Análise crítica dos novos medicamentos anti-diabéticos

Transcrição

1 Análise crítica dos novos medicamentos anti-diabéticos GEMD Rio de Janeiro- RJ 19 de setembro de 2015 João Roberto de Sá Assistente-doutor da Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina (EPM) e Supervisor do Programa de Residência Médica em Endocrinologia da EPM

2 Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária: Membro de Advisory Board : NovoNordisk. Palestrante: NovoNordisk João Roberto de Sá CRM/SP:43188

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4 Terapia anti-hiperglicemica no DM2 ADA. 7. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care 2015;38(suppl 1):S43. Figure 7.1; adapted with permission from Inzucchi SE, et al. Diabetes Care, 2015;38:

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7 Inzucch ADA 2014

8 Inzucch ADA 2014

9 Inzucch ADA 2014

10 Inzucch ADA 2014

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32 Agonistas do GLP1 Eficácia comprovada e mais potentes que os idpp4. Agonistas de ação curta controlam melhor a GPP após dose comparados ao de longa ação. Agonistas de ação prolongada controlam melhor a glicemia de jejum. Modesta redução na PA. Redução de peso. Aumento discreto da FC (receptor no atrio). Melhora da : função endotelial,marcadores inflamatórios,perfil lipídico e ainda da ICC com GLP1 nativo: SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS EM DM2.

33 Gliptinas Eficácia comprovada com redução da A1c entre 0,6 a 1%. Poucos efeitos colaterais. Efeitos extrapancreáticos necessitam comprovação em humanos. Redução da dose devido DRC é baseada na menor exposição à droga. A potência dos idpp4 é muito semelhante. Metanalise com 17 trabalhos mostrou discreta redução de 6mg/dl no Col. Total e alterações não consistentes no LDL,HDL e trig. Metanalise com SAVOR/EXAMINE sugere redução dos eventos CV entretanto o periodo de tratamento foi curto, o uso de estatina,aspirina, IECA, antiagregantes foi obviamente comum. Potenciais problemas: ICC : SAVOR TIMI 53: aumento de ICC ; EXAMINE : comprovou nao inferioridade mas não superior idade em relação a ocorrência de eventos cardiovasculares. TECOS : nao superioridade, mas sem aumento de evento cardiovascular. Pancreatite? Neo de pâncreas??

34 Inibidores do SGLT2

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36 Chao EC ADA2014

37 INIBIDORES DO SGLT2 Chao EC ADA2014

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40 CANAGLIFLOZINA

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42 RRESUMO Chao EC ADA2014

43 SIMILARIDADES E DIFERENÇAS ENTRE OS INIBIDORES DO SGLT2 : NAO EXISTEM ESTUDOS HEAD-TO-HEAD EM PORTADORES DE DM2.

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64 DM com Doença Renal Crônica Sempre calcular RFGe para otimizar o tratamento Inibidores do DPP4 Pode ser usado inclusive na DR estádio 5 Reduzir dose de acordo com RFGe, exceto para Linagliptina A redução é baseada na exposição ao medicamento e não na ocorrência de eventos adversos Agonistas do GLP1 Inibidores dosglt2 Dados são limitados para todas medicações Naúsea e vomito aumentam risco de Insuf. Renal Aguda. Exenatida e Exenatida semanal: nao usar em DRC 4 e 5 Liraglutida:nao usar em DRC 4 e 5 Eficácia menor em portadores de DRC DAPA contra-indicada se RFGe < 60ml/min/1,73m CANA e EMPA contra-indicadas se RFGe < 45ml/min/1,73m Declïnio inicial na função renal parece ser reversível

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73 Recent trials of newer glucose-lowering agents have been neutral on the primary CV outcome HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE DPP-4 inhibitors* Lixisenatide Empagliflozin HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) ELIXA EMPA-REG OUTCOME CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:

74 Key inclusion and exclusion criteria Key inclusion criteria Adults with type 2 diabetes BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Established cardiovascular disease Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease Key exclusion criteria egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) BMI, body mass index; egfr, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for 12 weeks prior to randomisation or no change in dose for 12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation 75

75 Baseline characteristics Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Age, years 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Male 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Region Europe 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) North America* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Asia 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) Latin America 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Africa 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Data are n (%) or mean (SD) in patients treated with 1 dose of study drug *Includes Australia and New Zealand 76

76 Baseline characteristics: type 2 diabetes Glucose-lowering medication* Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Time since diagnosis of type 2 diabetes, years (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) > (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Metformin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Insulin 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Mean daily dose, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Data are n (%) or mean (SD) in patients treated with 1 dose of study drug *Medication taken alone or in combination **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=

77 Exposure Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Treatment duration, years 2.6 ( ) 2.6 ( ) 2.6 ( ) Observation time, years 3.1 ( ) 3.2 ( ) 3.2 ( ) Data are median (interquartile range) in patients treated with 1 dose of study drug 78

78 EMPA-REG OUTCOME : Summary Empagliflozin reduced risk for 3-point MACE by 14% Empagliflozin was associated with a reduction in HbA1c without an increase in hypoglycaemia, reductions in weight and blood pressure, and small increases in LDL cholesterol and HDL cholesterol Empagliflozin was associated with an increase in genital infections but was otherwise well tolerated MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein 79

79 EMPA-REG OUTCOME : Summary Empagliflozin reduced hospitalisation for heart failure by 35% Empagliflozin reduced CV death by 38% Empagliflozin improved survival by reducing all-cause mortality by 32% CV, cardiovascular 80

80 EMPA-REG OUTCOME : Important features Population studied A high CV risk population with modest hyperglycaemia on standard glucose-lowering and CV therapy Follow-up and retention 97.0% of patients completed the study and vital status was available for 99.2% of patients Two doses of empagliflozin (10 mg and 25 mg) studied Similar magnitude of reduction with both doses for CV death, all-cause mortality and hospitalisation for heart failure CV, cardiovascular 81

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82 Inibidores do co-transportador de sodio/glicose(sglt2). FDA em 18/05/2015: 20 casos de CAD sem hiperglicemia importante. Não liberado para uso em DM1. A célula alfa tem receptor para SGLT2 e a inibição provoca aumento da secreção de glucagon. Nat Med May;21(5): doi: /nm Epub 2015 Apr 20

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85 SGLT2 e OSSO Dados preliminares mostram aumento de fraturas com Dapa e Canagliflozina. Sem alteração no cálcio e VitD. Dados conflitantes :PTH. Presença de neuropatia diabética e hipotensão ortostática podem estar associadas com fraturas. Dados com Canagliflozina indicam maior turn-over ósseo. Mecanismo possível: Bloqueio do SGLT2 do Fosfato PTH FGF23 pelos osteócitos: doença óssea. São necessários mais estudos. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:8-10 Nat. Rev Endocrinol 2012;8:

86 Inibidores do co-transportador de sódio/glicose(sglt2). Dapagliflozina, Canagliflozina e Empagliflozina Metanálise dos estudos: A1c: -0,79% em monoterapia. A1c: -0,61% em associação. Baixo risco de hipoglicemia. Perda de peso:-1,8kg (até 5 kg). Redução na PAs - 4,5mmHg. Aumento de até 5 x infecções genitais fungicas. Aumento discreto de ITU. Segurança cardiovascular: EMPA-REG. Ca bexiga e mama: são necessários mais estudos. Eficácia reduzida com redução do CCreat. Ann Intern Med 2013;159: Am Heart J 2013;166: Ann Intern Med 2013;159:285 8.

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88 CONCLUSÕES Maioria dos DM2 são tratados como se apresentassem fisiopatogênia homogênea. Resposta aos medicamentos são heterogêneas. GRADE: Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: estudo em andamento que comparará Head-to-Head vários medicamentos associados à metformina. Atualmente as evidências não são fortes o suficiente para a escolha dos vários medicamentos. Tratar agressivamente os pacientes o mais precoce possível. Trocar o passo a passo por combinações de medicamentos ao diagnóstico? Reduzir drasticamente a inércia clínica.

89 Obrigado pela atenção