RETINOPATIA DIABÉTICA

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1 RETINOPATIA DIABÉTICA Dr. Leão Gabbay Serruya (autor) Dra. Roberta Pereira de Almeida Manzano (co-autora) Conceito O termo Retinopatia Diabética (RD) é utilizado para o conjunto de alterações retinianas causadas pelo diabetes melito (DM). (1) Epidemiologia Dados recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS) demonstram que aproximadamente 347 milhões de indivíduos são portadores de diabetes melito (DM). Dentre estes, 80% reside em países subdesenvolvidos. (2) O aumento dessa concentração nos países em desenvolvimento parece estar relacionado ao crescimento populacional, aumento da expectativa de vida, hábitos alimentares inadequados, obesidade e sedentarismo. (3) Segundo dados da Sociedade Brasileira de Diabetes, a prevalência do diabetes melito na população brasileira, com idade entre 30 e 69 anos, é de aproximadamente 7,6%. As capitais com maior prevalência são: São Paulo, Porto Alegre e João Pessoa. (4) As principais alterações oculares que podem conduzir à cegueira no DM são: retinopatia diabética (70%), catarata, glaucoma e neuroftalmopatia. (3) A RD constitui a principal complicação do DM e tem causa multifatorial. É a principal causa de cegueira legal em pacientes na idade laborativa (20 a 65 anos) nos países desenvolvidos. (5, 6) O risco de cegueira nos diabéticos é 25 vezes maior que no resto da população. (7) A prevalência da RD é mais alta no diabetes tipo 1 (40%) do que no tipo 2 (20%). (8)

2 Fatores de Risco para o Desenvolvimento da Retinopatia Diabética! Tempo de evolução do diabetes melito É considerado o principal fator de risco. Nos diabéticos usuários de insulina, com até 2 anos de evolução, a incidência de RD é de aproximadamente 2%. Após 15 anos de evolução, a RD é encontrada em até 98% dos diabéticos. (3)! Controle Metabólico A hiperglicemia é considerada o segundo fator de risco mais importante para o desenvolvimento da RD. Quanto pior o controle glicêmico, mais precoce e mais grave é o surgimento da RD. (9-11)! Tipo e Tratamento do DM Apesar da maior prevalência do diabetes tipo 2 na população geral, os diabéticos tipo 1 apresentam RD com maior precocidade e gravidade dos que o tipo 2. (1, 3, 8)! Hipertensão Arterial Níveis elevados da pressão arterial sistólica ou diastólica induzem a uma maior incidência e gravidade de RD. O controle rígido da pressão arterial parece ser fortemente benéfico no controle da maculopatia diabética nos diabéticos tipo 2. (8)! Tabagismo Parece ser responsável pela redução do fluxo sanguíneo e piora da autoregulação dos vasos retinianos, levando à hipóxia tecidual e piora da RD. (3, 7, 10)! Gravidez Geralmente é associada com piora progressiva da RD. Os principais motivos são: dificuldade no controle metabólico, alterações hormonais e hemodinâmicas gestacionais. (3, 7)

3 ! Nefropatia Quando a doença renal é severa está relacionada com piora da RD. Por conseguinte, o controle adequado da função renal pode levar a melhora da RD (ex: transplante renal). (8) A proteinúria é considerada mais como indicador de gravidade da doença do que propriamente fator de risco. (3)! Fatores Oculares Pacientes portadores de glaucoma parecem ter menor prevalência e severidade de RD. (12) Míopes têm menor prevalência de RD (13) e parecem ter certa proteção para o desenvolvimento da RD proliferativa, porém não para os quadros não-proliferativos. (3, 7) Fisiopatogenia A retinopatia diabética é uma doença multifatorial e o mecanismo exato pelo qual a hiperglicemia crônica causa o desenvolvimento da doença ainda não é completamente conhecido. (1) Os principais fatores implicados são: acúmulo do sorbitol e produtos da glicação avançada, estresse oxidativo, ativação da proteínoquinase C e inflamação crônica. (1-3, 12) Esses fatores culminam com a lesão e disfunção do endotélio vascular, acarretando espessamento da membrana basal capilar, perda seletiva dos pericitos capilares, proliferação de células endoteliais e oclusões microvasculares, que por sua vez, induzem isquemia retiniana e aumento da permeabilidade vascular. (8, 12, 14) A isquemia retiniana, caracterizada pela obliteração dos capilares e máperfusão capilar, leva ao aumento dos níveis de eritropoetina e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), que induzem neovascularização da retina e disco óptico, e complicações como hemorragia vítrea e pré-retiniana. (3, 12, 14) O aumento da permeabilidade vascular, com consequente extravasamento de fluido, lipoproteínas e sangue, é causado principalmente pela quebra da barreira hematorretiniana interna (gerada pela perda seletiva

4 dos pericitos capilares e formação de microaneurismas) e pela elevação da expressão do VEGF. (1, 12, 14) Além disso, podem ocorrer distúrbios na barreira hematorretiniana externa, formada pelo epitélio pigmentado da retina (EPR), que controla o influxo de fluído e nutrientes da coriocapilar para o terço avascular externo da retina, potencializando a formação do edema macular, com exsudação de fluido, lipoproteínas e sangue para o espaço intrarretiniano. (15) O diabetes pode ainda causar danos precoces à retina neurossensorial, através do aumento da apoptose neuronal e do dano metabólico às células de suporte da retina. Esse comprometimento neurorretiniano pode anteceder os danos microvasculares, contrariando a tradicional suposição que a RD é gerada somente pelas anormalidades microvasculares. (14, 16) Diagnóstico A biomicroscopia de fundo ou fundoscopia (observação do fundo do olho na lâmpada de fenda, com a utilização de lentes condensadoras de 20, 78 e 90 dioptrias) ainda permanece o melhor e mais utilizado método diagnóstico da RD. (3) A retinografia colorida é utilizada no diagnóstico, estadiamento e seguimento de pacientes com RD. Pode detectar e registrar alterações sutis no pólo posterior, que podem passar despercebidas à fundoscopia. (17, 18) A angiografia fluoresceínica revela informações complementares importantes, que nos auxiliam na classificação da retinopatia diabética e no planejamento do tratamento. Algumas das informações mais importantes fornecidas por este método diagnóstico, são: a localização e extensão do vazamento através dos microaneurismas; áreas de isquemia tecidual (áreas de má-perfusão e não-perfusão capilar); neovascularização de retina e nervo óptico. (3, 8)

5 Figura 1 Retinografia Colorida e Angiografia Fluoresceínica: Retinopatia Diabética Não-Proliferativa Moderada Foto superior esquerda: retinografia colorida demonstrando RDNP moderada associada a edema macular focal com exsudatos duros, poucas hemorragias profundas e microaneurismas nos 4 quadrantes. Presença de circinada (quadrado azul). Foto superior direita: filtro aneritra com realce dos microaneurismas e hemorragias puntiformes profundas. Fotos inferiores esquerda e direita: fase precoce e tardia da angiografia fluoresceínica demonstrando vazamento pelos microaneurismas. A tomografia de coerência óptica (OCT) é um importante método para diagnosticar o edema macular e para acompanhamento da evolução do edema pós-tratamento com laser ou injeções intravítreas. A OCT tem a vantagem sobre a biomicroscopia de fundo, de fornecer dados quantitativos objetivos, mesmo nos casos de edema macular precoce, e apresenta alta reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade. Os novos aparelhos de OCT de domínio espectral geram detalhes morfológicos com qualidade de imagem comparada a cortes histológicos. (19-21)

6 Figura 2 Tomografia de Coerência Óptica (OCT) Foto superior: OCT de domínio espectral (SD-OCT) da região macular de paciente com edema macular clinicamente significativo (EMCS), demonstrando espaços cistoides confluentes intrarretinianos e poucos exsudatos duros. Foto inferior: Stratus OCT (Zeiss, USA) demonstrando além do EMCS, perda da linha de junção dos segmentos internos e externos dos fotorreceptores na região foveal. A ultrassonografia ocular é utilizada para detectar descolamento tracional da retina, na presença de opacidade de meios, principalmente nos casos de hemorragia vítrea e catarata. (8, 12) A primeira manifestação clínica da RD são os microaneurismas. Na fundoscopia aparecem como pequenos pontos vermelhos arredondados. Na angiografia aparecem como pontos hiperfluorescentes precoces, podendo apresentar vazamento nas fases tardias do exame. O número de microaneurismas aumenta proporcionalmente com a evolução da RD. (3, 8, 12) Outro achado frequente no curso da RD é a dilatação venosa difusa, que pode evoluir para ingurgitamento venoso e aumento da tortuosidade vascular. Com a evolução, observam-se as hemorragias intrarretinianas superficiais (em forma de chama de vela) e profundas (puntiformes), que aparecem na angiografia como áreas de hipofluorescência por bloqueio. (3, 8)

7 Temos ainda os exsudatos algodonosos e duros. Os exsudatos algodonosos correspondem a dano isquêmico retiniano em zonas de nãoperfusão capilar. Fundoscopicamente apresentam-se como manchas esbranquiçadas com limites imprecisos. Os exsudatos duros são gerados pelo extravasamento de lipoproteínas através dos microaneurismas. Podem estar isolados, agrupados em forma de anel (circinada) ou em forma de estrela macular, e têm limites precisos e coloração amarelada. Na angiografia apresentam-se como áreas de hipofluorescência por bloqueio. Quando áreas isquêmicas retinianas acometem a região macular, são observadas na angiografia como áreas de hipofluorescência por falta de enchimento (má perfusão capilar), havendo aumento da zona avascular foveal, caracterizando a maculopatia diabética isquêmica. (3, 8, 12) Na fase proliferativa da RD (figura 3), temos a formação de neovasos de retina e/ou disco óptico. Estes apresentam-se como capilares dilatados, retorcidos e aglomerados em tufos. (3) Podem ser diferenciados das IRMA (alterações microvasculares intrarretinianas) pelo extravasamento de contraste durante as fases da angiografia fluoresceínica. (3, 8) (7, 12) Com a progressão dos neovasos, ocorre a formação de proliferação fibrovascular intensa ao longo da hialóide posterior. Quando há ruptura dos neovasos, ocorre hemorragia vítrea e pré-retiniana. Nas fases subsequentes, quando há aumento da tração vítreorretiniana, ocorre o descolamento de retina tracional, principalmente na região das arcadas vasculares e região macular. Com a evolução da RDP, os neovasos podem alcançar a câmara anterior, com neovascularização de íris e trabeculado, gerando os quadros de glaucoma neovascular. (3, 7, 8, 12)

8 Figura 3 Retinopatia Diabética Proliferativa Foto esquerda: retinografia colorida demonstrando quadro de retinopatia diabética proliferativa (RDP) com extensa hemorragia pré-retiniana comprometendo a região macular. Note o ingurgitamento venoso importante (seta azul). Foto direita: RDP com neovascularização de disco óptico e retina nos 4 quadrantes. Observar hemorragia préretiniana sobre o disco óptico e arcada temporal superior devido a ruptura de neovasos (setas verdes). Classificação A RD é dividida em: retinopatia diabética não-proliferativa (RDNP) e retinopatia diabética proliferativa (RDP). A tabela 1 apresenta a classificação da RD em ordem crescente de gravidade e os achados fundoscópicos correspondentes a cada estágio. (3) Tabela 1 - Classificação da Retinopatia Diabética RDNP muito leve RDNP leve RDNP moderada RDNP grave 1 ou 2 microaneurismas em ambos os olhos ou 4 ou mais microaneurismas em 1 olho Múltiplos microaneurismas e/ou hemorragias intrarretinianas leves em menos de 4 quadrantes Microaneurismas e/ou hemorragias intrarretiniana leves a moderadas em 4 quadrantes, ou graves em menos de 4 quadrantes, ou presença de IRMA leves e/ou ingurgitamento venoso leve em 1 quadrante Microaneurismas e/ou hemorragias intrarretiniana

9 graves em 4 quadrantes ou ingurgitamento venoso em 2 ou mais quadrantes, ou presença de IRMA moderadas em 1 ou mais quadrantes RDNP muito grave RD proliferativa 2 ou mais características de RDNP grave Presença de neovasos de disco e/ou retina IRMA = alterações microvasculares intrarretinianas; RD = retinopatia diabética; RDP = retinopatia diabética proliferativa; RDNP = retinopatia diabética não-proliferativa. Independentemente da classificação acima, pode-se encontrar, em quaisquer das fases da retinopatia diabética, o edema macular diabético (EMD), que é definido como espessamento da retina com ou sem exsudatos duros, dentro de 01 diâmetro de disco do centro da fóvea. (22, 23) Segundo o ETDRS (22, 23), o termo edema macular clinicamente significativo (EMCS) é utilizado quando um dos seguintes critérios está presente:! Espessamento retiniano de qualquer extensão localizado dentro de 500µm da fóvea;! Exsudatos duros localizados dentro de 500µm da fóvea associados com espessamento de retina adjacente de qualquer extensão;! Espessamento retiniano de pelo menos 1500µm (1 diâmetro de disco), localizado a pelo menos 1 diâmetro de disco do centro da fóvea. O edema pode ainda ser classificado em: focal e difuso. O edema focal é causado pelo vazamento de microaneurismas isolados ou agrupados, que gera pequena área de espessamento retiniano, com ou sem anel de demarcação de exsudatos duros (circinada). O edema difuso é causado por extenso dano à microcirculação, com quebra generalizada da barreira hematorretiniana e é caracterizado por espessamento difuso na região macular. (24)

10 Seguimento A regularidade das consultas oftalmológicas, aliadas ao exame de fundoscopia, auxilia no diagnóstico precoce da RD. A tabela 2 apresenta as recomendações de seguimento e/ou tratamento conforme a fase da retinopatia diabética. (3) Tabela 2 Diagnóstica basal e indicação de seguimento Estágio da RD Ausência de RD ou RDNP muito leve RNDP leve a moderada sem edema macular RDNP leve a moderada com edema macular RDNP grave RDNP muito grave RDP ou EMCS Durante a gravidez Seguimento Anual 6 a 12 meses 4 a 6 meses 3 a 4 meses Considerar tratamento Recomendar tratamento A cada trimestre RDP = retinopatia diabética proliferativa; RDNP = retinopatia diabética não-proliferativa; EMCS = edema macular clinicamente significativo Tratamento O controle glicêmico rigoroso, além do controle da hipertensão arterial sistêmica e dos níveis de colesterol e triglicerídeos, constituem fase primordial do tratamento da RD. Por se tratar de patologia sistêmica com curso crônico e caráter progressivo, o controle sistêmico rígido e adequado retarda a progressão da RD e permite melhor prognóstico para qualquer tratamento ocular aplicado. (3, 4, 8, 12) A fotocoagulação a laser ainda permanece como o tratamento-padrão na RD. (3, 8, 18) Nas fases não-proliferativas, o laser é utilizado para o tratamento do edema macular diabético. A fotocoagulação reduz em 50% o risco de perda visual grave em olhos com edema macular. Nas fases proliferativas, é utilizado para o tratamento da neovascularização de retina e/ou disco óptico.

11 Olhos classificados pelo ETDRS, como edema macular clinicamente significativo, que apresentem edema focal sem comprometimento central, devem ser tratados com fotocoagulação a laser focal, diretamente sobre os microaneurismas que apresentem extravasamento na angiografia, localizados entre 500 e 3000 micra distantes da fóvea. Inicialmente, utiliza-se miras de 50 a 100 micra, com duração de 0,1 segundo, com energia inicial de 100 mw, até que se observe o clareamento do microaneurisma. (1, 3, 8, 22) O tratamento focal visa a oclusão dos microaneurismas diminuindo o extravasamento destes vasos incompetentes, além de estimular o EPR a aumentar a absorção do fluido intrarretiniano, com consequente melhora do edema macular. (3, 12, 18) O edema macular difuso pode ser tratado com fotocoagulação a laser em grade (grid), que consiste em aplicações de baixa intensidade com miras de 50 a 100 micra com 0,1 segundo de duração sobre áreas de vazamento difuso ou de não-perfusão capilar. Pode ser repetido após 3 meses caso não haja melhora do quadro. Deve-se preservar a zona avascular foveal e o feixe papilomacular, em formato de C no olho direito e C invertido no olho esquerdo. (3, 12, 22) Entretanto, o edema macular difuso na maioria dos casos, não responde bem ao tratamento com laser sendo necessário associar outras opções terapêuticas. Atualmente, diversas modalidades de tratamento com fotocoagulação a laser sublimiar (sem marcas visíveis pós-tratamento), com uso de lasers de micropulso (25), parecem ter um efeito benéfico no tratamento do edema macular focal e difuso, sem as complicações descritas com o tratamento a laser convencional pelo protocolo do ETDRS, tais como: escotomas centrais, formação de neovascularização de coróide, diminuição ou perda da visão periférica. (18, 23) As injeções intravítreas de corticosteroides (acetato de triancinolona) e os implantes intravítreos de liberação lenta de corticosteroides (OZURDEX ) podem ser utilizados em casos de edema macular diabético. O tratamento promove, de forma temporária, a rápida redução da espessura macular e melhora da acuidade visual. Entretanto, os efeitos colaterais como: desenvolvimento de catarata, aumento da pressão intraocular,

12 pseudoendoftalmite e endoftalmite bacteriana, limitam seu uso indiscriminado. (1, 3, 18) na prática clínica Um estudo multicêntrico importante foi realizado pelo Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR network) para avaliar a eficácia e a segurança de 1 mg, 4 mg de triancinolona intravítrea em comparação com a fotocoagulação focal/grid para o tratamento do edema macular diabético. Foi realizado em 88 centros nos EUA. Foram avaliados 840 olhos (693 pessoas) com edema macular diabético acometendo a fóvea e com acuidade visual entre 20/40 e 20/320. Em 4 meses a média da acuidade visual foi melhor no grupo de 4 mg de triancinolona do que no grupo do laser (P<0,001) ou de 1 mg de triancinolona (P = 0,001). Em 1 ano, não houve diferença significativa entre os grupos na acuidade visual. Entretanto, de 16 meses até 2 anos, a média da acuidade visual foi melhor no grupo do laser (P=0,02 no grupo de 1 mg e P=0,002 no grupo 4 mg). Em 2 anos, a fotocoagulação focal/grid foi mais efetiva e teve menos efeitos colaterais do que a injeção intravítrea de 1 mg e 4 mg de triancinolona. (26) O uso de injeções intravítreas de anti-vegf (pegaptanibe, bevacizumabe, ranibizumabe e mais recentemente aflibercept), têm se mostrado, em diversos estudos recentes, como uma opção segura e eficaz para o tratamento do edema macular diabético (27, 28), entretanto, são necessárias várias injeções para se obter a melhora do edema. (1, 3, 27, 28) Um importante estudo multicêntrico realizado pelo DRCR network comparou: 1) Laser isolado X 2) Ranibizumabe + laser precoce X 3) Ranibizumabe + laser tardio X 4) Triancinolona + laser precoce. O Ranibizumabe com laser focal/grid, foi melhor tanto em relação a acuidade visual como no OCT, do que o laser em 1 e 2 anos de seguimento. Aproximadamente 50% dos pacientes tratados com Ranibizumabe ganharam 10 letras de acuidade visual e 30% ganharam 15 letras. A triancinolona combinada com laser não foi superior ao laser sozinho em relação a acuidade visual, entretanto, analisando apenas olhos pseudofácicos, o grupo da triancinolona + laser apresentou acuidade visual semelhante ao grupo do ranibizumabe. (29) Outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, chamado RESTORE, avaliou 345 pacientes com edema macular diabético por um

13 período de 12 meses. O grupo que recebeu apenas Ranibizumabe apresentou a média de ganho de acuidade visual de 6,1 letras, comparado a 5,9 letras no grupo do Ranibizumabe + laser e apenas 0,8 letras no grupo do laser. (30) Nos casos de RDNP muito grave ou RD proliferativa, com neovasos de retina e/ou disco, o tratamento preconizado é a panfotocoagulação a laser periférica. A técnica consiste na utilização de 2000 a 3000 disparos em 3 a 4 sessões, com intervalos de 1 a 2 semanas. A mira deve ser de 200 a 500 micra, potência dependente da pigmentação (iniciar com 200 mw), tempo de exposição de 0,1 a 0,5 segundo. Deve-se evitar o feixe papilomacular, áreas de gliose e cicatrizes, além de artérias, veias e neovasos. O tratamento tem como objetivo, provocar a regressão dos neovasos e impedir a futura neovascularização. (1, 3, 12) A vitrectomia posterior via pars plana pode ser empregada em casos de edema macular refratário ao tratamento a laser, sobretudo quando este edema está associado a hemorragia vítrea e a fatores tracionais, tais como: tração vitreomacular, membrana epirretiniana e descolamento de retina próximo a região macular. (1, 3, 12) Nas fases proliferativas, a vitrectomia posterior via pars plana é utilizada com o objetivo de remover hemorragia vítrea ou subhialoidea densa, que não apresentaram absorção espontânea, e para os casos de descolamento tracional de retina comprometendo a região macular. As complicações mais comuns relacionadas a vitrectomia são: formação de catarata, hemorragia vítrea, e com menor frequência, o descolamento regmatogênico de retina. (1) O uso de anti-angiogênicos poucos dias antes da vitrectomia é indicado para facilitar o ato cirúrgico, reduzindo a hemorragia durante a remoção das membranas fibrovasculares. Entretanto, não está indicado o tratamento com anti-angiogênicos se houver tração na retina sem indicação de vitrectomia, pois ele pode induzir a contração das membranas e piora do descolamento tracional de retina. (1)

14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hooper P, Boucher MC, Cruess A, Dawson KG, Delpero W, Greve M, et al. Canadian Ophthalmological Society evidence-based clinical practice guidelines for the management of diabetic retinopathy. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2012;47(2 Suppl):S1-30, S1-54. Epub 2012/06/ Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet. 2011;378(9785): Epub 2011/06/ Ávila M, Lavinsky J, Júnior CAM. Série Oftalmologia Brasileira: Retina e Vítreo. Cultura Médica; p SBD. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes ed. Itapevi - SP2009. p Fong DS, Aiello LP, Ferris FL, 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes care. 2004;27(10): Epub 2004/09/ Zhang X, Saaddine JB, Chou CF, Cotch MF, Cheng YJ, Geiss LS, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in the United States, JAMA : the journal of the American Medical Association. 2010;304(6): Epub 2010/08/ Lavinsky J. Retinopatia Diabética. Doenças Prevalentes da Retina e Vítreo. Rio de Janeiro: Cultura Médica; p Kanski JJ. Clinical ophthalmology : a systematic approach. 6th ed. Edinburgh ; New York: Butterworth-Heinemann/Elsevier; p Higgins GT, Khan J, Pearce IA. Glycaemic control and control of risk factors in diabetes patients in an ophthalmology clinic: what lessons have we learned from the UKPDS and DCCT studies? Acta ophthalmologica Scandinavica. 2007;85(7): Epub 2007/10/ Marshall G, Garg SK, Jackson WE, Holmes DL, Chase HP. Factors influencing the onset and progression of diabetic retinopathy in subjects with insulindependent diabetes mellitus. Ophthalmology. 1993;100(8): Epub 1993/08/ Takao T, Okayasu M, Yanagisawa H, Kikuchi M. [Influence of plasma glucose variability and age on onset of diabetic retinopathy in diabetic patients analysis of results of long-term outpatient follow-up for 30 years or more]. Nihon Ronen Igakkai zasshi Japanese journal of geriatrics. 2009;46(6): Epub 2010/02/ Ryan SJ. Retina. In: Schachat AP, editor. Medical retina: Elsevier Mosby; p Rand LI, Krolewski AS, Aiello LM, Warram JH, Baker RS, Maki T. Multiple factors in the prediction of risk of proliferative diabetic retinopathy. The New England journal of medicine. 1985;313(23): Epub 1985/12/ Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy. Lancet. 2010;376(9735): Epub 2010/06/ Johnson MW. Etiology and treatment of macular edema. American journal of ophthalmology. 2009;147(1):11-21 e1. Epub 2008/09/ Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK, Freeman WM, Gardner TW, Jefferson LS, et al. Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes. 2006;55(9): Epub 2006/08/29.

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