création d un type clinique, ou plutôt d un syndrome auquel on pourrait donner le nom de neuro-myélite optique (DEVIC, 1894). No mesmo ano, o estudante de Devic, Fernand Gault ( ) publicou sua tese de doutorado, intitulada De la neuromyélite optique aiguë, que consistia de revisão da literatura médica anterior e uma análise clínicopatológica do caso de Devic (GAULT, 1984).

30 30 Incentivado por Devic, Gault decidiu estudar, em sua tese para obtenção do grau de doutor em medicina, as neurites ópticas concomitantes a mielites agudas. Neste trabalho, ele descreveu 17 observações publicadas na França, Alemanha e Inglaterra entre 1876 e 1894, incluindo o caso acompanhado por Devic. Dentre estes estava o caso de um jovem que, aos 12 anos de idade, apresentou vômitos, crise convulsiva, contratura da nuca e cefaléia por nove meses, com recuperação completa e espontânea. Após quatro anos, ele apresentou novamente convulsão, cefaléia, contratura da nuca associados à fotofobia e diminuição da acuidade visual, por três meses. Houve recuperação completa e espontânea destes sintomas, exceto da visão, que foi descrita como cegueira completa após o evento. Examinado por Dr. Abadie em 1875, o homem, já com 17 anos, apresentava amaurose, estrabismo divergente, atrofia dos nervos ópticos e dor à palpação de C7 a T1 (ABADIE, 1876). Devic e Gault, em suas publicações, provavelmente negligenciaram alguns outros casos possíves e precoces de NMO, provavelmente devido aos recursos bibliográficos restritos da época. Ambos, em suas listas de referências, basearam se principalmente em uma revisão anterior realizada por um oftalmologista alemão, Dresden Fritz Schanz, como reconhecido por Devic na referência (SCHANZ, 1893; DEVIC, 1894; JARIUS AND WILDEMANN, 2013). O relato do caso de Devic e a série de casos de Gault solidificaram o conceito de NMO como entidade nosológica há mais de um século atrás, caracterizada como doença monofásica constituida por neurite óptica e mielite transversa de início simultâneo (DEVIC, 1894; GAULT, 1894). Muitos outros estudiosos, em diferentes partes do mundo, revisaram a literatura de NMO adicionando novos casos. Aluizio Marques foi o primeiro autor a descrever dois casos de NMO da América Latina, em 1943, no Rio de Janeiro. O primeiro paciente foi uma mulher mulata de 21 anos que desenvolveu cegueira bilateral simultânea e paraplegia no curso de caxumba. O exame do LCR apresentava 17 células/mm3. O exame clínico, três meses depois, revelou recuperação parcial da visão e recuperação completa motora, das funções sensoriais e esfíncterianas. O segundo caso foi de uma mulher branca de 45 anos de idade, que apresentou mielite transversa aguda, seguida um mês depois pela NO bilateral. Exames realizados nove meses após o início da doença, não revelaram qualquer recuperação (MARQUES, 1943).

31 31 Mandler et al., em 1994, propuseram critérios diagnósticos baseados em dados clínicos, de IRM, de LCR, assim como em características patológicas (MANDLER et al., 1993). A partir de 1999 uma série de investigações realizadas na Clínica Mayo, nos Estados Unidos, trouxe novas informações sobre as características clínicas, patológicas, os mecanismos imunológicos e as alterações da IRM na NMO promovendo profundas modificações em seu conceito (WINGERCHUK et al., 1999; LUCCHINETTI et al., 2002; LENNON et al., 2004; LENNON et al., 2005; PITTOCK et al., 2006; WINGERCHUK et al., 2006). Wingerchuk et al., em 1999, em revisão de 71 casos da Clínica Mayo, demonstraram que: a grande maioria dos casos tem um curso recidivante; que os pacientes com curso monofásico têm eventos índices mais graves; que mais de um terço dos pacientes têm LCR com mais de 50 células/mm3, e que a IRM da medula espinal, com sinal de anormalidade, se estende por três ou mais segmentos vertebrais e pode ser encontrada em quase 90% dos casos. De acordo com estas observações os autores propuseram novos critérios diagnósticos da doença (WINGERCHUK et al., 1999). Em 2002, o conhecimento da patologia da NMO foi ampliado por estudo de Lucchinetti et al. Estes autores demonstraram as principais características imuno-histopatológicas da NMO e suas diferenças quando comparadas com as da EM (LUCCHINETTI et al., 2002). Lennon et al. em 2004 identificaram o anticorpo IgG-NMO no soro de pacientes com NMO, distinguindo assim NMO de EM e de outras doenças desmielinizantes (LENNON et al., 2004). A descoberta do anticorpo IgG-NMO em 2004, como o biomarcador da NMO, e da AQP4, como seu antígeno alvo, no ano seguinte, é reconhecida como um ponto de mudança no conceito e na moderna compreensão da doença (LENNON et al., 2004; LENNON et al., 2005). Em 2006 a presença do anticorpo IgG-NMO foi incorporada aos critérios diagnósticos da doença (WIGERCHUK et al., 2006). A identificação do IgG-NMO no soro de pacientes com formas limitadas da doença (apenas NO, ou apenas MTLE) ocasionou a expansão do conceito de NO para a forma de um espectro de doença, denominada espectro da neuromielite óptica (NMOSD), em que o anticorpo sérico está presente junto (1) a uma destas formas limitadas da doença (NO ou MTLE); ou (2) à NMO típica

32 32 com lesões cerebrais, diencefálicas e de tronco encefálico; ou (3) à NMO típica associada a doenças do tecido conetivo como lupus eritematosos sistêmico ou síndrome de Sjogren; ou ainda (4) à forma anteriormente conhecida como esclerose múltipla óptico-espinal (WINGERCHUK et al., 2007). Tem havido crescente expansão do espectro fenotípico da NMO. Uma variedade de apresentações cerebrais, diencefálicas e de tronco encefálico tem sido descrita, justificando a atualização dos critérios diagnósticos revisados de 2006 (KIM et al., 2010, LANA-PEIXOTO & CALLEGARO, 2012). Lesões cerebrais detectadas à IRM do encéfalo são comuns e frequentemente apresentam aspectos típicos e se localizam em sítios específicos. Pittock et al., demonstraram anormalidades à IRM do encéfalo em mais de 50% dos pacientes, sendo que as principais anormalidade incluem alteração de sinal em áreas de elevada expressão de AQP4 como tronco encefálico, região hipotalâmica, região ependimária, corpo caloso e substância branca subcortical dos hemisférios cerebrais (PITTOCK et al., 2006). Sintomas de tronco encefálico na NMO têm sido reconhecidos desde as descrições iniciais da doença. Há mais de dois séculos os STEs foram descritos associados a um dos primeiros casos de NMO, o de Marquês de Causan. Portal descreve, além do formigamento no lado direito do corpo como início da doença, que ocorreu turvação da visão e, em seguida, houve disfagia, disfonia e perda auditiva (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Em 1829, John Abercrombie relatou um caso de vômitos intratáveis com duração de seis semanas associados a dores na coluna. É importante ressaltar que neste caso, a visão também foi muito prejudicada, e duas vezes perdida por um tempo considerável (JARIUS & WILDEMAN, 2012). Gault, em sua tese de doutorado em Medicina, em 1894, reviu 17 observações publicadas na França, Alemanha e Inglaterra entre 1876 e Nesta série de casos, há o relato do paciente de Abadie que desenvolveu vômitos incoercíveis aos 12 anos de idade e apenas aos 16 anos apresentou neurite óptica. Envolvimento de tronco encefálico foi observado em cinco de 22 (23%) casos de NMO da revisão clínico-patológica publicada por Badouin et al., A morte ocorreu nestes pacientes em 5-24 meses (mediana 4,5 meses). Os outros 17 pacientes morreram em 3 dias a 11 anos (mediana 4 meses) após início da doença (BAUDOIN et al.,1998).

33 33 No estudo Wingerchuk et al., em 2006, para a revisão dos critérios diagnósticos de 1999, dos 96 pacientes com NMO recorrente, 14 pacientes apresentaram manifestações neurológicas fora do nervo óptico e da medula espinal, sendo nove indicativas de envolvimento do tronco encefálico (WINGERCHUK et al., 2006). Chalumeau-Lemoine et al., em 2006, descreveram uma paciente com grave comprometimento agudo do tronco encefálico associado a mielite e NO bilateral. Os resultados patológicos de autópsia demonstraram que a medula espinal, o quiasma óptico e o tronco encefálico apresentavam um processo inflamatório extremamente intenso e semelhante diferenciando este caso da habitual apresentação da NMO, restrita à medula espinal e nervos ópticos (CHALUMEAU-LEMOINE et al., 2006). Vendrame & Azzizi, em 2006, demonstraram em uma paciente com NMO que STE podem ocorrer isoladamente em ataques subsequentes da doença, na ausência de recorrência de NO ou mielite (VENDRAME & AZZIZI, 2006). Lesões de tronco encefálico à IRM do encéfalo no NMOSD foram inicialmente caracterizadas por Pittock et al., que chamaram a atenção para a preferência destas lesões por locais de alta expressão da AQP4 (PITTOCK et al., 2006). As lesões de tronco encefálico, vistas à IRM, tem características diferentes na NMO quando comparadas às da ADEM e da EM. Nos pacientes com NMO as lesões de tronco encefálico tendem a se localizar preferencialmente no bulbo, são mais posteriores e tem bordas irregulares. Nos casos de ADEM as lesões preferem o mesencéfalo, são mais ventrais e tem bordas irregulares. Na EM as lesões de tronco encefálico tem preferência pela ponte, ocorrem ventral ou dorsalmente e tem bordas regulares. Na NMO e na EM a maioria das lesões ocorre unilateralmente ou de forma assimétrica, enquanto na ADEM elas são em geral, bilaterais e simétricas (LU et al., 2011). Papais-Alvarenga, em 2007, analisou a prevalência do envolvimento clínico e radiológico do tronco encefálico na NMO. Dentre 95 pacientes selecionados, o envolvimento de tronco encefálico foi observado em 18 (18,9%), sendo caracterizado por vertigens, neuralgia do trigemeo, oftalmoplegia, síndrome bulbar, hipoacusia, paralisia facial, vômitos, soluços e ataxia. Houve comprovação por IRM em 11 pacientes. O grupo com síndrome

34 34 de tronco encefálico foi semelhante ao grupo com doença restrita ao nervo óptico e à medula espinal (PAPAIS-ALVARENGA, 2007). Em 2009, Viegas et al., descreveram o caso de uma jovem que apresentou perda de peso involuntária, vômito espontâneo e mudança de comportamento. A IRM confirmou envolvimento do hipotálamo e do tronco encefálico. Investigações de rotina (incluindo análise do LCR e de anti-aqp4) não contribuiram para o diagnóstico. A biópsia da lesão hipotalâmica sugeriu etiologia inflamatória agressiva. Houve inicialmente uma boa resposta à imunossupressão convencional, mas, a seguir, a paciente apresentou recaída, com óbito 21 meses após a apresentação da doença. O exame anátomopatológico foi sugestivo de NMO, posteriormente confirmada pela identificação do anticorpo anti-aqp4 (VIEGAS et al., 2009). Kobayashi et al. relataram, em 2009, os primeiros achados de autópsia de pacientes com NMO e lesões no bulbo com envolvimento bilateral do núcleo do trato solitário como causa de soluço intratável. Os autores descreveram o caso de uma paciente de 48 anos de idade com mielite recorrente que apresentou soluços intratáveis no terceiro ataque da doença. Óbito ocorreu por insuficiência respiratória no quinto ataque, aos 51 anos de idade. A autópsia demonstrou comprometimento grave do bulbo e de toda a medula espinal. Lesões do nervo óptico foram encontradas inesperadamente uma vez que a paciente era visualmente assintomática (KOBAYASHI et al. 2009). Náuseas e vômitos intratáveis de causa inexplicável foram a manifestação inicial do NMOSD em 12 pacientes soropositivos para o anticorpo anti-aqp4 (11 entre 69 pacientes ou 12% dos casos soropositivos da Clínica Mayo entre 2005 e 2010). Dois pacientes apresentavam também soluços. Os vômitos tiveram duração de dois dias a 80 semanas (mediana 4 semanas). Neurite óptica ou mielite desenvolveram em 11 destes pacientes após uma a 156 semanas (mediana de 11 semanas). Exame de IRM do encéfalo mostrou anormalidades em todos os pacientes. Esta série mostra evidências clínicas e de imagem, que a área postrema, região de alta expressão de AQP4 e situada na região posterior do bulbo que contem o centro de vômitos no SNC, pode ser o local inicial de ataque no NMOSD (APIWATTANAKUL et al., 2010). Wang et al., em 2011, demonstraram que os STE em pacientes com NMOSD também não são raros (39%) na população de Taiwan com NMO. Eles avaliaram os sintomas/sinais clínicos, a sorologia para o anticorpo anti-aqp4 e

35 35 a IRM do encéfalo de 49 pacientes com NMO. Dezoito (37%) pacientes com NMO apresentaram STE, incluindo diplopia (n= 9, 50%) e soluços prolongados (n= 9, 50%). Nestes pacientes, a maioria de seus eventos de tronco encefálico ocorreu durante o primeiro ataque desmielinizante no curso da NMO. Dos pacientes com NMO e STE, 77,8% tiveram lesões cerebrais com padrões específicos da NMO, incluindo lesões no hipotálamo (6, 33,3%), mesencéfalo (8, 44,4%), região periaquedutal (5, 27,7%), e no bulbo (10, 55,6%). Segundo Wang et al., STE e achados de imagem característicos de NMO são comuns em pacientes de Taiwan com NMO, e devem ser considerados como parte da doença, além da NO e da mielite (WANG., 2011). Cerca de 10% dos pacientes com NMOSD apresentam sintomas neurológicos relacionados a lesões do hipotálamo e tronco encefálico, especialmente a área postrema. A área postrema é um componente essencial do tronco encefálico que regula o equilíbrio de fluidos, a osmorregulação, a imunomodulação e o sistema fisiológico. Como outras áreas periventriculares, o assoalho do quarto ventrículo e a área postrema expressam AQP4 em abundância e são, portanto, alvos preferenciais para lesões na NMO. Manifestações clínicas nestes pacientes incluem náuseas, vômitos e soluços intratáveis (POPESCU et al., 2011). Popescu et al., 2011, demonstraram anormalidades patológicas na base do quarto ventrículo e área postrema em 40% dos pacientes com NMO. Esta frequência correspondeu à incidência de episódios clínicos documentados de náuseas, vômitos e soluços intratáveis na NMO (MISU et al., 2005; TAKAHASHI et al., 2008). A ocorrência de náuseas/ vômitos ocorreu entre os pacientes com NMO e com lesões nesta região (67%) em comparação aos pacientes com NMO e sem lesões (11%). A presença de lesões na área postrema aumenta a chance de ocorrência de náuseas/vômitos em 16 vezes (POPESCU et al., 2011). Fung et al. descreveram uma mulher de 14 anos de idade, com anti- AQP4 positivo e diagnóstico inicial de anorexia grave. A hipótese era que a anorexia poderia ter sido relacionada à disfunção neuronal na área postrema com possível envolvimento adicional do hipotálamo. Além dos vômitos, anorexia e perda de peso, a paciente só havia apresentado sintomas neurológicos transitórios atribuíveis a envolvimento do tronco encefálico. Foram considerados outros diagnósticos diferenciais incluindo uma síndrome clínica

36 36 isolada, EM, infecção, vasculite, causas metabólicas e malignidade. No entanto, os achados clínicos e os resultados das investigações não foram favoráveis a esses diagnósticos diferenciais (FUNG et al., 2011). Os autores enfatizam que uma forma limitada de NMO deve ser considerada nos diagnósticos diferenciais de pacientes com anorexia e perda de peso inexplicadas, especialmente quando há sintomas ou sinais transitórios de tronco encefálico (FUNG et al., 2011). Hage et al., em 2011, descreveram quatro mulheres francesas das Índias Ocidentais com queixas de oscilopsia e distúrbios da motilidade ocular extrínsica. Três apresentavam diferentes tipos de nistagmo, três apresentaram anticorpos para NMO e três tinham anormalidades de tronco encefálico vistas ao exame de IRM. Duas pacientes preenchiam critérios para NMO definida, enquanto as outras duas foram diagnosticadas como síndrome de alto risco para o desenvolvimento de NMO. Foi realizado tratamento com doses elevadas de corticosteróides sistêmicos e plasmaférese, havendo desaparecimento da oscilopsia. Os autores sugerem que distúrbios da motilidade ocular sejam incluidos entre as manifestações neurológicas da neuromielite óptica (HAGE et al., 2011). Niino et al., em 2012, demonstraram que a lesões recorrentes de tronco encefálico, mesmo em pacientes idosos, podem ser secundárias ao espectro da NMO. Os autores relataram o caso de uma mulher de 87 anos de idade com sintomas recorrentes do tronco encefálico simulando infartos e que posteriormente desenvolveu lesão medular longitudinalmente extensa com sorologia positiva para o anticorpo anti-aqp4 (NIINO et al., 2012). Disfagia isolada como manifestação de ataque de NMO foi descrita por Turkoglu et al., em 2012, em paciente turca de 42 anos de idade soropositiva para o anticorpo anti-aqp4. A paciente apresentava história de neurite óptica e mielite há um ano quando desenvolveu crise de soluços intratáveis, náuseas e vômitos por três semanas, seguidos de parada respiratória, e recuperação em algumas semanas. No entanto cerca de um mês depois a paciente apresentou disfagia, ausência de reflexo de vômito e não havia elevação de palato mole durante a fonação. Nos 14 anos seguintes, ela desenvolveu três ataques mielite transversa. A sorologia realizada para o anticorpo anti-aqp4 foi possível com o material biológico arquivado durante os ataques do tronco encefálico e

37 37 mielite utilizando o ensaio baseado em células com AQP-4 transfectadas (TURKOGLU et al., em 2012). Cinco casos clínicos foram relatados por Jarius et al., em 2012, sendo um deles de uma jovem garota, que foi inicialmente diagnosticada, erroneamente, com bulimia nervosa por causa da frequência dos vômitos recorrentes, e como infecção gastrointestinal. Os demais pacientes apresentavam também soluços, disfagia, disfunção oculomotora, dentre outros sintomas. As lesões de tronco encefálico detectadas por IRM não foram, em todos os casos, restritos ao bulbo e ao diencéfalo, que são locais de predilecção conhecido na NMO, mas também ocorreram na ponte, nos pedúnculos cerebrais, e nos pedúnculos cerebelares (JARIUS et al., 2012). Em 2013, uma coorte de população de NMO na Dinamarca foi observada quanto a alta frequência de lesões de tronco encefálico e sinais clínicos correspondentes. Asgari et al. descreveram, em sua coorte de 35 pacientes com NMO, lesões de tronco encefálico observadas à IRM em 31 (81%) deles, sendo 18 no bulbo (58%), incluindo 11 (35%) na área postrema. Lesões de tronco encefálico foram observados mais frequentemente em pacientes com anticorpo anti-aqp4 positivo do que em pacientes soronegativos (p <0,002). Houve um alto grau de concordância entre IRM e apresentações clínicas de lesões no tronco encefálico. O estudo reforça a observação de que o tronco encefálico, em especial, bulbo e área postrema, são locais importantes de ataque em NMO (ASGARI et al., 2013). Kremer et al., 2013, realizaram estudo multicêntrico com 258 pacientes com NMO preeenchendo os critérios diagnósticos revisados de Wingerchuk, 2006, para avaliar a frequência, a data de início e a duração dos vários STE. Sintomas de tronco encefálico foram observados em 81 pacientes (31,4%), sendo os mais frequentes vômitos (33,1%), soluços (22,3%), disfunção oculomotora (19,8%), prurido (12,4%), seguido de perda auditiva (2,5%), paralisia facial (2,5%), vertigem (1,7%), neuralgia trigeminal (2,5%) e outros sinais de nervos cranianos (3,3%). Os STE ocorreram como manifestação inicial da doença em 44 pacientes (54,3%). A prevalência foi maior na população não caucasiana (36,6%) do que na população caucasiana (26%) (p <0,05) e nos pacientes soropositivos AQP4-AB (32,7%) do que nos soronegativos (26%) (KREMER et al., 2013).

38 38 Em 2013, Iorio et al., investigaram a frequência de náuseas, vômitos e soluços intratáveis em pacientes com NMOSD soropositivos para o anticorpo anti-aqp4 assim como a frequência do anticorpo em pacientes com náuseas ou vômitos idiopáticos. Dez pacientes com NMOSD e com sorologia positiva (14% dos pacientes no banco de dados) tinham relato de vômitos intratáveis ao início da doença. Por outro lado, sorologia positiva para o anticorpo anti-aqp4 não foi encontrada em nenhum dos pacientes com náuseas ou vômitos idiopáticos. Os autores concluiram que embora NMOSDs seja uma condição rara a pesquisa do anticorpo anti-aqp4 deve ser feita em pacientes que apresentam vômitos intratáveis de causa inexplicável (IORIO et al., 2013). A detecção sérica do anticorpo anti-aqp4 antes do desenvolvimento de NO ou mielite transversa permite que os pacientes recebam terapia imunossupressora antes do desenvolvimento de incapacidades neurológicas (IORIO et al., 2013). Yavuz & Kiresi, em 2013, enfatizam que manifestações atípicas da NMO na infância podem retardar seu diagnóstico. Os autores descrevem o caso de uma menina de 13 anos de idade com NMO cujas manifestações iniciais foram perda de visão e distúrbios de comportamento. A criança desenvolveu mielite e vômitos. Havia múltiplas lesões à IRM do encéfalo e lesão na medula cervical. Novos ataques ocorreram, alguns deles iniciados com vômitos recorrentes (YAVUZ & KIRESI, 2013). Lana-Peixoto et al., 2014, descreveram nove mulheres soropositivas com NMO e NMOSD que apresentavam bocejos excessivos. Seis das nove pacientes tinham também STE. Em cinco pacientes os bocejos patológicos foram a manifestação inicial da doença, associados a náuseas, vômitos e soluços incoercíveis. Cinco pacientes apresentavam sintomas hipotalâmicos. A IRM do encéfalo foi anormal em todos os pacientes demonstrando mais frequentemente lesões no tronco encefálico e hipotálamo (LANA-PEIXOTO, et al., 2014) A decisão quanto ao diagnóstico e início do tratamento do NMOSD é ainda um desafio nos casos AQP4-IgG-soronegativos, ou quando o paciente apresenta somente NO, ou mielite, associada a outros sintomas muito sugestivos do NMOSD como soluços e vômitos intratáveis. Nesta última situação, o teste para detecção do anticorpo anti-aqp4, por meio de um ensaio altamente sensível e altamente específico como o ensaio baseado em células é

39 39 essencial para a confirmação diagnóstica e início precoce do tratamento (JARIUS et al., 2014).

40 Objetivo 40

41 41 3. OBJETIVO O objetivo do presente trabalho foi analisar, em uma coorte de portadores de NMOSD, a frequência e as características clínicas dos STE correlacionando-as com a presença sérica do anticorpo anti-aqp4.

42 Participantes e Métodos 42

43 43 4. PARTICIPANTES E MÉTODOS 4.1. Tipo de estudo Estudo retrospectivo e prospectivo 4.2. Seleção de pacientes Seleção retrospectiva Foram selecionados do arquivo médico do Centro de Investigação em Esclerose Múltipla (CIEM) e do Ambulatório de Neuro-Oftalmologia do Hospital São Geraldo, Anexo do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC UFMG), em Belo Horizonte, Minas Gerais, os prontuários médicos dos pacientes atendidos no período entre 03 de abril de 2000 e 28 de fevereiro de 2011 que: Preenchiam os critérios revisados de diagnóstico de NMO definida (WINGERCHUK et al., 2006) ou a definição de NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007) conforme delineados abaixo; Apresentavam sintomas ou sinais objetivos ao exame neurológico de envolvimento de tronco encefálico; Não se enquadravam nos critérios de exclusão (vide em 4.3.3) Seleção prospectiva Foram selecionados e acompanhados de forma prospectiva no CIEM e no Ambulatório de Neuro-Oftalmologia do HC-UFMG a partir de 1 de março de 2011 até 29 de novembro de 2013 os pacientes que: Preenchiam os critérios de diagnóstico de NMO definida (WINGERCHUK et al., 2006) ou a definição de NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007) conforme delineados abaixo; Apresentavam sintomas ou sinais objetivos ao exame neurológico de envolvimento de tronco encefálico; Não se enquadravam nos critérios de exclusão (vide em 4.3.3) 4.3 Definição de casos

44 44 O diagnóstico de NMO foi definido de acordo com os critérios revisados em 2006 para NMO (WINGERCHUK et al., 2006) e a definição de NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007), conforme delineados abaixo Critérios de diagnóstico da NMO (WINGERCHUK et al., 2006) Além da presença dos dois eventos índices clínicos - NO e mielite transversa aguda - o diagnóstico de NMO requer que dois dos três critérios de apoio estejam presentes: IRM da medula espinal com lesão estendendo-se por três ou mais segmentos vertebrais; IRM cerebral que não preencha critérios de Paty et al., 1988 para EM; Presença do anticorpo anti-aqp4 no soro Critérios de definição do NMOSD (WINGERCHUK et al., 2007) A definição de NMOSD (WINGERCHUK, 2007) inclui as seguintes condições: NO recorrente, ou bilateral simultânea com soropositividade para anticorpo anti-aqp4. MLTE com soropositividade para anticorpo anti-aqp4. NMO típica associada a lesões cerebrais, diencefálicas e de tronco encefálico com soropositividade para anticorpo anti-aqp4. NMO com manifestações de outras doenças autoimunes (lupus eritematoso, síndrome de Sjögren e miastenia gravis) com soropositividade para anticorpo anti-aqp4. Forma anteriormente denominada de esclerose múltipla óptico-espinal Critérios de exclusão Pacientes com história presente ou prévia de qualquer doença afetando o tronco encefálico. Pacientes com história familiar de ataxia, surdez, baixa visual, atrofia óptica ou nistagmo. Pacientes em uso de medicação que pudesse ocasionar STE.

45 Manifestações clínicas do envolvimento do tronco encefálico Os prontuários médicos do CIEM foram estruturados e desenvolvidos para registro especializado das doenças desmielinizantes. Para todos os pacientes com suspeita clínica de NMO ou NMOSD é usado um Protocolo especializado denominado Protocolo NMODBr (Brazilian Neuromyelitis Optica Database), Lana-Peixoto et al., 2011, com campos para todas as informações clínicas e de exames complementares pertinentes à doença (Apêndice A). O NMO-DBr contém uma página com a relação dos principais STE. O médico examinador é orientado a fazer uma busca ativa durante a anamnese de cada um destes sintomas marcando na folha quais são os sintomas relatados pelo paciente. Igualmente há campo para registro dos achados objetivos das anormalidades de tronco encefálico ao exame neurológico, assim como de anormalidades da IRM. Os pacientes examinados de forma prospectiva igualmente foram avaliados de acordo com o Protocolo NMODBr. Exames complementares para afastar doenças no diagnóstico diferencial foram avaliados em ambos os braços, retrospectivo e prospectivo, do estudo. O estado sorológico dos pacientes em relação ao anticorpo anti-aqp4, foi analisado, quando disponível. As seguintes características dos pacientes com STE foram analisadas: idade ao início da doença, gênero, raça, tipo de condição clínica dentro do NMOSD, características dos STE, época de aparecimento do STE (precedendo a NO ou mielite, associada a NO ou mielite no início da doença, ou durante o curso da doença); estado sorológico em relação ao anticorpo anti-aqp4; associação dos STE com anormalidades de sinal à IRM no tronco encefálico ou em outras regiões cerebrais Organização dos grupos de pacientes Os pacientes com NMO definida ou NMO limitada dentro do NMOSD e que apresentavam STE foram divididos de acordo com a definição de NMOSD de Wingerchuk et al. 2007, em: 1) Pacientes com NMO definida e STE;

46 46 2) Pacientes com neurite óptica recorrente ou bilateral simultânea, soropositividade para o anticorpo anti-aqp4, e STE; 3) Pacientes com MTLE, soropositividade para o anticorpo anti- AQP4, e STE. Em relação ao anticorpo anti-aqp4 os pacientes com NMO definida e NMO limitada e manifestações clínicas de envolvimento do tronco encefálico foram classificados em : 1) Pacientes soropositivos; 2) Pacientes soronegativos; 3) Pacientes em que a presença do anticorpo anti-aqp4 não foi investigada. Em relação à época de aparecimento das manifestações clínicas de tronco encefálico os pacientes com NMO definida e NMO limitada foram classificados em: 1) Pacientes com STE sintoma inicial precedendo NO ou MTLE; 2) Pacientes com STE sintoma inicial associado NO ou MTLE; 3) Pacientes com STE sintoma após NO ou MTLE no curso da doença Dados coletados Foram analisados os seguintes dados demográficos dos pacientes: sexo, idade de início da doença e raça. A análise clínica incluiu: 1) Sintoma inicial (NO, mielite ou STE); 2) Tipo de evento índice (NO ou mielite) inicial; 3) Intervalo de tempo entre os eventos índices (NO e mielite); 4) Tempo total de doença; 5) Frequência de ataques ocorridos ao longo da doença (NO, mielite, STE); 6) Estado sorológico em relação ao anticorpo anti-aqp4 realizado por método de imunofluorescência indireta ou por método baseado em células transfectadas; 7) Características da IRM da medula espinal; 8) Características da IRM do encéfalo Período de seguimento (Braço prospectivo do estudo)

47 47 No braço prospectivo do estudo os pacientes com NMOSD foram examinados e acompanhados por período variável entre 1 de março de 2011 a 29 de novembro de 2013 por médicos neurologistas no CIEM, com experiência na avaliação das doenças desmielinizantes do SNC. 4.7 Descrição e comparação entre grupos Os resultados dos dados demográficos, clínicos e laboratoriais, assim como os relativos à frequência dos STE e das anormalidades da IRM do encéfalo no NMOSD foram descritos, analisados e comparados nos grupos de pacientes Análise estatística Análise descritiva Todas as características em estudo estão descritas. Estes resultados foram obtidos utilizando frequências e porcentagens para as características das diversas variáveis categóricas e da obtenção de medida de tendência central (mediana). Foram consideradas estatisticamente significativas, as variáveis que apresentaram valor p inferior a 0,05 (p<0,05). A análise estatística foi realizada nos softwares R versão e Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 18.0 (SPSS, Chicago, IL). A comparação entre os grupos e os resultados dos testes e as características demográficas e clínicas foram feitas a partir dos testes t de Student, qui quadrado, Kruskal-Wallis e teste z de comparação de proporções. O valor de p<0,05 foi considerado como diferença significativa em todas as análises estatísticas Aspectos éticos A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) da UFMG, sob o parecer nº CAAE , em 2011 (Apêndice B). Todos os participantes deste estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE) (Apêndice C), autorizando o estudo em seus prontuários.

48 48 Todos os pacientes com NMOSD atendidos a partir desta data assinaram termo de consentimento livre e esclarecido, e aceitaram fazer parte do estudo. Todos os dados coletados nesse estudo foram usados única e exclusivamente para divulgação em meios científicos.

49 Conclusões 72

50 73 7. CONCLUSÕES 1. Sintomas de tronco encefálico são frequentes manifestações do NMOSD. Uma grande variedade de STE pode ser encontrada, no entanto, predominam os sintomas da síndrome da área postrema (náuseas, vômitos e soluços intratáveis), a vertigem, e a diplopia por diferentes distúrbios da motilidade ocular. 2. Pacientes com NMOSD, soropositivos e soronegativos para o anticorpo anti-aqp4 apresentam STE em frequências semelhantes. No entanto, náuseas, vômitos e soluços intratáveis, e sintomas trigeminais foram encontrados em frequência significativamente maior nos pacientes soropositivos. 3. Os STE podem preceder, se associar ou ocorrer após a NO e a mielite. Náuseas, vômitos e soluços intratáveis mais frequentemente ocorrem como manifestação inicial da doença, seja isoladamente, seja em associação com a NO ou a mielite. 4. A presença da síndrome da área postrema, particularmente precedendo ou em associação com perda visual ou sintomas de mielite, deve alertar os clínicos quanto ao possível diagnóstico de NMOSD, justificando propedêutica apropriada, e se positiva, tratamento imediato da doença.

51 Referências 74

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72 Apêndices 95

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