NEURODENGUE. Marzia Puccioni Sohler, MD, PhD. Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano UFRJ

Transcrição

1 NEURODENGUE Marzia Puccioni Sohler, MD, PhD Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano UFRJ

2 Etiologia: Vírus da Dengue Composto de fita simples de RNA Proteínas E e NS1 Sorotipos: DENV-1,DENV-2, DENV-3, DENV-4 e DENV-5

3 Dengue: Transmissão e Vetor: mosquitos Aedes aegypti/ albopictus Ser humano: - Fonte da infecção e reservatório Ciclo Biológico

4 Dengue: Arboviroses mais frequente no mundo 4 bilhões de pessoas em risco 100 milhões de infecções sintomáticas/ano óbitos/ano

5 Distribuição da Dengue no Brasil Sorotipos: DENV-1 e-4 Boletim Epidemiológico Secretaria de Vigilância em Saúde Ministério da Saúde Brasil 486 mil ,320 milhão de casos Incidência -1º Goiás ( / )

6 Prevalência da Neurodengue Primeiro relato: encefalopatia aguda associada a Dengue (Sanguansermsri et al, 1976) Inúmeros relatos de casos isolados DENV-2 e % anormalidades neurológicas em casos de Dengue (Thisyakorn et al, 1999; Domingues et al, 2008) 4-13,5% dentre casos suspeitos de infecções virais do SNC (Solomon et al, 2000; Jackson et al, 2008)

7 PATOGENIA do Acometimento do sistema Nervoso Distúrbios Metabólicos Distúrbios Hemorrágicos (plaquetopenia) Processo Autoimune Pós-Infeccioso Invasão Direta do Vírus no Sistema Nervoso - Neurotropismo e neurovirulência?

8 Neuropatogênese da Dengue: Neuroinvasão Blood-brain barrier invasion Blood-CSF barrier invasion Puccioni-Sohler & Rosadas. Arq Neuropsiquiatr, 2015

9 Neuropatogênese da Dengue: Neurotropismo Viral? Antígenos virais no tecido cerebral por imunohistoquímica (Bhoopat et al, 1996; Miagostovich et al, 1997); RT-PCR p/ DENV-4 e imunohistoquímica neurônios, micróglia, astrócitos, células endoteliais, plexo coróide (Ramos et al, 1998); Presença dos vírus DENV-2, -3 e -4 no LCR - encefalite, meningite, mielite; Síntese Intratecal de IgG Anti-Dengue - mielite (Puccioni-Sohler et al, 2009).

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11 Neuropatogênese da Dengue: Neurovirulência Viral

12 Neuropatologia Dengue - LESÕES INESPECÍFICAS (n=4) - LESÕES DESMIELINIZANTES PERIVENOSAS (n=1) Leucoencefalopatia imunoalérgica focos de desmielinização peri-vascular e infiltrado inflamatório peri-vascular (Chimelli et al, 1990)

13 Dengue (WHO 2009) > Assintomática Dengue com e sem sinais de alerta/ dengue grave

14 Manifestações Neurológicas Associadas a Dengue DURANTE A INFECÇÃO AGUDA Encefalopatia Encefalite, meningite, mielite, miosite viral aguda Hemorragia Cérebro-Meníngea - AVE Paralisia Hipocalemica associada com febre da dengue

15 RM: Encefalite associada a Dengue Wasay et al, 2008 Rastogi & Garg, 2015

16 Mielite Dengue Exame do LCR: Aspecto turvo Cor: xantocrômica Celularidade: 1109 céls./mm 3, 74% neutrófilos, 22% linfócitos, 4% monócitos e 128 hemácias Proteínas: 560 mg/dl Glicose: 40mg/dl Quociente de albumina: 49,7 x 10-3 Índice de IgG: 0,98 IgM dengue reativa no soro e LCR AI HTLV-1: 20 (V.R. <1,5) RM de Medula espinhal dorsal Lesão em T2 em toda extensão da medula dorsal Soares et al. 2006

17 Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2010

18 Manifestações Neurológicas Associadas à Dengue DISTÚRBIOS PÓS-DENGUE Síndrome de Guillain-Barrè/ Miller Fisher; Neuromielite Óptica/ Neurite Óptica; Encefalomielite Disseminada Aguda ; Neuralgia Amiotrófica; Polineuropatia, Mononeuropatia Ulnar; Paralisia de Nervos Cranianos (+Facial). RESULTAM: Depósitos de imunocomplexos mais do que do envolvimento viral direto do sistema nervoso.

19 Pesquisa de anticorpos IgM para dengue no soro e LCR em 16 de pacientes com SGB (epidemia Rio de Janeiro) Resultados 8/16 (50%) - sorologia IgM para dengue 2/8 (25%) - IgM + no LCR 4/8 (50%) - ausencia história de dengue

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21 - Brasil 2002: casos de Dengue notificados (MS) Introdução do DENV-3 RJ-Recife

22 Brasil casos de Dengue notificados Recirculação do DENV-2 RJ n=47

23 N= 45/486 (9,5%) casos confirmados de Dengue (Sahu et al, Neurology 2014)

24 Fatores Predisponentes para Neurodengue Durante fase inicial da infecção (n=484): > temperatura corporal, rash, elevação do hematócrito, thrombocitopenia, e disfunção hepática; Complicações do SNC temperatura corporal, hematócrito e contagem de plaquetas; Complicações do SNP rash ; aumento do hematócrito e Sahu et al, 2014

25 Prognóstico Mortalidade: 5-8% (+ edema cerebral/ herniação), atingindo 32% Paquistão; Sequelas: 20-30%; - Paraparesia espástica mielite; - Confusão mental, amnésia, alteração da personalidade encefalite.

26 Tratamento da Neurodengue Não existe vacina licenciada para dengue ou tratamento específico para as doenças neurológicas; Depende do diagnóstico neurológico; Medidas preventivas.

27 Investigação Laboratorial LCR: inflamatório/normal; Identificação viral: isolamento, RT-PCR e pesquisa do antígeno (NS1); Reações Imunológicas: anticorpo IgM soro/lcr (ELISA), síntese intratecal de anticorpos anti-dengue (Sohler et al, 2009).

28 Análise do LCR na Dengue Infecções virais (meningite, encefalite, mielite): Pleocitose, com predomínio de mononucleares Glicose/lactato normais Ausência de resposta imune intratecal nos primeiros dias de doença. Posteriormente pode ocorrer produção intratecal de anticorpos com ou sem disfunção da barreira hemato-lcr.

29 Isolamento Viral Material biológico: nos primeiros 3 a 5 dias da doença; 1. Inoculação pode ser feita: - Através de injeção intratorácica em mosquitos - Em cultura de células de mosquito C6/36 (A. albopictus). 2. Seguida de identificação por imunofluorescência empregando anticorpos monoclonais tipos-específicos.

30 Multiplex RT-PCR: detecção das bandas específicas para o vírus da Dengue 1-4 Linha 1- tamanho molecular padrão; Linha 2- banda de 290 pb (amostra) DENV 3; Linhas 3, 4 e 7 ausência de reatividades (amostras); Linhas 5 e 6 - banda de 119 pb DENV 2 (amostras); Linha 8 - banda de 119 pb DENV 2 (controle de extração); Linha 9 - banda de 290 pb DENV 3 (controle de transcrição reversa,; Linha 10 - controle negativo (água estéril). 600 pb 100 pb Gel de agarose 2% 290 pb, Dengue pb, Dengue 2

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32 Dengue: Investigação Laboratorial Antígeno NS1 Dengue: Infecção aguda e ativa - Sensibilidade: 60-90% soro e 50% LCR; - Especificidade: 100%; Anticorpos IgM Dengue: Infecção aguda, a partir do 5 dia até dias; - Sensibilidade: 92% soro e 10-73% LCR; - Especificidade: 99% soro e % LCR.

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34 Conclusões O diagnóstico das enfermidades neurológicas associadas á dengue anticorpos IgM ou detecção viral (antígeno ou RT-PCR) no LCR/plasma. Nas zonas endêmicas elevado risco de Dengue em pacientes com suspeita de infecção viral do SNC e SNP. As manifestações neurológicas da Dengue são diversas, podem ser graves e fatais

35 Universidade Federal do Rio de Janeiro Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Serviço de Patologia Clínica Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano Contato: Marzia Puccioni Sohler - mpuccioni@hucff.ufrj.br Telefone: (21)

36 OBRIGADA!