Inibidores da SGLT2. Novos tratamentos na diabetes tipo 2 Prós e Contras

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1 VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIÇÃO DE AVEIRO III SIMPÓSIO DE NUTRIÇAO Novos tratamentos na diabetes tipo 2 Prós e Contras Inibidores da SGLT2 M á r c i a A l v e s A s s i s t e n t e H o s p i t a l a r d e E n d o c r i n o l o g i a S e r v i ç o d e E n d o c r i n o l o g i a, D i a b e t e s e N u t r i ç ã o C e n t r o H o s p i t a l a r d o B a i x o V o u g a 2 6 d e j a n e i r o d e

2 Fisiopatologia da Diabetes tipo 2 Aumento da lipólise Diminuição do efeito incretina Diminuição da secreção de insulina Hiperglicemia Aumento da reabsorção de glicose Diminuição captação de glicose Aumento da produção hepática de glicose Aumento da secreção de glucagon pela célula α pancreática Disfunção neurotransmissores hipotalâmicos Diabetes 2009;58:

3 Reabsorção renal de glicose em pessoas saudáveis Glicose Em termos teóricos todo o filtrado é reabsorvido no túbulo proximal através do SGLT1 e SGLT2 SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

4 Reabsorção renal de glicose em pessoas com diabetes Glicose Quando existe um aumento da glicose plasmática acima do limiar renal (~ 180 mg/dl), a capacidade do receptor é excedida resultando na excreção urinária de glicose SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Excreção urinária de glicose Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

5 Up-regulation do SGLT2 na diabetes não controlada Glicose Em doentes com DM2 existe uma regulação positiva do SGLT2 e a reabsorção de glicose está aumentada SGLT2 SGLT1 Excreção urinária de glicose Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

6 Mecanismo de ação dos inibidores do SGLT2 Glicose Os inibidores do SGLT2 reduzem a reabsorção de glicose no túbulo proximal, levando à excreção urinária de glicose SGLT2 Inibidor do SGLT2 SGLT1 Excreção urinária de glicose Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

7 Fármacos Inibidor SGLT2 Nome comercial Aprovação FDA Canagliflozina + metformina Dapagliflozina + metformina Empagliflozina +metformina Ertugliflozina Ipragliflozina Luseogliflozina Tofogliflozina Invokana Invokamet Forxiga Xigduo Jardiance Synjardy Março 2013 Janeiro 2014 Outubro 2014 Agosto 2014 Investigação Disponíveis em Portugal

8 Revista Portuguesa de Diabetes. 2015; 10 (1): 40-48

9 Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017

10 PRÓS E CONTRAS Curr Diab Rep (2016) 16:92

11 HIPERGLICEMIA Redução da A1c e glicémia plasmática em jejum (monoterapia e em associação) a curto e médio prazo (1-2 anos) A1C % Sem aumento de risco de hipoglicemia Sem estudos de eficácia comparativos entre isglt2 Curr Diab Rep (2016) 16:92

12 Ferrannini G, Hach T, Crowe S, et al. Energy balance after sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition. Diabetes Care. 2015;38: EXCESSO DE PESO / OBESIDADE 1.7 Kg 5.1 Kg Alterações da composição corporal 1º Perda de fluidos 2º Redução da massa gorda (menor que a correspondente à perda calórica pela glicosúria)

13 HIPERTENSÃO ARTERIAL Redução PAS ( 4.0 mmhg; 4.4 a 3.5) Redução PAD ( 1.6 mmhg; 1.9 a 1.3) Mecanismo Perda de peso Efeito diurético/natriurético Remodelação do nefrónio Redução da rigidez arterial Maliha G, Townsend RR. SGLT2 inhibitors: their potential reduction in blood pressure. J Am Soc Hypertens. 2015;9:48 53.

14 HIPERURICEMIA LÍPIDOS HIPERURICEMIA Aumento da glicosúria Alteração do transporte de ácido úrico nos túbulos renais uricémia LÍPIDOS c-hdl Triglicerídeos c-ldl Aumento utilização metabólica de lípidos redução do catabolismo do c-ldl aumento LDL sérico Curr Diab Rep (2016) 16:92

15 EVENTOS CARDIOVASCULARES MAJOR Estudos de segurança cardiovascular Dapagliflozina - DECLARE-TIMI58 (2019) Canagliflozina - CANVAS (2017) Empagliflozina - EMPA-REG OUTCOME (2015) Estudo randomizado, duplamente cego, comparação com placebo Objetivo - Avaliar os efeitos a longo prazo da empagliflozina na morbilidade e mortalidade CV de doentes com DM2, sob terapêutica previa, e risco elevado de eventos CV Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159:

16 EMPA-REG OUTCOME Critérios inclusão Adultos com DM2 IMC 45 kg/m 2 HbA1c 7 10% Doença CV estabelecida EAM prévio, d. coronária, AVC, angina instável, DAP oclusiva Critérios exclusão TFGe <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) Outcomes primários Morte CV, EAM não-fatal ou AVC não fatal Outcomes secundários + internamento por angina instável Outros Internamento por insuficiência cardíaca, mortalidade global Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

17 EMPA-REG OUTCOME Redução risco relativo de 14% Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

18 EMPA-REG OUTCOME Redução risco relativo de 38% Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

19 EMPA-REG OUTCOME Redução risco relativo de 32% Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

20 EMPA-REG OUTCOME Redução risco relativo de 35% Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

21 MORTALIDADE Hipótese metabólica Ele Ferrannini et al. Dia Care 2016;39:

22 EMPA-REG OUTCOME FDA Junho Aprovação do benefício CV para a empagliflozina Dezembro 2016 Aprovação da indicação da emplagliflozina para redução de risco de morte CV em adultos com DM2 e DCV Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med

23 EVENTOS RENAIS Primeiras semanas de tratamento Ligeira redução da TFG A longo prazo possível proteção da progressão da nefropatia diabética CANDLE (canagliflozina vs glimepirida) TFG estável durante 104 semanas sob canagliflozina Redução da microalbuminúria EMPA-REG (empagliflozina vs placebo) Redução da nefropatia ou do agravamento da nefropatia existente Duplicação da creatinina sérica : 44 % Terapêutica substituição renal: 55 % Progressão para macroalbuminúria: 38 % Leiter LA, Yoon KH, Arias P, et al. Diabetes Care. 2015;38: ; Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:

24 INFECÇÕES URINÁRIAS E GENITAIS Infecções genitais vezes Infecções urinárias vezes 2 vezes mais frequente em mulheres Sem evidência de relação com dose de isglt2 ou quantidade de glicosúria Infecções ligeiras a moderadas, com boa resposta farmacológica, raramente conduzindo a descontinuação do tratamento Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D, et al. Genital and urinary tract infections in diabetes: impact of pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103:

25 HIPOTENSÃO/ DESIDRATAÇÃO/ DEPLEÇÃO DE VOLUME Resultados contraditórios Risco semelhante vs risco aumentado (OR=2.68) Situações de risco: Idosos Tratamento com diuréticos de ansa (furosemida, torasemida) Situações associadas a perda de líquidos (hemorragias, gastroenterites, ) Baker WL, Smyth LR, Riche DM, et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypertens. 2014;8:

26 FRATURAS ÓSSEAS Dapagliflozina e empagliflozina Sem aumento de risco de fraturas ósseas (<1.6%) Canagliflozina CANVAS > risco de fraturas ósseas; > incidência de amputação distal membros (em avaliação pela EMA desde abril 2016) Curr Diab Rep (2016) 16:92

27 RISCO DE CANCRO Canagliflozina e Empagliflozina Dapagliflozina Cancro mama mulheres Cancro bexiga homens Sem associação a qualquer tipo de cancro Curr Diab Rep (2016) 16:92

28 CETOACIDOSE DIABÉTICA Maio FDA emitiu comunicado a alertar para aumento de risco de cetoacidose diabética euglicémica (eudka) em indivíduos sob inibidores SGLT2; identificou 20 casos de Março 2013 Junho 2014 Junho EMA anunciou um total de 101 casos no mundo de eudka em DM2 sob inibidores SGLT2 (EudraVigilance) Taylor SI, Blau JE, Rother KI. Perspective: SGLT2 inhibitors maypredispose to ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100: Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a predictable, detectable, and preventable safety concern with SGLT2 inhibitors. Diabetes Care. 2015;38:

29 CETOACIDOSE DIABÉTICA Taylor S. Perspective: SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. JCEM 2015

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31 CETOACIDOSE DIABÉTICA Os doentes devem alertar o médico com urgência se sintomas: rápida perda de peso, náuseas, vómitos, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão, cansaço, sonolência invulgar, hálito doce, sabor doce ou metálico na boca, odor diferente na urina ou no suor. Em caso de suspeita ou confirmação de cetoacidose, o tratamento deve ser imediatamente interrompido e não deve ser reiniciado, a menos que se identifique (e seja resolvida) outra causa para a sua ocorrência. Os profissionais de saúde devem estar atentos e informar os doentes que há fatores de risco para a ocorrência de cetoacidose, os quais incluem uma baixa reserva de células secretoras de insulina, condições em que ocorra restrição de alimentos ou possa ocorrer desidratação, uma redução brusca dos níveis de insulina ou aumento das necessidade de insulina devido a doença, cirurgia ou abuso de álcool. O PRAC concluiu que os benefícios dos inibidores SGLT2 continuam a ser superiores aos seus riscos, no entanto, recomenda que o tratamento com estes medicamentos seja temporariamente interrompido em doentes hospitalizados para efetuar grandes cirurgias ou com doenças graves.

32 isglt2 Resumo Eficácia demonstrada, tanto em monoterapia como em associação a outros fármacos para a diabetes Melhoria do controlo glicémico, perda de peso, redução da PA e da uricemia Baixo risco de hipoglicemia Redução da mortalidade global e cardiovascular, com redução dos internamentos por insuficiência cardíaca (EMPA-REG OUTCOME) Acção nefroprotectora Risco de infecções genitais e urinárias, depleção de volume, cetoacidose diabética (em situações de risco) e fraturas ósseas (canagliglozina)

33 VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIÇÃO DE AVEIRO III SIMPÓSIO DE NUTRIÇAO Novos tratamentos na diabetes tipo 2 Prós e Contras Inibidores da SGLT2 MUITO OBRIGADA PELA ATENÇÃO!