DEFINIÇÃO A retinopatia diabética é uma complicação da Diabettes Mellitus crónica.

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1 RETINOPATIA DIABETICA Uma abordagem clínica INTRODUÇÃO A incidência de diabetes mellitus (D.M.) varia segundo as características socio-económicas, os hábitos de vida, a localização geográfica, a raça, etc. No entanto, estima-se que, pelo menos, 55 da população de qualquer país considerado desenvolvido, esteja afectada por esta patologia. As lesões progressivas que se produzem no decurso de D.M. sobre o olho, o rim, os nervos e as artérias são as causas principais de diminuição de expectativa de vida no diabético. A Retinopatia Diabética (R.D.) representa cerca de 10% dos novos casos de cegueira cada ano na Europa. Apresenta-se em cerca de 40-50% dos doentes diabéticos e é responsável por 84% das cegueiras nos doentes com diabetes mellitus. As complicações da D.M. são uma consequência directa da hiperglicémia de longa duração, provavelmente modificada por aspectos genéticos ou adquiridos, que variam de indivíduo para indivíduo. Existem diferenças segundo a idade de apresentação da D.M. e segundo sejam diabéticos insulino-dependentes (D.I.D.) ou diabéticos não insulino-dependentes (D.N.I.D.). Nos D.I.D. existe uma maior tendência á ocorrência de R.D. proliferativa, sendo a maculopatia diabética mais frequente nos D.N.I.D. DEFINIÇÃO A retinopatia diabética é uma complicação da Diabettes Mellitus crónica. EPIDEMIOLOGIA Os estudos epidemiológicos conhecidos em Portugal referem-se apenas a uma população de diabéticos observados nas consultas de Oftalmologia, com excepção de um estudo populacional realizado em Cartaxo, em 1991, da responsabilidade da Associação Portuguesa dos Diabéticos de Portugal (A.P.D.P.). No estudo de Wisconsin, considerado referência habitual, temos o D.M tipo I (29,6 % sem retinopatia, 48,5% têm R. não

2 proliferativa e 21,9% têm R. proliferativa ), e o D.M. TIPO II (61% sem retinopatia, 35,5% têm R. não proliferativa e apenas 2,3 % têm R. proliferativa ). FACTORES DE RISCO Numerosos factores são descritos como tendo algum efeito no desenvolvimento e na progressão da R.D. Destes factores, há alguns sobre os quais não podemos exercer influência, tais como a idade, a evolução da diabetes, o sexo e a genética. Mas há outros factores em que podemos tomar algumas medidas, como o controle metabólico, a hipertensão arterial sistémica (H.T.A.), o tabaco e as dislipidémias. O mecanismo pelo qual a puberdade exerce a sua influência no desenvolvimento precoce da R.D. é desconhecido, mas alguns estudos sugerem um papel importante dos factores hormonais na patogenese da R.D. proliferativa em jovens. O factor mais importante e determinante da R.D. é a duração da D.M.. Não há nenhuma evidência da R.D. em D.I.D. com menos do que 5 anos de duração. Após 30 anos de duração, a incidência sobe para 90-95% e cerca de 30% destes doentes têm R.D. proliferativa. Além disso, cerca de 3% de D.N.I.D. com R.D. de fundo evoluem para R.D. proliferativa após 10 anos de duração da doença. A maior controvérsia na patogénese da R.D. reside no papel da hiperglicémia no desenvolvimento desta patologia. No entanto, sabe-se que o controle da glicemia previne ou minimiza o desenvolvimento de microaneurismas e a oclusão dos capilares oculares. A hemoglobina glisosilada (A1C), a qual migra mais tarde do que a hemoglobina normal na cromatografia, reflecte o controle metabólico total nos 3 meses anteriores à sua realização. Numerosas investigações sobre a prevalência da D.M., que sugeriram a importância dos factores genéticos e ambienciais, não encontraram qualquer expressão relativamente ao desenvolvimento da R.D.

3 Há, manifestamente, uma associação importante entre a presença de H.T.A. e Retinopatia diabética. Klein verificou que a tensão arterial sistólica está associada de forma significativa com a incidência da retinopatia diabética e que a tensão arterial diastólica poderá ser um factor a ter em conta sobre a progressão da R.D. nos doentes diabéticos com início antes dos 30 anos. Nielsen tentou correlacionar a R.D. com a doença renal. Verificou que os doentes diabéticos com proteinúria, e mesmo aqueles apenas com microalbuminúria, têm um alto risco de desenvolvimento de R.D.. Morin, no entanto, demonstrou que a microangiopatia diabética ocular e renal não evoluem paralelamente. Sabe-se que a presença de nefropatia implica a ocorrência de manifestação ocular, mas em 25-50% dos casos, a R.D. pode evoluir isoladamente. Em mulheres que iniciam a gravidez sem R.D., o risco de desenvolvimento da R.D. de fundo é de 10%, havendo, no entanto, alguma regressão após o parto. O glaucoma e a miopia, por seu lado, parecem reduzir a prevalência e a gravidade da R.D. nos olhos afectados, tal como foi descrito por Becker e Rand. A alta miopia parece ter um grau de influência protectora na capilaropatia arteriolar. O tabaco, ao levar a um aumento do monóxido de carbono, poderá ser um factor importante no desenvolvimento da R.D., tal como foi descrito por Goldsmith e Landau, Além disso, o tabaco altera igualmente as condições hemorreológicas da microcirculação. No entanto, Klein, no estudo de Wisconsin, não confirmaram qualquer efeito significativo do tabaco no agravamento da R.D. PATOGÉNESE Os eventos que predispõem ao desenvolvimento da R.D. são uma alteração do metabolismo dos hidratos de carbono e uma tendência hereditária que leva á microangiopatia. O desenvolvimento de lesões funcionais na R.D. está directamente relacionado com a quantidade de material PAS+ depositado na membrana basal, embora faltem evidências

4 convincentes de que as lesões capilares resultem de deposição de glicoproteínas circulantes. Todavia, verifica-se que há um paralelismo inverso entre o grau de vascularização da retina e o conteúdo em glicogénio das células de Muller. Há 2 componentes fisiopatológicos básicos que levam á R.D.: por um lado, o aumento da permeabilidade consequente á alteração da barreira hematoretiniana (alteração do endotélio, diminuição de pericitos), a qual favorece o aparecimento de edema, dos exsudados duros e mesmo algumas hemorragias; por outro lado, a isquémia, consequente ás oclusões capilares e arteriolares e, a uma menor libertação do oxigénio pela hemoglobina alterada, que leva ao aparecimento de manchas algodonosas e neovasos. As alterações morfológicas evoluem segundo 3 fases: a arteriolopatia, a capilaropatia e a fase de reacção. A 1ª fase é a arteriolopatia, em que se verifica uma diminuição do fluxo sanguíneo arteriolar, precedido por um estreitamento precapilar e arteriolar. Na D.M. de longa duração, as arteríolas sofrem uma degenerescência hialina (que em estádios tardios leva à opacificação da parede vascular dando um aspecto de embainhamento). A adesividade e a agregação plaquetária anormal, o aumento do fibrinogénio e a alteração do sistema fibrinolítico têm um papel importante na génese da R.D. O relentamento do fluxo sanguíneo arteriolar pode induzir uma oclusão a nível precapilar, resultando numa área correspondente de enfarte capilar, reconhecível como uma mancha algodonosa. A 2ª fase é a capilaropatia, em que o factor incial provavelmente será um factor extrínseco aos capilares, o qual predisporá a uma anóxia isquémica localizada ou generalizada (com um aumento consequente da permeabilidade). A perda selectiva de pericitos intramurais (que ocorre igualmente na policitémia e na disprotenémia) e, a proliferação de células endoteliais representam as modificações histológicas mais precoces da R.D. O espessamento da membrana basal associado a uma alteração das células endoteliais e a uma exsudação de proteínas pelas

5 paredes capilares é um defeito genético básico, mais do que uma complicação da D.M. A fluorofotometria do vítreo permite evidenciar a existência duma ruptura da barreira hemato-retiniana antes da constatação de qualquer retinopatia clínica. As hemorragias capilares são frequentes, resultando dos neovasos e da rede capilar profunda (ocorrem por diapedese ou ruptura de microaneurismas e passagem para a camada externa). Os exsudados serosos ou duros são constituídos por glicoproteinas, lipoproteina e fosfolípidos e localizam-se na camada nuclear externa. Desaparecem, habitualmente, mais tardiamente do que as hemorragias. A confluência de exsudados na H.T.A. tem uma aparência granular (predominantemente fibrinosa) e uma coloração cinzento-opalescente, enquanto que as placas de exsudados na R.D. têm uma textura homogénea lisa, por depósitos lipídicos ou hialinos. A 3ª fase é a fase de reacção (macrofágica e vascular). Ocorre uma invasão de células macrofágicas nos exsudados e/ou hemorragias, as quais irão sofrer alterações lipídicas. Este processo pode durar vários meses. Durante a reabsorção, a digestão pelos macrofagos remove os exsudados e as hemorragias da camada nuclear externa. Na fase de formação, o contorno dos exsudados é convexo e liso, enquanto que na fase de regressão o seu contorno é irregular. Os factores de crescimento ligados á heparina (TYR10) têm uma acção de estimulação da proliferação de células endoteliais e na estimulação do activador de plasminogénio, o qual tem um papel importante na degradação da membrana basal aquando do início do processo de neovascularização. Além disso, também se verifica uma elevação significativa da taxa sérica de insulin like growth factor-1 (IgF1) na altura do aparecimento de neovasos na retina, os quais retornam aos níveis anteriores após a fotocoagulação laser. A neovascularização é uma manifestação frequente, ocorrendo mais tardiamente do que a reacção macrofágica. Na R.D. os tecidos têm um grau diverso de hipoxia consequente á diminuição do fluxo sanguíneo ou á composição sanguínea anormal. Esta

6 isquémia poderá ser a causa desencadeante da produção de substâncias vasogénicas. Os neovasos são vasos anormais que sagram e exsudam com relativa facilidade. Podem aparecer ao nível do disco óptico ou na sua proximidade, na retina periférica ou mesmo ao nível do ângulo iridocorneano. Ao nível do disco óptico são bastante perigosos, porque ali não há membrana limitante interna a separar a retina do vítreo. Por este motivo, ocorre facilmente a invasão do vítreo pelos neovasos. Quando ocorre o descolamento posterior do vítreo, os neovasos são traccionados, podendo originar uma hemorragia intravítrea ou hemorragias préretinianas, situadas entre o vítreo e a retina. Por outro lado, a tracção do vítreo nos neovasos pode originar descolamentos traccionais com ou sem formação de rasgaduras da retina. Os neovasos ao nível da íris e, sobretudo ao nível do ângulo iridocorneano, favorecem a formação de membranas fibrovasculares, que vão interferir com o escoamento do humor aquoso, originando uma forma grave de glaucoma o glaucoma neovascular. A actividade macrogágica é mais acentuada nos indivíduos idosos, sendo a formação de neovasos mais evidente nos diabéticos jovens. A dilatação venosa da retina, com uma tortuosidade diversa é também característica desta fase. Ocorre uma hiperplasia irregular do tecido de colagénio nas suas paredes, sem um estreitamento correspondente do seu lúmen. Em suma, a fase de reacção é usualmente precedida de exsudados ou hemorragias e a fase de actividade macrofágica usualmente precede a fase de neovascularização. FORMAS CLÍNICAS A evolução natural da R.D. pode ser dividida em três estádios, sendo bastante variável e dependente dos diversos factores que influenciam a própria evolução da patologia, como o

7 tipo de diabetes, a duração da D.M., o controle metabólico, a presença ou não de H.T.A. e a ocorrência de gravidez. RETINOPATIA DIABÉTICA DE FUNDO Os 2 processos fisiopatológicos subjacentes ás alterações da R.D. de fundo são a oclusão vascular e as alterações da permeabilidade vascular da retina. Os microaneurismas são a primeira alteração detectável oftalmoscopicamente na R.D.. Iniciam-se como dilatações em zonas da parede capilar sem a presença de pericitos, parecendo representar uma resposta celular proliferativa á hipoxia retiniana focal, provavelmente pela oclusão capilar focal. Nos casos precoces, os microaneurismas estão presentes maioritariamente no lado venoso dos capilares. Quando são muito pequenos, não são visíveis pela oftalmoscopia, mas apenas na angiografia fluoresceínica. O desaparecimento de microaneurismas não significa necessariamente uma lehoria clínica, dado tal poder ser uma manifestação de esclerose ou trombose. Há várias razões para que os capilares da retina se preencham com fluoresceína, anteriormente aos microaneurismas. Quando a parede do capilar ou do microaneurisma está suficientemente delgada, pode romper-se e levar a uma hemorragia intraretiniana. As hemorragias podem assumir diversas morfologias, dependendo da profundidade na retina. Se a hemorragia é profunda (situada na camada nuclear externa) adquire uma forma usualmente redonda ou oval. Mas, se a hemorragia é superficial (situada na camada de fibras do nervo óptico), assume um aspecto em chama de vela, o qual é indistinguível de hemorragia da retinopatia hipertensiva. Algumas hemorragias da retina na D.M. podem apresentar um centro esbranquiçado por conterem fibrina e plaquetas, ou porque as hemorragias se podem originar de microaneurismas parcialmente hialinizadas são as manchas de Roth. Encontram-se igualmente na endocardite bacteriana subaguda e na leucemia aguda. As hemorragias da retina na D.M. têm um significado especial, porque a sua gravidade tem um curso paralelo com a própria gravidade da R.D. de fundo. Geralmente as hemorragias de

8 retina não causam um distúrbio visual significativo, mas tal poderá resultar aquando duma hemorragia foveolar. O edema macular (espessamento da retina) é uma manifestação importante, dado ser a causa mais frequente da diminuição da acuidade visual (A.V.) nos doentes com R.D. de fundo. O edema é causado primariamente pela ruptura da barreira hemato-retiniana interna ao nível do endotélio capilar, permitindo o leakage de fluido e constituintes do plasma para a retina envolvente. Os locais de leakage (identificados por angiografia fluoresceínica) são os microaneurismas anormalmente permeáveis e os capilares retinianos. Se o leakage de fluido é muito intenso, poderá ocorrer uma acumulação de lípidos na área macular, assumindo uma forma de anel ao redor dos microaneurismas que, por sua vez, envolvem a área de não perfusão capilar (retinopatia circinada). Distinguem-se 2 tipos de edema macular: focal e difuso. O edema focal refere-se á área localizada de espessamento da retina, resultante primariamente do leakage a partir dos microaneurismas; no edema difuso, o espessamento é mais difuso, sendo devido ao leakage difuso a partir dos capilares dilatados e anormalmente permeáveis. A prevalência de edema macular aumenta com a duração da diabetes, havendo uma maior incidência nos doentes com início da D.M. em idade avançada. RETINOPATIA DIABÉTICA PRÉ-PROLIFERATIVA A oclusão de arteríolas da retina causa uma maior isquémia do que a oclusão dos capilares isoladamente e aumenta o risco de desenvolvimento de alterações pré-proliferativas. Em consequência surgem os sinais de hipóxia retiniana, incluindo as hemorragias múltiplas da retina, as manchas algodonosas, as ansas vasculares, as alterações microvasculares intraretinianas (IRMA) e extensas áreas de não perfusão capilar observável na angiografia fluoresceínica. As manchas algodonosas são lesões esbranquiçadas da camada de fibras do nervo óptico, causadas pela oclusão súbita de arteríolas precapilares. São compostas por células gliais, fibras gliais e corpos cistóides. Tendem a persistir mais tempo

9 do que na H.T.A. grave ( em média, 8 meses nos doentes com idade inferior a 40 anos e 17 meses se a idade for superior a 40 anos, paralelamente ás 6 semanas dos doentes hipertensos9. Quando as manchas algodonosas desaparecem, as células ganglionares e as fibras nervosas tornam-se atróficas, o local torna-se oftalmoscopicamente visível como um reflexo luminoso anormal (sinal de depressão ). Na angiografia fluoresceínica constata-se a existência de uma área de não perfusão capilar, frequentemente envolvida por microaneurismas. As ansas venosas (loopings), por seu lado, são quase sempre adjacentes a largas áreas de não perfusão capilar. Os IRMA são dilatações segmentares irregulares do leito capilar retiniano, ocorrendo em capilares parcialmente ocluídos. É mais um dos sinais de isquémia retiniana, embora alguns autores afirmem ser uma forma de neovasos intraretinianos. Os IRMA, as hemorragias retinianas múltiplas, as ansas vasculares, as áreas de não perfusão capilar e o leakage difuso na angiografia fluoresceínica são factores de risco significativo no desenvolvimento da R.D. proliferativa. A presença de manchas algodonosas, por seu lado, não indica uma progressão para a R.D. proliferativa, excepto se forem em grande número. RETINOPATIA DIABÉTICA PROLIFERATIVA Na D.M., o desenvolvimento de neovasos surge como uma ocorrência tardia. A causa de neovascularização continua sujeita a controvérsia, mas em geral aceita-se que existirá subjacente a um estádio de deficiente oxigenação da retina, levando ao estímulo de substâncias vasoproliferativas. Os neovasos surgem usualmente das veias, iniciando-se como uma colecção de finos vasos nus. Quando atingem a distância de até 1 disco de diâmetro do nervo óptico, chama-se neovascularização do disco óptico. Os neovasos localizam-se predominantemente na retina e no vítreo, sendo muito menos marcados no pólo posterior. A presença de neovascularização retiniana demonstra-se na angiografia fluoresceínica (A.F), pela existência dum derrame intenso de fluoresceína.

10 Com a progressão da R.D. proliferativa, verifica-se que o componente fibroso se torna mais proeminente. A tracção vítrea é transmitida á retina ao longo destas proliferações e leva ao descolamento traccional da retina. Assume-se que uma contracção vítrea súbita rasga os neovasos frágeis, causando uma hemorragia do vítreo ou pré-retiniana. A maioria das hemorragias do vítreo ocorre durante o sono (devido ao aumento da pressão sanguínea secundário à hipoglicémia precoce matinal ou aos movimentos oculares rápidos. ALTERAÇÕES FUNCIONAIS Diversas alterações de exames funcionais têm suscitado interesse, devido ao seu valor inusitado no seguimento da R.D.. especialmente na sua fase precoce. A fluorofotometria do vítreo é um método quantitativo que mede as alterações da barreira hemato-retinianas. Tem, igualmente, uma utilidade única nos ensaios clínicos de avaliação de novas terapêuticas médicas para as fases mais precoces da R.D. Em relação aos testes de visão cromática, numerosos estudos descrevem uma alteração do eixo amarelo-azul e azul-verde nos doentes diabéticos, sendo a primeira detectada mais precocemente e de um modo mais grave. Estas perdas estão correlacionadas com a presença de R.D. clínica, a duração e o controle metabólico dos diabetes. No electroretinograma, alguns autores têm publicado diversos resultados que sugerem a alteração precoce dos potenciais oscilatórios precoces na R.D.. O aparecimento da R.D. de fundo acompanha-se de deterioração na amplitude dos potenciais oscilatórios precoces, estando o agravamento da R.D. associado á deterioração desses potenciais. Nas formas pré-proliferativas e proliferativas, os potenciais oscilatórios precoces apresentamse extintos ou reduzidos, em percentagens que variam de 52% de Bresnick e 100% de Yonemura. Parece haver, no entanto, uma concordância de que as alterações dos potenciais oscilatórios têm mais interesse nas fases tardias da R.D.

11 COMPLICAÇÕES A maioria das complicações na R.D., além do edema da mácula, é consequente á fase de reacção e á fase vascular, onde podem surgir hemorragias por microaneurismas ou neovasos retinovítreos. Entre as complicações mais frequentes citam-se: a maculopatia, o hemovítreo, o descolamento da retina, a rubeosis da íris e o glaucoma neovascular. O glaucoma de ângulo (de ângulo fechado e aberto) é mais frequente na diabetes. António Ramalho e col (1992), refere uma incidência de 4% de glaucomas em pacientes com R.D. A rubeosis iridens ocorre unicamente na R.D. proliferativa. António Ramalho e Col (1992) descrevem uma incidência de 1,4% na R.D. TERAPÊUTICA O controle metabólico restrito deverá ser indicado especialmente em indivíduos jovens. A estimulação do sistema retículo-endotelial pela estrona e outros esteróides poderá ter alguma utilidade. Nem a R.D., nem a cegueira deverão ser uma indicação para a interrupção da gravidez, estabelecendo-se unicamente essa indicação, nalguns casos, se tiver ocorrido uma progressão da R.D. durante esse período. Há uma controvérsia sobre se o ác. Acetil-salicílico influencia a progressão da R.D. No entanto, sabe-se que os anticoagulantes não devem ser prescritos nos doentes com R.D. proliferativa, devido ao perigo de hemorragia e, nas outras formas a sua eficácia é duvidosa. A R.D. progride mesmo na presença de dieta com poucas calorias. Parece evidente que uma dieta com ác. Gordos insaturados leva a uma diminuição de exsudados e hemorragias. A fotocoagulação-laser é o único método de tratamento eficaz na R.D. com edema macular clinicamente significativo e na R.D. proliferatica com 3 ou mais factores de risco. O mecanismo de fotocoagulação é o de que a luz intensa é absorvida pelas

12 células pigmentadas, convertendo-se em calor, coagulando as células e os tecidos envolventes. As cicatrizes da fotocoagulação diminuem a hipoxia retiniana, dado destruírem as células isquémicas e permitirem um aumento de difusão de oxigénio a partir da carótida. A fotocoagulação é direccionada por 2 objectivos: a oclusão focal do leakage dos capilares e dos neovasos e os benefícios do aumento do fluxo sangúineo. Por outro lado, pode estimular um melhor funcionamento da barreira hematoretiniana. Entre as complicações da fotocoagulação devem incluir-se a hemorragia do vítreo e a formação de membranas devido ao efeito de coagulação na glial adjacente aos vasos tratados. Os resultados do Early treatment of Diabetic Retinopathy (ETDRS) permitiram concluir da eficácia de fotocoagulação no tratamento de edema macular de retina, diminuindo em 50-60% o risco de perda de visão. A injecção intravítrea de Triancinolona no edema macular diabético, em casos que não responderam à fotocoagulação-laser, permitiram objectivar uma melhoria importante da acuidade visual, bem como uma diminuição importante da espessura macular central. A injecção intravítrea de anti-vgef, nomeadamente o Bevacizumab (AVASTIN), mostrou-se eficaz na redução de rubeosis iridens e no glaucoma neovascular. Vários trabalhos confirmam a eliminação dos neovasos, embora não seja possível eliminar o tecido fibroso e as sinéquias. A crioterapia é, habitualmente, usada em R.D. Proliferativa e com meios opacos. A principal complicação é o desenvolvimento de aceleração do descolamento traccional da retina. Algumas das complicações da R.D. Proliferativa podem, actualmente, ser resolvidas recorrendo ás técnicas de microcirurgia endocular A Vitrectomia. Com esta técnica é possível remover um vítreo hemorrágico, solucionar um descolamento traccional da retina e, delaminar, segmentar e extrair, no todo ou em parte, membranas fibrovasculares que distorcem e ou descolam a mácula.

13 CONCLUSÕES A R.D. assume, actualmente, uma importância capital na Sociedade contemporânea, de elevados custos humanos, económicos e sociais, sendo necessário reconverter a mentalidade actual, não só no que se refere á patologia em si, mas também na abordagem e ânimo leve com que muitos profissionais da saúde encaram esta patologia. As complicações da retinopatia diabética podem prevenir-se mas, infelizmente, a maioria dos doentes diabéticos não são avaliados, vigiados ou tratados da forma mais adequada. Importante, e dai a chamada de atenção, é reter no espírito de todos que a R.D. é uma patologia grave, que pode levar á cegueira, e que só uma vigilância e um tratamento atempado das lesões pode evitar ou mitigar as graves consequências da R.D.