Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1

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1 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk.

2 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente diabetologistas, endocrinologistas e médicos de família envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O objetivo desta atividade é oferecer aos clínicos a habilidade necessária para dar início a um plano de tratamento terapêutico individualizado que inclui terapia com agonista do receptor do peptídeo glucagon-símile tipo 1 para a gestão da DM2. Após a conclusão desta atividade, os participantes estarão aptos a: Avaliar a evidência dos diversos benefícios clínicos da terapia com peptídeo glucagon-símile tipo 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (p. ex., propriedades de perda de peso), o valor dos aperfeiçoamentos no desfecho composto e o potencial para a redução do risco cardiovascular. Avaliar a função dos agonistas do receptor do GLP-1 como parte de um algoritmo de tratamento individualizado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sua utilidade na terapia combinada e a escolha adequada de pacientes. Informações sobre o corpo docente e declarações A WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses. Moderador: Jack L. Leahy, MD Professor de Medicina, Chefe Adjunto da Unidade de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo da Faculdade de Medicina da Universidade de Vermont, Burlington, Vermont, EUA Declaração: Jack L. Leahy, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; Valeritas Integrantes do painel: Lawrence Leiter, MD Professor de Medicina e Ciências da Nutrição, Universidade de Toronto, Divisão de Endocrinologia e Metabolismo, St. Michael s Hospital, Toronto, Canadá Declaração: Lawrence Leiter, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER Pág. 2

3 Thomas R. Pieber, MD Professor de Medicina, Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo, Universidade Médica de Graz, Graz, Áustria Declaração: Thomas R. Pieber, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk Rosangela Rea, MD Professora Adjunta de Medicina, Hospital das Clínicas, Universidade Federal do Paraná (SEMPR), Curitiba, Brasil Declaração: Rosangela Rea, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Novo Nordisk; Sanofi Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Editores: Javier Negron, PhD Diretor Científico, WebMD Global, LLC Declaração: Javier Negron, PhD, declarou ausência de relações financeiras relevantes. Revisor de conteúdo: Robert Morris, PharmD Diretor Clínico Associado de CME [formação médica contínua] Declaração: Robert Morris, PharmD, declarou ausência de relações financeiras relevantes. Pág. 3

4 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 ANÁLISE MAIS APROFUNDADA DE UM MELHOR CONTROLE GLICÊMICO COM AGONISTAS DO GLP- 1 Moderador Jack L. Leahy, MD Professor de Medicina; Chefe Adjunto da Unidade de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Faculdade de Medicina da Universidade de Vermont Burlington, EUA Dr. Jack L. Leahy: Olá, o meu nome é Jack Leahy, e sou Professor de Medicina na Universidade de Vermont nos Estados Unidos. Bem-vindo a este programa, intitulado Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1. Pág. 4

5 Integrantes do painel Rosangela Rea, MD Professora Adjunta de Medicina Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR) CuriIba, Brasil Thomas R. Pieber, MD Professor de Medicina; Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Médica de Graz Graz, Áustria Lawrence Leiter, MD Professor de Medicina e Ciências da Nutrição da Universidade de Toronto Divisão de Endocrinologia e Metabolismo do St. Michael s Hospital Toronto, Canadá Estou aqui com três de meus amigos e colegas, a Professora Rea, que é Professora Adjunta de Medicina do Hospital das Clínicas na Universidade Federal do Paraná no Brasil; o Professor Leiter, que é Professor de Medicina e Ciências da Nutrição da Universidade de Toronto no Canadá, e o Professor Pieber, que é Professor de Medicina e Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Médica de Graz na Áustria. Estamos aqui para discutir uma categoria importante de agentes farmacêuticos para a diabetes mellitus tipo 2 (DM2), chamados de agonistas do receptor do peptídeo glucagon-símile tipo 1 (ARs do GLP-1). Estes agentes têm estado conosco há alguns anos, e eles trazem um perfil clínico muito interessante, não apenas excelentes valores de redução da glicemia, como também a possibilidade de causar alterações de peso, proteção contra hipoglicemia, e até mesmo certa proteção contra perfis de risco cardiovascular, ou, no mínimo, efeitos sobre eles. Também tivemos algumas discussões sobre os possíveis efeitos adversos medicamentosos. Estamos hoje aqui para conversar sobre estes agentes e examinar algumas das informações clínicas que acreditamos que você deve saber. Gostaria de iniciar com a Professora Rea. O que sabemos sobre o controle glicêmico com esses agentes, e de que maneira eles se comparam com algumas das outras categorias de agentes que temos à disposição? Pág. 5

6 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Controle glicêmico com ARs do GLP- 1 em uma base de menormina LEAD- 2 GetGoal- M HbA1c (%) 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 LiragluIda 0,6 mg/dia LiragluIda 1,8 mg/dia Placebo LiragluIda 1,2 mg/dia Glimepirida 4 mg/dia HbA1c média (%) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 Injeção mainal de lixisenaida + Met (n=255) Injeção noturna de lixisenaida + Met (n=255) Placebo + Met (n=170) 7,7% (61 mmol/mol) 7,3% (56 mmol/mol) 7,2% (55 mmol/mol) 6,5 7,0 6, Semana 6, Semana 24 (Observação mais recente) Tempo de tratamento (semanas) Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36: Dra. Rosangela Rea: Acredito que podemos esperar algumas reduções realmente significativas, tanto na hemoglobina glicada (HbA1c) como na glicose plasmática em jejum. Isso deve ser na ordem de aproximadamente 1,0%, podem até mesmo chegar a 1,7% na HbA1c, bem como certa redução da glicose plasmática em jejum que pode chegar a até 60 mg/dl mas, tradicionalmente, chega a 30 mg/dl. Dr. Leahy: Agentes muito potentes. Dra. Rea: Sim, muito potentes. Dr. Leahy: O que atualmente sabemos em comparação com os agentes de incretina orais que estão disponíveis, os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4)? Pág. 6

7 AR do GLP- 1 x inibidor da DPP- 4: Resultados de eficácia por comparação direta LiragluXda x SitaglipXna ExenaXda x SitaglipXna HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 LiragluIda 1,8 mg LiragluIda 1,2 mg SitaglipIna 100 mg P <0,0001 P <0, Glicose plasmáica (mg/dl) Valor basal ExenaIda SitaglipIna Tempo (semanas) Refeição padrão Tempo (minutos) Pratley RE, e col. Lancet. 2010;375: DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24: Dra. Rea: Tem sido muito interessante observar isto porque alguns estudos compararam iniciar o tratamento com um inibidor da DPP-4 e depois mudá-lo para um AR do GLP-1, e ele pode então ter um pouco de efeito adicional. Mesmo quando paciente está indo bem, ele pode ir melhor em termos de HbA1c e glicemia se você apenas mudar para um AR do GLP-1. Dr. Leahy: Foram realizados estudos clínicos comparativos, o que parece ser preferível. Dra. Rea: Parece que sempre há algo bom em mudar para um AR do GLP-1. Você precisa considerá-lo, porque há mais alguns efeitos quando o AR do GLP-1 é usado, como, por exemplo, a perda de peso. Isto pode ser bom para a maioria dos pacientes, mas algumas vezes não é. Se você levar em consideração apenas a HbA1c e a glicemia em jejum, eu diria que esta pode ser uma boa abordagem se você estiver tratando com um inibidor da DPP-4 e depois o muda para um AR do GLP-1. Pág. 7

8 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 ARs do GLP- 1 atualmente disponíveis na União Europeia e nos Estados Unidos Fármaco Frequência de administração Situação de aprovação junto à EMA Situação de aprovação junto à FDA Programa de estudos clínicos de fase 3 ExenaIda Duas vezes ao dia Aprovado em 20 de novembro de 2006 Aprovado em 28 de abril de 2005 AMIGO LiragluIda Diária Aprovado em 30 de junho de 2009 Aprovado em 25 de janeiro de 2010 LEAD ExenaIda Semanal Aprovado em 17 de junho de 2011 Aprovado em 26 de janeiro de 2012 DURATION LixisenaIda Diária Aprovado em 1 de fevereiro de 2013 Pedido de aprovação de 2013 reirado, novo pedido pendente GetGoal AlbigluIda Semanal Aprovado em 23 de janeiro de 2014 Aprovado em 15 de abril de 2014 HARMONY DulagluIda Semanal Aprovado em 21 de novembro de 2014 Aprovado em 18 de setembro de 2014 AWARD Página da internet da EMA (Agência Europeia de Medicamentos). Página da internet da FDA dos EUA. Dr. Leahy: Professor Leiter, de fato contamos com vários destes. Temos alguns que são administrados duas vezes ao dia (um deles) e uma vez ao dia, e em meu país temos até mesmo alguns que são administrados uma vez por semana. De que maneira eles se comparam em termos de uma melhora da glicemia? Dr. Lawrence Leiter: Neste ponto, temos várias comparações diretas entre os diversos ARs do GLP-1. Pág. 8

9 Comparação direta entre ARs do GLP- 1: efeito sobre o controle glicêmico LEAD- 6 AWARD- 6 HbA1c (%) 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 LiragluIda ExenaIda HbA1c com o decurso do tempo (%) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 6,2 0 DulagluIda LiragluIda Tempo (semanas) Tempo (semanas) Buse JB, et al. Lancet. 2009;374: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: E parece que a maioria dos estudos foram realizados com a liraglutida comparada com alguns medicamentos de ação mais curta, e a liraglutida parece estar associada com reduções ainda maiores na HbA1c do que os ARs do GLP-1 com ação curta. Houve também algumas comparações da liraglutida com a dulaglutida, que está disponível em alguns países mas não em outros, em que as duas apresentaram reduções comparáveis na HbA1c. Dr. Leahy: Sim, estou bastante curiosa. Nos Estados Unidos dispomos de preparados de AR do GLP-1 para administração semanal, e me parece que isso não ocorre tanto assim em seus países. Vocês podem me dizer rapidamente o que está à disposição? Dr. Leiter: Sim. No Canadá ainda não temos à disposição as administrações de uma vez por semana. Dr. Leahy: E na Europa? Dr. Thomas R. Pieber: Ela foi registrada mas ainda não está sendo comercializada em todos os lugares; assim, é raro termos pacientes com administração uma vez por semana. Dr. Leahy: E no Brasil? Dra. Rea: Não, também não temos comercialização de ARs do GLP-1 com administração semanal no Brasil. Dr. Leahy: A minha percepção sobre esta medicação administrada uma vez por dia em termos de melhorar a HbA1c é que talvez ela seja um pouco melhor do que duas vezes ao dia mas, com os preparados de administração semanal, não existem outros benefícios. Pág. 9

10 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 HARMONY 7: efeito da liragluxda x abigluxda sobre a HbA1c AlbigluIda (n=402) LiragluIda (n=403) Alteração média na HbA1c (%) 0,0-0,5-1,0-1,5-2, Tempo (semanas) - 0,78% - 0,99% Diferença do tratamento 0,21% (IC de 95%: 0,08 a 0,34) Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Dr. Leiter: Acredito que depende de qual administração semanal você está comparando. Existe, de fato, outra comparação da liraglutida com a albiglutida e, nesse caso, a liraglutida também teve um resultado melhor. Dr. Leahy: Que eu saiba, existem vários em desenvolvimento. O que sabemos sobre isso, Professor Pieber? Dr. Pieber: Há vários em fase de desenvolvimento. Como você mencionou, a maioria deles tem uma duração mais demorada da ação; assim, penso que, no final das contas, teremos um AR do GLP-1 com ação curta, administrado com uma refeição duas vezes ao dia, e depois teremos uma categoria de medicamentos de ação longa, administrados uma vez por dia, até uma vez por semana ou até mesmo mais que isso. Acredito que precisamos de comparações diretas cuidadosas para descobrir efetivamente quais pacientes são os melhores candidatos para esses agentes. A impressão é que, quando se trata dos efeitos adicionais, ou seja, os efeitos além do controle glicêmico, quanto mais longa for a duração, maior o efeito que você vê sobre o peso. Dr. Leahy: Vamos falar sobre o peso agora. Estes medicamentos para a diabetes não são apenas usados para melhorar os valores da glicemia, como tem havido também muito interesse em alguns destes outros efeitos que vamos abordar agora. Provavelmente o efeito dominante que a maioria dos profissionais de saúde conhece, bem como os pacientes conhecem, é o potencial para reduzir o peso corporal. Pág. 10

11 GLP- 1: sua função na perda de peso ApeXte Cérebro Esvaziamento gástrico Estômago Gunn I, et al. J Endocrinol. 1997;155: Orskov C. Diabetologia. 1992;35: IntesXno Há um fundamento biológico que dá respaldo a isso; os receptores do GLP-1 são expressos em partes do cérebro que provavelmente controlam o apetite. Pode haver um pequeno aumento na utilização da glicose quando você usa estes agentes. Em média, a impressão é que pode ocorrer uma redução no peso na faixa de 2 a 4 kg no decorrer de um semestre; isso é o que a maioria dos estudos tem nos dito. Para ser franco, em minha experiência, isto é um pouco individualizado. Acreditamos que na faixa de 70% a 80% dos pacientes apresentarão alguma redução no peso, mas nem todos os pacientes a terão. Qual tem sido sua experiência com os efeitos no peso destes agentes? Professora Rea? Dra. Rea: Acredito que o efeito sobre o peso é muito interessante porque alguns pacientes simplesmente têm uma resposta tão boa, e eles perdem 7 ou 8 ou 10 kg. Por outro lado, alguns pacientes não perdem tanto peso assim. Pág. 11

12 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 AR do GLP- 1 e perda de peso: meta- análise dos estudos em pacientes com DM2 ExenaXda LiragluXda Grupo com AR do GLP- 1 Grupo com AR do GLP- 1 N.º de pacientes N.º de pacientes Grupo de controle Bergenstal Buse Kendall Diamant Bergenstal Nauck Grupo de controle Pratley Nauck Garber Zinman Marre Diferença média ponderada (IC de 95%) Vilsbøll T, et al. BMJ. 2012;344:d ,16 0 7,16 Favorece o grupo com AR do GLP- 1 Favorece o controle Uma meta-análise recente de 25 estudos ou algo assim revelou que a perda de peso fica na faixa de 3 a 4 kg. Acredito que um bom resultado pode ser esperado na maioria dos casos, mas de fato isso é muito, muito individualizado. Dr. Leahy: Houve bastante discussão na época em que eles foram lançados porque, como conversaremos depois, há efeitos adversos no trato gastrointestinal (GI). Os pacientes precisam apresentar efeitos colaterais no trato GI para poder ter a redução no peso? Professor Leiter? Pág. 12

13 AR do GLP- 1, perda de peso e efeitos adversos no trato GI Alteração média no peso (kg) Placebo LiragluIda 1,2 mg LiragluIda 1,8 mg n=8 n=90 n=26 n=68 n=33 n=57-1,4-2,1-2,1-4,4 Com Com náusea/vômitos Sem Sem náusea/vômitos - 6,2-5,0 Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38: Dr. Leiter: Não, na verdade houve uma análise para comparar entre pacientes que apresentam náusea e vômitos e aqueles que não têm, e aqueles que apresentam náusea e vômitos perderam um pouco mais de peso; contudo, mesmo os pacientes que não apresentaram absolutamente nenhum efeito colateral no trato GI ainda perderam peso. Acredito que a perda de peso não é apenas resultado dos efeitos colaterais no trato GI. Dr. Leahy: Isso é extremamente importante. E o que dizer sobre a comparação? Temos agora outros agentes que ajudam a perder peso; os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2) são os mais recentes. Professor Pieber, o que acontece em relação ao potencial para perda de peso dos ARs do GLP-1 quando comparados aos inibidores do SGLT2? Dr. Pieber: A impressão é que os ARs do GLP-1 são os fármacos mais potentes em termos de combinar a perda de peso com a redução da HbA1c. Pág. 13

14 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Efeito da canagliflozina x sitaglipxna sobre o peso corporal depois de 1 ano Ponto no tempo (semanas) Média dos mínimos quadrados da alteração em % no peso corporal desde a avaliação basal 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5, SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg Lavalle- Gonzalez FJ, et al. Diabetologia. 2013;56: Os inibidores do SGLT2 têm algum efeito sobre o peso, mas estou um pouco preocupado em relação ao perfil de segurança deles, especificamente quanto à segurança de longo prazo. Ainda é muito cedo para saber para a categoria do SGLT2. Eu diria que a segurança do AR do GLP-1 já foi estabelecida. Dr. Leahy: Estou começando a ouvir algumas discussões mencionando que alguns dos meus colegas neste país estão usando um AR do GLP-1 juntamente com um inibidor do SGLT2 para tentar aumentar os efeitos. Professor Leiter? Dr. Leiter: Não existe virtualmente nenhum dado, e isso é fora da indicação terapêutica. Pág. 14

15 Combinação de um inibidor do SGLT2 com um AR do GLP- 1: efeito sobre a perda de peso Auditoria sistemáica e retrospeciva de casos Alteração média no peso (kg) 0,0-1,0-2,0 Monoterapia de dapagliflozina dapagliflozina (n=48) (n=48) - 1,4 Dapagliflozina com AR do GLP- 1 GLP- 1 (n=40) (n=40) - 3,0 P =0,05-2,8 McGovern AP, et al. Conferência Profissional da Diabetes UK. Resumo A6 (P143). Acredito que há muitos casos, como se diz, casuísticos, em que as pessoas estão usando isso e obtendo bons resultados. Isto deve ser considerado como estando fora da indicação terapêutica porque não existem estudos concluídos comparando um AR do GLP-1 com um inibidor do SGLT2. Outro ponto que eu gostaria de destacar em relação à perda de peso com os inibidores do SGLT2 é que as pessoas pensam que eles oferecem uma perda de peso mais consistente do que aquela obtida com o AR do GLP-1. Pág. 15

16 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Canagliflozina e alteração no peso corporal por quarxs em pacientes com DM2 Combinação de estudos de 26 semanas N=2250 Alteração no peso corporal (%) 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0-6,0-7,0-8,0-9,0-10,0 Placebo Canagliflozina 100 mg Canagliflozina 300 mg Q1 Q2 Q3 Q4 Cefalu WT, et al. Diabetologia. 2015;58: Contudo, algumas análises recentes sugeriram que, de fato, mesmo com os inibidores do SGLT2, algumas pessoas perderão mais peso que outras. É uma análise quartil muito similar. Aproximadamente 25% dos pacientes vai ter um resultado verdadeiramente fantástico, 25% dos pacientes não vai perder nenhum peso, e os 50% no meio perderão de 2 a 4 kg. Dr. Leahy: De fato, acredito que será muito interessante no futuro, porque não creio que tenhamos completamente alcançado uma utilização ideal destes agentes. Nos Estados Unidos, pelo menos, dispomos de uma dose mais elevada de liraglutida, a dose de 3 mg, que veio para nosso país especificamente para tentar obter um pouco mais de redução do peso. Alguns dos agentes mais novos que estão em desenvolvimento estão sendo mais direcionados para uma possível perda de peso do que estamos acostumados atualmente. Pág. 16

17 Efeito da dose de liragluxda sobre a resposta de alteração média no peso 0,0-1,0 LiragluIda 1,2 mg LiragluIda 1,8 mg LiragluIda 2,4 mg LiragluIda 3,0 mg n=26 n=68 n=33 n=57 n=40 n=52 n=49 n=43 Alteração média no peso (kg) - 2,0-3,0-4,0-5,0-6,0-7,0-8,0-9,0-10,0-2,1-4,4-5,0-6,2 Com Com náusea/vômitos Sem Sem náusea/vômitos - 7,7-4,9-9,2-6,3 Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38: Dr. Pieber: Acredito que esse é um fato importante: que, para um AR do GLP-1, há uma resposta relacionada à dose quando se trata de peso. Assim, se for possível elevar a titulação, mesmo fora da indicação terapêutica, é possível perder mais peso. Antes de começar a fazer combinações, eu maximizaria a dose nos meus pacientes primeiro. Dr. Leahy: Muito bem. Dra. Rea: Embora este seja um uso fora da indicação terapêutica, é muito empolgante ver que eles têm diferentes mecanismos de ação; assim, combinar todas estas coisas e chegar à receita certa para este paciente pode ser uma coisa boa. Dr. Leahy: Acredito que esse é um ponto excelente. E o que sabemos sobre a pressão arterial? Estes agentes exercem algum efeito na pressão arterial e porque isso ocorreria? Pág. 17

18 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Efeito do AR do GLP- 1 sobre a PA sistólica em pacientes com DM2 AWARD- 6 DURATION- 5 Alteração média a parir do ponto basal (mmhg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0 PA Sistólica - 2,82-3,36 p = 0,60 DulagluIda (n=299) LiragluIda (n=300) Alteração média a parir do ponto basal (mmhg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0 PA Sistólica - 1,2-2,9 ExenaIda 2x/dia (n=123) ExenaIda 1x/semana (n=129) Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Dra. Rea: Acredito que é um impacto muito importante, e vemos isso com todos os agentes na categoria, de que eles têm a capacidade de baixar a pressão arterial. Esta redução é consistente na faixa de 2 a 7 mmhg. Os resultados variam de estudo para estudo, mas acredito que podemos dizer que existe uma boa redução com a maioria dos agentes. Dr. Leahy: Acredito que o que é importante é que podemos de fato pensar sobre esses agentes e o que sabemos sobre o GLP-1. Com certeza os estudos com infusão precoce de GLP-1, antes mesmo de eles serem transferidos para esses agonistas, mostravam a vasodilatação e certamente os receptores do GLP-1 ficam no endotélio. Assim, há fundamento biológico para respaldar isso. Dra. Rea: Sim, tenho certeza que há muitas outras coisas acontecendo. Dr. Leahy: Professor Pieber, qual tem sido sua experiência clínica em termos de pressão arterial? Dr. Pieber: Ele tem um efeito. Isso pode ser visto nos estudos. Há uma redução na pressão arterial, tanto na pressão arterial sistólica como na diastólica. Pág. 18

19 Efeito do AR do GLP- 1 sobre a FC em pacientes com DM2 DURATION- 5 Alteração média a parir do ponto basal (bpm) 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 ExenaIda 2x/dia ExenaIda 1x/semana 4,1 2,1 FC Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Também precisamos levar em consideração que há também um aumento na frequência cardíaca que ocorre em paralelo. Não sabemos de fato qual o significado disso em termos de resultado. Falaremos sobre estudos de resultados em um minuto, mas acredito que há um efeito benéfico não apenas sobre o controle glicêmico e o peso, como também sobre a pressão arterial. Muitos pacientes com DM2 são hipertensos e precisam de tratamento anti-hipertensivo. Isso é uma boa vantagem que está incluída e tem um perfil muito bom. Dr. Leahy: A questão da frequência cardíaca é uma sobre a qual conversamos muito, e creio que estamos ainda muito confusos sobre ela. Professor Leiter, qual a sua opinião sobre isso? Dr. Leiter: Em geral, nossos colegas cardiologistas nos dizem que os medicamentos que aumentam a frequência cardíaca são tradicionalmente ruins, mas é preciso reconhecer que esses medicamentos eram aqueles em que houve aumento da frequência cardíaca devido a um aumento na atividade simpática. Isso não parece ser o caso com os AR do GLP-1. Dr. Leahy: Sim, é um assunto interessante. Vamos ter que esperar para ver como será a sua evolução. Vamos falar sobre a hipoglicemia. Professor Leiter, uma das coisas de que esses agentes se vangloriam, vamos dizer assim, é que eles contam com uma baixa taxa de hipoglicemia. Por quê? E de que maneira isso de fato se encaixa quando outros tipos de medicação estão sendo usados? Pág. 19

20 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Incidência de hipoglicemia com o uso da lixisenaxda GetGoal- M Hipoglicemia sintomáxca 10 8 Pacientes (%) ,4 5,1 0,6 0 Injeção mainal de de lixisenaida + + mexormina (n=255) (n=255) Injeção noturna de Combinação de placebo de + de lixisenaida + mexormina placebo (n=170) + mexormina (n=255) mexormina (n=170) Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36: Dr. Leiter: O mecanismo de ação dos agentes da incretina, tanto os inibidores da DPP-4 como os ARs do GLP-1, é que eles tanto aumentam a insulina como reduzem o glucagon, mas o aumento da insulina ocorre de maneira dependente da glicose, diferentemente da sulfonilureia. Com os agentes da incretina, se a glicose estiver alta, haverá um aumento na insulina. Se a glicose estiver normal, não haverá esse aumento. Assim, teoricamente, não seria esperado que estes medicamentos causem hipoglicemia. Isto surgiu a partir de estudos clínicos. Quando usado na forma de monoterapia ou como acréscimo à metformina, a hipoglicemia não é vista com o AR do GLP-1. Evidentemente, se você os adiciona aos fármacos que por si só podem causar hipoglicemia, assim, se eles forem acrescentados às sulfonilureias ou à insulina porque o nível de glicose está sendo reduzido, é possível que ocorra um aumento na propensão destes outros agentes de causarem hipoglicemia. Dr. Leahy: Acredito que esse é um entendimento absolutamente crucial. O efeito de proteção deve ser conhecido; contudo, dito isso, eu acredito que não é muito conhecido, pelo menos em meu país, o fato de que, quando usado com medicamentos que promovem a hipoglicemia, você não conta com essa proteção completa. Esta é uma questão muito importante de ser compreendida com a sulfonilureia. Dr. Leiter: Certo, mas em relação a outras questões práticas, e que acontece com frequência, é que o AR do GLP-1 ou o inibidor da DPP-4 é o último a ser acrescentado. O paciente apresenta hipoglicemia, e o médico pode vir a interromper o agente da incretina, embora, é claro, o medicamento que precisa de fato ser interrompido ou reduzido é aquele que causou a hipoglicemia, ou seja, a sulfonilureia. Dr. Leahy: Isso é muito importante. Ele é um assunto muito importante porque atualmente estamos tão concentrados nos riscos hipoglicêmicos relacionados às questões de proteção em nossos pacientes. Há mais algo importante a acrescentar sobre a hipoglicemia? O seu caráter muda? Existem alterações nos mecanismos contrarreguladores para que as pessoas não sintam as reações? Há algo com que devemos nos preocupar sobre estes medicamentos? Pág. 20

21 Dr. Pieber: Antes de tudo, sabemos que subestimamos o risco de apresentar hipoglicemia, especialmente na DM2. A percepção antiga era que os pacientes com DM2 raramente apresentavam eventos hipoglicêmicos. Contudo, contamos agora com dados muito bons vindos de todas as partes do mundo de que a hipoglicemia é um fator importante. Mesmo na DM2, quanto maior for o tempo de duração da doença, maior a probabilidade de o paciente vir a apresentar um evento hipoglicêmico. Esta é uma questão importante, como você mencionou antes. Quando se trata de mecanismos contrarreguladores, isto é interessante. Colocamos isso à prova e o que vimos foi que os marcos contrarreguladores não são influenciados pelo GLP-1; assim, existe o perfil contrarregulador completo como existe de fato em ambos os tipos 1 e 2. Isso significa que ele não apenas poderia causar uma ação, como disse o Dr. Leiter; assim, se a glicose estiver baixa, há um efeito menor e o mecanismo contrarregulador ainda persiste. Isso contribui com o fato de que o risco é baixo. Dr. Leahy: Isto é tão importante porque acredito que as pessoas estão confusas. Elas pensam que, se você estiver abaixando o glucagon, você está de alguma forma reduzindo o glucagon. Isso significa que você está prejudicando uma resposta ao glucagon na hipoglicemia. Seu estudo e outros estudos mostraram que isso não é verdadeiro. Dr. Pieber: Que não é verdadeiro. Exatamente. O glucagon ambiente pode ser reduzido mas, durante a hiperglicemia, você tem a mesma resposta que sem o GLP-1. Isso é importante. Você manteria o mecanismo contrarregulador. Dr. Leahy: Isso é muito importante. Até agora, ótimo. Tudo que ouvi é maravilhoso. Melhora o valor da glicemia. Protege contra a hipoglicemia. Melhora um pouco o perfil de risco cardiovascular. Falamos sobre pressão arterial. Não falamos muito sobre lípidos, mas eles melhoram. Talvez seja possível que estes sejam medicamentos cardioprotetores. Dr. Leiter, o que sabemos a esse respeito? Pág. 21

22 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Possíveis efeitos do AR do GLP sobre fatores de risco CV Pressão arterial Peso corporal Lípidos (LDL- C, HDL- C, TG) Possíveis efeitos diretos no coração Possível redução das dimensões do infarto Dr. Leiter: Existem diversos mecanismos pelos quais estes agentes podem reduzir o risco de cardiopatia, sendo que alguns deles ocorrem por meio do controle dos fatores de risco, como, por exemplo, ao reduzir a pressão arterial, reduzir o peso corporal, efeito benéfico sobre os lípidos. Foi ainda sugerido que estes medicamentos também possam ter um efeito direto sobre o coração. Certamente, em modelos murinos e em outros modelos animais, existem dados sugerindo que estes medicamentos podem reduzir as dimensões do infarto e fazer outras coisas que certamente seriam muito positivas em relação ao risco de apresentar cardiopatia. Não temos muitos dados para humanos, que obviamente é o que conta. Pág. 22

23 Futuros estudos clínicos de resultados CV com AR do GLP- 1 Estudo clínico Agente Data de início Data esperada de conclusão N Descrição do estudo clínico Critérios de inclusão HbA1c LEADER LiragluIda Agosto de 2010 Outubro de NCT Doença CV ou idade/fatores de risco CV 7% SUSTAIN 6 SemagluIda Fevereiro de 2013 Janeiro de NCT Doença CV ou idade/fatores de risco CV 7% EXSCEL ExenaIda Junho de 2010 Abril de NCT Apenas DM2 6,5% a 10% REWIND DulagluIda Julho de 2011 Abril de NCT Doença CV ou idade/fatores de risco CV 9,5% h}ps:// Há vários estudos clínicos de resultado cardiovascular de grande porte que estão sendo realizados atualmente com todos os ARs do GLP-1. Pág. 23

24 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 ELIXA: desfecho primário Desfecho CV composto primário HR 1,02 IC de 95%: 0,89 a 1,17 LixisenaIda (n=3034) Placebo (n=3034) Pacientes (%) 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 13,4% 13,2% Desfecho primário (morte Desfecho CV, IM primário não fatal, AVC não fatal ou (morte CV, IM não hospitalização fatal, AVC não por fatal AI) ou hospitalização por AI) Pfeffer M, et al. ADA Sessão 3- CT- SY28. Recentemente, foi anunciado um comunicado à imprensa com os resultados finais do ELIXA, feito com a lixisenatida, que demonstrou segurança cardiovascular mas não reduziu os eventos cardiovasculares. O tempo dirá se veremos isso com os outros estudos. Acredito ser importante observar que os estudos são todo diferentes. O estudo ELIXA foi realizado em pacientes pós-síndrome coronariana aguda. Os outros estudos clínicos em andamento estão sendo realizados com pacientes com doença coronariana estável ou outras características de alto risco. Além disso, os medicamentos são diferentes. Como já discutimos anteriormente, a lixisenatida, que foi usada no estudo ELIXA, é um AR do GLP-1 de ação curta ou prandial. Os outros medicamentos têm uma ação mais longa. Os resultados do estudo ELIXA são importantes, mas não creio que podemos presumir nada sobre os outros estudos clínicos em andamento. Dr. Leahy: A maneira pela qual você apresentou isso é a forma certa de apresentá-lo. Há uma sensação, que começou com entusiasmo há poucos anos em nosso mundo, de que estamos possivelmente chegando a algo de grande importância, e acredito que a sensação geral agora é a de cautela. Isso ocorre em parte porque os irmãos do AR do GLP-1, os inibidores da DPP-4, não tão potentes, mas continuam a funcionar através do sistema da incretina. Dispomos de mais informações. Dr. Pieber, poderia nos dizer rapidamente se os estudos cardiovasculares nos mostraram qualquer coisa sobre os inibidores da DDP-4? Pág. 24

25 Resultados dos estudos SAVOR- TIMI 53 e EXAMINE SAVOR- TIMI 53 Desfecho SaxaglipXna (N = 8280) N.º (%) Placebo (N = 8212) HR (IC de 95%) Desfecho primário: morte CV, IM ou AVC 613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89 a 1,12) 0,99 Valor de P Hospitalização por IC 289 (3,5) 228 (2,8) 1,27 (1,07 a 1,51) 0,007 EXAMINE Desfecho Desfecho primário: morte por causas CV, IM não fatal ou AVC não fatal AloglipXna (N=2701) N.º (%) Placebo (N=2679) HR para o grupo com aloglipxna (IC de 95%) Valor de P 305 (11,3) 316 (11,8) 0,96 ( 1,16) 0,32 Hospitalização por IC 85 (3,1) 79 (2,9) 1,07 (0,79 a 1,46) 0,657 Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369: White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369: Dr. Pieber: Há alguns medicamentos que foram agora finalizados, e temos de fato os resultados, e, via de regra, eles são neutros; assim, não existe nenhum benefício cardiovascular quando você toma um inibidor da DPP-4. Há algumas preocupações de que poderia ocorrer um aumento no risco de insuficiência cardíaca; desta forma, isto tem sido analisado e reanalisado e examinado muito cuidadosamente. Acredito que precisamos esperar por outros estudos clínicos de resultados para ver se, via de regra, existe um efeito específico de um dos inibidores da DPP-4 ou se é um fenômeno de toda a categoria. Quando se trata de ARs do GLP-1, quero destacar e reforçar o que o Larry Leiter acabou de dizer: que temos diversos aspectos da redução do risco cardiovascular com os ARs do GLP-1, e entendemos que os fatores de risco com a pressão arterial, lípidos e peso estão se acumulando nos pacientes. Contar com algo que reduz tudo isso tem verdadeiramente um possível impacto. Estamos aguardando estes novos estudos clínicos de resultados para ver. Dr. Leahy: Novamente, acredito que tudo isto é extremamente importante e precisa ser mantido dentro do contexto. Adoraríamos ter um agente que nos oferecesse proteção cardiovascular com todos os medicamentos que temos. O único medicamento que talvez tenha nos dado informações que são verdadeiras é a metformina, e estas informações são debatidas. Talvez os inibidores da enzima conversora da angiotensina alfa-glicosidase têm um pouco de proteção. Isso está aberto a debate tomando por base um estudo. Isso não ocorre com os outros e, se tivemos segurança com nossos medicamentos, é isso que queremos. Podemos pelo menos fazer declarações sobre o que sabemos sobre a segurança desses agentes de uma perspectiva cardiovascular? Professora Rea? Ainda está um pouco cedo. Sei que essa é uma pergunta difícil. Dra. Rea: É verdade, mas apenas gostaria de fazer um comentário sobre o que você acabou de dizer. Acredito que a metformina demonstrou ter certa proteção, mas apenas em pacientes recém-diagnosticados. Acredito que os estudos de resultados estavam vendo pacientes que estavam muito além do ponto em que algo ainda podia ser feito para mostrar esse tipo de proteção, como a superioridade. Haverá algo bom para os desfechos cardiovasculares. Se eles mostrarem que são seguros neste tipo de ponto, isso deveria ser considerado suficientemente bom para prosseguirmos e talvez começar esses agentes mais cedo no curso na doença. Pág. 25

26 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Dr. Leahy: Seu ponto é tremendamente importante. Todos esses estudos de resultados que estamos citando são feitos em pessoas que estão correndo um risco extremamente alto de apresentar doença cardiovascular, com múltiplos fatores de risco ou doença cardiovascular conhecida, e não é essa a população principal que estamos esperando e tentando proteger no futuro. Esse é um assunto difícil. Não é nem mesmo justo perguntar a você sobre segurança porque não temos muitos resultados, embora a importância para nosso público é que todos os novos medicamentos existentes contam com estudos de segurança em andamento. Vamos aprender muito nos próximo ano ou dois sobre esses agentes. Dra. Rea: Até agora os resultados têm sido bons neste aspecto. Dr. Leahy: Bom. Vamos ver. Fiquei um pouco curioso. O que sabemos sobre complicações microvasculares? Temos alguma informação que nos conta o que esses agentes podem fazer? Professor Pieber? Dr. Pieber: Atualmente, não temos estudos clínicos concebidos para examinar a retinopatia ou a nefropatia, mas acho que isso aparecerá no futuro quando estudos clínicos de grande porte forem analisados. LEADER: desenho do estudo Avaliação da qualificação para paricipar: DM2 Nunca recebeu tratamento com fármaco anidiabéico OU Tratado com hiperglicemiante oral/insulina Critérios de inclusão/exclusão Calcitonina < 50 ng/l Randomização N = 9340 LiragluIda 0,6 a 1,8 mg + tratamento padrão Placebo + tratamento padrão Desfecho primário: Morte CV composta adjudicada, IM não fatal ou AVC não fatal Pág. 26 Marso SP, et al. Am Heart J. 2013;166: Por exemplo, o estudo clínico de resultados da liraglutida está examinando com muito cuidado a doença renal. Ele quer descobrir se a liraglutida é neutra ou até mesmo benéfica para a insuficiência renal na diabetes. Existem alguns dados oriundos de animais que sugerem que poderia haver um efeito benéfico, principalmente porque parece que o GLP-1 tem um efeito sobre o sistema imunológico e está reduzindo um pouco da inflamação que ocorre na doença renal, mas estes são experimentos com animais que precisam de confirmação em humanos e, atualmente, ainda é muito cedo para dizer algo. Novos estudos clínicos que forem concebidos deveriam definitivamente dar enfoque à nefropatia. Temos o efeito sobre a pressão arterial. Temos o efeito de redução da glicose. É um raciocínio quase que muito óbvio a necessidade de examinar a nefropatia, que é uma complicação muito importante da diabetes. Seria muito benéfico se algo pudesse ser feito com isso. Dr. Leiter: Concordo totalmente, mas acredito ser importante destacar o que sabemos sobre a redução da glicose em geral. Infelizmente, até certo ponto, os cardiologistas dominaram as conversas recentemente, e eles dizem: Se esses medicamentos não reduzem o risco de cardiopatia, então por que incomodar-se em reduzir a glicose?

27 ADVANCE- ON: efeito do controle glicêmico intensivo x padrão sobre desfechos renais e de rexna Acompanhamento de seis anos pós- estudo clínico Doença renal de estágio terminal Morte por causas renais Fotocoagulação de rexna ou cegueira relacionada à diabetes HR 0,54 IC de 95%: 0,34 a 0,85 P =0, HR 0,89 IC de 95%: 0,60 a 1,31 P =0, HR 0,97 IC de 95%: 0,83 a 1,13 P =0, Controle intensivo (N=5571) Controle padrão (N=5569) 0 Controle intensivo (N = (N 5571) = 5571) Controle padrão (N=5569) 0 Controle intensivo (N=5571) Controle padrão (N=5569) Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2014;371(15): Certamente contamos com dados excelentes, incluindo aqueles oriundos da extensão do estudo clínico ADVANCE, do estudo clínico ADVANCE-ON, mostrando que com um bom controle glicêmico prolongado você reduzirá não apenas a proteinúria como também resultados renais ruins. Também temos evidência de que um bom controle glicêmico reduzirá o risco de apresentar retinopatia. Embora é claro que seja verdade que ainda não tenhamos dados específicos com os ARs do GLP-1, sabemos que eles são agentes de redução da glicose muito eficazes; assim, certamente esperaríamos esse resultado na redução do risco microvascular. Evidentemente precisamos fazer esses estudos. Dr. Leahy: Esse é um excelente ponto. Uma parte tão grande de nossas conversas é dominada pela proteção contra doença cardiovascular e, embora imensamente importante para nossos pacientes, nós, em nossa prática, vemos pacientes todos os dias com problemas nos rins e nos olhos e neuropatia periférica, e isso é uma parte muito problemática desta doença. Qualquer coisa que pudéssemos fazer para melhorar isso seria necessário e precisa ser testado. Acredito em tudo o que você disse. Parece haver uma conversa contínua sobre neuroproteção. Qual é o fundamento disso? Dra. Rea: Há uma ligação, ou pelo menos tem havido certa associação, entre a doença de Alzheimer e diabetes. Neste momento, a DM2 é considerada um fator de risco pada a doença de Alzheimer. Isso tem muito a ver a com a sinalização da insulina. Se você tiver um agente que pode dessensibilizar os receptores, acredito que isso pode ser uma boa cosia. Há alguns modelos animais da doença de Alzheimer onde alguns bons resultados foram demonstrados ao reduzir a placa amiloide e também ao reduzir a inflamação no cérebro. Talvez exista algo ali que poderá ser demonstrado no futuro. Podemos talvez encontrar uma ligação para essas coisas. Acredito que o que é verdadeiramente importante agora é que podemos dizer que essas alterações que são vistas no cérebro da pessoas com diabetes são consideradas similares ao que é visto em pessoas com a doença de Alzheimer. Essas alterações aumentam com um controle glicêmico ruim. Talvez quando esteja controlando sua diabetes você possa estar evitando algumas alterações em seu cérebro que estão relacionadas à doença de Alzheimer. Dr. Leahy: Esse é um assunto de conversa tão importante. Espero ansioso por essas informações no futuro. Professor Pieber, muitos pensamentos positivos. Agora precisamos tratar do que já sabemos sobre segurança. Quais são os principais problemas relacionados à segurança que precisam ser levados em consideração com esta categoria de medicação? Pág. 27

28 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Segurança do AR do GLP- 1 na comparação direta em estudos clínicos de fase 3 em pacientes com DM2 Estudo Fármacos de comparação axvos Náusea Vômitos Diarreia Reações no local de aplicação da injeção DURATION- 1 LEAD- 6 GetGoal- X HARMONY 7 AWARD- 6 ExenaIda 10 μg 2x/dia 50/145 (34,5%) 27/145 (18,6%) 19/145 (13,1%) 17/145 (11,7%) ExenaIda 2 mg 1x/semana 39/148 (26,4%) 16/148 (10,8%) 20/148 (13,5%) 33/148 (22,3%) ExenaIda 10 μg 2x/dia 65/232 (28,0%) 23/232 (9,9%) 28/232 (12,1%) 21/232 (9,1%) LiragluIda 1,8 mg 1x/dia 60/235 (25,5%) 14/235 (6,0%) 29/235 (12,3%) 21/235 (8,9%) LixisenaIda 20 μg 1x/dia 78/318 (24,5%) 32/318 (10,1%) 33/318 (10,4%) 27/318 (8,5%) ExenaIda 10 μg 2x/dia 111/316 (35,1%) 42/316 (13,3%) 42/316 (13,3%) 5/316 (1,6%) AlbigluIda 50 mg 1x/ semana 40/404 (9,9%) 20/404 (5,0%) 60/404 (14,9%) 52/404 (12,9%) LiragluIda 119/408 38/408 55/408 22/408 DulagluIda 1,5 mg 1x/ semana 61/299 (20,4%) 21/299 (7,0%) 36/299 (12,0 %) 1/299 (0,3%) LiragluIda 1.8 mg 1x/dia 54/300 (18,0%) 25/300 (8,3%) 36/300 (12,0 %) 2/300 (0,7%) Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372: Buse JB, et al. Lancet. 2009;374: Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2013;36: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: Dr. Pieber: Esse é um assunto importante que precisamos discutir. Antes de mais nada, existem efeitos adversos agudos no trato GI que precisamos levar em conta. A impressão é que quanto mais rápido a dose é aumentada por titulação, maior é a probabilidade de apresentá-los. Quanto mais lenta for a titulação de seu AR do GLP-1, menor é a probabilidade de apresentá-los. Eles incluem náusea, vômitos e outros problemas no trato GI que são geralmente transitórios. Eles normalmente desaparecem no prazo de duas a três semanas. Apenas um grupo bem pequeno continua a ter esses problemas a longo prazo. Eles são dependentes da dose; temos conhecimento disso agora. Depois tivemos o problema relacionado à pancreatite. Houve preocupações de que o AR do GLP-1 e os inibidores da DPP-4, as terapias com incretina, podiam aumentar o risco de apresentar pancreatite. Não creio que os resultados já sejam finais. Se examinarmos os resumos de estudos epidemiológicos de grande porte, não vemos de fato um aumento do risco. Um ou outro estudo indica um pequeno aumento no risco de apresentar pancreatite mas, via de regra, ele não parece ser um programa muito predominante. Novamente, precisamos esperar pelos estudos clínicos de resultados para ver os verdadeiros dados de incidência, porque precisaremos adjudicar esses tipos de eventos. O que vemos de fato, e que realmente representa um problema, é que alguns pacientes mostram um aumento nos níveis de lipase sem nenhum sintoma. Isso obviamente não é pancreatite. Algumas vezes isso é erroneamente classificado. Acredito que isso tem a ver com o atraso do trato GI a tempo transitório que pode aumentar os níveis de lipase. Ela não está sendo medida porque não acreditamos que isso seja importante, mas essa é uma discussão que continua em andamento. Dr. Leahy: Gostaria apenas de fazer um comentário rápido. Todos os perfis de efeitos colaterais no trato GI que são relatados falam tanto a respeito de náusea e vômitos como também de diarreia. De fato, a porcentagem de diarreia é bastante parecida com a de náusea e vômitos. Estou fazendo essa observação porque acredito que muitos dos profissionais de saúde não sabem disso de fato. Isso pode causar muitos problemas na clínica. Se alguém vem vê-lo e está tomando metformina e também um dos ARs do GLP-1, você mais ou menos precisa completar um processo de raciocínio para ver o que pode ser. Essa é outra parte dos efeitos colaterais no trato GI. Pág. 28

29 SAVOR- TIMI 53: análise de eventos pancreáxcos associados com o uso da saxaglipxna 17 casos de câncer pancreáico foram relatados no estudo SAVOR- TIMI 53, 5 casos na coorte com saxaglipina comparado com 12 na coorte com placebo (HR 0,42 [IC de 95%: 0,13 a 1,12], P =0,09) PancreaIte foi relatada em 63 pacientes, 33 (0,40%) na coorte com saxaglipina comparado com 30 (0,37%) na coorte com placebo (HR 1,09 [IC de 95%: 0,6 a 1,79], P =0,80) Raz I, et al. Diabetes Care. 2014;37: Tenho curiosidade em saber qual é a opinião do painel sobre outro assunto. Passamos por um período de temor sobre o câncer de pâncreas. Professor Leiter, as pessoas ainda estão conversando sobre isso? Dr. Leiter: Mais uma vez, concordo completamente com o Professor Pieber. A única maneira verdadeira de saber isso é a partir dos estudos clínicos de resultados de grande porte, onde há uma apuração e uma adjudicação adequadas. Até agora, as notícias vindas desses estudos clínicos têm sido excelentes, e não houve indício de um aumento no risco de câncer pancreático nos estudos clínicos com incretina concluídos até o momento. Pág. 29

30 Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1 Segurança pancreáxca de medicamentos à base de increxna: avaliação pela FDA e pela EMA A FDA e a EMA analisaram diversos fluxos de dados relacionados a um sinal de segurança pancreáica associado com medicamentos à base de increina. Ambas as agências concordam que afirmações relacionadas a uma associação causal entre medicamentos à base de increina e pancreaite ou câncer pancreáico, como recentemente expresso na literatura cien fica e na mídia, são inconsistentes com os dados atuais. Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370: Dr. Leahy: Sim, acredito que isso é tão importante. Tanto é que a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA publicou, o que representou um evento muito inusitado, sua conclusão no New England Journal of Medicine. A opinião neste momento, com todos os dados que eles analisaram, é que não houve realmente um risco maior de desenvolver câncer pancreático, e eles também não ficaram muito impressionados com os riscos de apresentar pancreatite. Vamos retornar aos efeitos colaterais no trato GI. Eles de fato ocorrem. Eu diria que eles não são tremendamente comuns, mas não são incomuns. Vocês têm alguma dica para alguém que lhes procura e está tendo náusea ou vômitos? Coisas que vocês sabem fazer clinicamente para tentar ajudá-los? Dra. Rea: O que tento fazer primeiro é dizer ao paciente que isso vai passar. Alguns pacientes sentem esses sintomas de forma muito intensa no início. Mas alguns pacientes não sentem nada. Eles nem se queixam sobre isso. Para alguns pacientes que os apresentam no começo, geralmente eles melhoram depois de algumas semanas, e o que eu digo aos pacientes é tentar não comer muito, especialmente reduzir a quantidade de comidas muito pesadas ou qualquer coisa que tenha muita gordura na refeição. Isso geralmente faz com que eles se sintam pior. Geralmente não é nada que precisa ser tratado com medicação ou algo assim. Dr. Leahy: Muitos desses pacientes, se eles forem para a dose máxima do agente, você pode algumas vezes reduzir a dose e refazer a titulação, desta vez de forma mais lenta. Dra. Rea: Essa também é uma ótima ideia. Dr. Leahy: Estamos chegando ao fim, e acredito estarmos na pergunta mais importante. Temos esta categoria de medicamentos muito interessante que tem muitos efeitos positivos e não muitos efeitos negativos. Onde eles se encaixam e o que devemos fazer com eles? Vou pedir a cada um de vocês para me dar um breve resumo de sua opinião. Professor Pieber? Pág. 30