PORTARIA Nº 35, DE 16 DE JANEIRO DE 2014

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1 PORTARIA Nº 35, DE 16 DE JANEIRO DE 2014 Aprova o Protocolo Clínico Diretrizes Terapêuticas da Hipertensão Arterial Pulmonar. O Secretário de Atenção à Saúde, no uso das atribuições, Considerando a necessidade de se estabelecerem parâmetros sobre a hipertensão arterial no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença; Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação; Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS/MS no8, de 25 de fevereiro de 2010; e Considerando a avaliação técnica da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS (CONITEC), do Departamento de Assistência Farmacêutica da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos - DAF/SCTIE/MS e da Assessoria Técnica da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS, resolve: Art. 1º Fica aprovado, na forma do Anexo desta Portaria, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Hipertensão Arterial P u l m o n a r. Parágrafo único. O Protocolo objeto deste Artigo, que contém o conceito geral da hipertensão arterial pulmonar, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou do seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria. Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação. HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR ANEXO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR 1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LIT E R AT U R A Foram realizadas buscas, até a data limite de 02/11/2013, nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane. Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos ("Hypertension, Pulmonary"[Mesh]) AND "Therapeutics"[Mesh] e restringindo-se os limites a humanos, meta-análises e ensaios clínicos randomizados, a busca resultou em 231 artigos. Na base de dados Embase, utilizando-se os termos 'hypertension pulmonary'/exp OR 'hypertension pulmonary' AND 'therapeutics'/exp OR therapeutics e restringindo-se os limites a humanos, meta-análises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados, a busca resultou em 633 artigos. Na biblioteca Cochrane, utilizando-se os termos "pulmonary arterial hypertension", foram identificadas 155 revisões sistemáticas completas. Foram avaliados todos os estudos disponíveis nas bases descritas e selecionados para avaliação metaanálises e ensaios clínicos randomizados publicados no idioma português, inglês ou espanhol. Foram excluídos estudos de baixa qualidade metodológica, com tempo de seguimento inferior a 12 semanas, com desfechos primários substitutos não primordiais, estudos para avaliação de tratamentos experimentais ou não aprovados no Brasil, com população de estudo diferente ou mista (outros diagnósticos além de hipertensão arterial pulmonar), estudos sem possibilidade de acesso ao texto completo e estudos com resultados inconclusivos ou insuficientes para resultar em recomendação. Foram também utilizados para a elaboração deste PCDT estudos localizados por meio da análise das referências de artigos localizados pela estratégia de busca acima descrita, bem como consensos e diretrizes terapêuticas de sociedades médicas sobre o tema, nacionais e internacionais. 2. INTRODUÇÃO 2.1 ETIOPATOGENIA A hipertensão pulmonar é uma síndrome clínica e hemodinâmica que resulta no aumento da resistência vascular na pequena circulação, elevando os níveis pressóricos na circulação pulmonar. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é definida como pressão arterial pulmonar média igual ou acima de 25mmHg em repouso ou acima de 30mmHg durante exercícios, com pressão de oclusão da artéria pulmonar ou pressão de átrio esquerdo abaixo ou igual a 15mmHg, medidas por cateterismo cardíaco (1). A hipertensão pulmonar pode ocorrer tanto associado uma variedade de condições médicas subjacentes quanto como uma doença que afeta exclusivamente a circulação pulmonar. No III Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar de Veneza, em 2003, a hipertensão pulmonar foi subdividida em cinco grupos, dos quais o primeiro recebeu a designação de hipertensão arterial pulmonar (2). No IV Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar, ocorrido em 2008, em Danna Point, Califórnia, foi decidido manter a filosofia da classificação de Veneza e corrigir alguns tópicos específicos (3). Foi abandonado o termo HAP familiar, substituindo-o por HAP hereditária (HAPH); foi proposta uma nova classificação clínica para as doenças cardíacas congênitas; a esquistossomose pulmonar foi introduzida neste grupo; e foram retiradas, para um subgrupo específico designado 1, a doença veno-oclusiva e a emangiomatose capilar pulmonar. Os grupos 2 e 3 não sofreram alterações substanciais. O grupo 5 se constituiu de um conjunto heterogêneo de doenças que cursam com hipertensão pulmonar, cujo mecanismo permanece obscuro ou é multifatorial. O termo HAP (grupo 1) especifica um conjunto de situações que guardam semelhanças fisiopatológicas e que têm sido estudadas em conjunto quanto às possibilidades terapêuticas. Recentemente foi realizado o V Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar, em Nice, sendo, de forma geral, mantida a estrutura de classificação do IV Simpósio, mas ainda não está disponível a publicação oficial do evento. Pela diversidade de fatores etiopatogênicos, a adequada investigação diagnóstica é determinante no planejamento terapêutico. A HAP idiopática é uma doença rara, e dados franceses mostram ocorrência entre mulheres (1,7 mulheres:1 homem) e incidência de aproximadamente 6 casos por milhão de habitantes por ano (4). Compromete principalmente indivíduos jovens. Entre as mulheres, a prevalência é maior na terceira década e, entre os homens, na quarta década de vida. A transmissão hereditária é descrita em aproximadamente 6%-10% dos pacientes com HAP; em 50%-90% destes indivíduos foi identificada a presença da mutação no BMPR2 (5,6). O fenótipo não se expressa em todas as gerações, mas, quando se expressa, a doença ocorre em idade mais precoce e se associa com quadros mais graves e rapidamente progressivos (7,8). As cardiopatias congênitas são relativamente comuns, e a presença de HAP é considerada um dos maiores desafios no tratamento nesses casos. O desenvolvimento de HAP e a reversão de um shunt esquerdo-direito inicial (síndrome de Eisenmenger) ocorrem mais frequentemente associado ao defeito septal ventricular, ducto arterioso patente e persistência do tronco arterial. A HAP é uma complicação conhecida das doenças do tecido conjuntivo, especialmente da esclerose sistêmica, na qual apresenta uma prevalência de 12% (9). Também pode estar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo e artrite reumatoide. Nestes pacientes, as complicações pulmonares tais como doença intersticial pulmonar e HAP são hoje as principais causas de morte. A HAP é uma complicação rara da infecção por HIV, com prevalência estimada de 0,5% nesses casos, mas relativamente bem documentada (10,11). O advento da terapia antiretroviral altamente ativa (HAART) não diminuiu a ocorrência de HAP. Frente ao importante aumento da sobrevida desses pacientes, a HAP e outras manifestações não infecciosas da infecção por HIV são, cada vez mais, responsáveis pela morbidade associada ao HIV e pelo mau prognóstico (12). Estudos hemodinâmicos estimam uma prevalência de HAP de 2%-6% em pacientes

2 com cirrose (13). O mecanismo desta associação ainda é desconhecido, porém costuma estar associado à presença de hipertensão portal. A esquistossomose também é relevante causa de hipertensão pulmonar no Brasil, onde se estima que existam entre 8-10 milhões de indivíduos parasitados. A prevalência varia de 1% a 11,7%, sendo maior em pacientes com a forma hepatoesplênica e em regiões endêmicas (14-16). A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. Classificação Clínica da Hipertensão Pulmonar (DannaPoint, 2008): GRUPO 1 - Hipertensão arterial pulmonar (HAP) 1.1 Idiopática (HAPI) 1.2 Hereditária (HAPF) BMPR ALK-1 (activin receptor-like kinase 1 gene), endoglina (com ou sem telangiectasia hemorrágica hereditária) Desconhecida 1.3 Induzida por drogas e toxinas 1.4 Associada a Doenças do Tecido Conjuntivo (DTC) Infecção HIV Hipertensão portal (HTPP) Doenças cardíacas congênitas (DCC) Esquistossomose Anemia hemolítica crônica 1.5 Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HT- PRN) 1.6 Doença veno-oclusiva pulmonar ou Hemangiomatose capilar pulmonar GRUPO 2 -Hipertensão pulmonar devida a doença cardíaca esquerda 2.1 Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo 2.2 Disfunção diastólica do ventrículo esquerdo 2.3 Doença valvular GRUPO 3 - Hipertensão pulmonar devida à doença pulmonar ou hipoxemia 3.1 Doença pulmonar obstrutiva crônica 3.2 Doença intersticial pulmonar 3.3 Outras doenças pulmonares com padrão misto obstrutivo e restritivo 3.4 Doença respiratória do sono 3.5 Hipoventilação alveolar 3.6 Exposição crônica a alta altitude 3.7 Anomalias do desenvolvimento GRUPO 4 - Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica GRUPO 5 - Hipertensão pulmonar por mecanismo multifatorial ou desconhecido. 5.1 Doenças hematológicas: síndromes mieloproliferativas, esplenectomia. 5.2 Doenças sistêmicas, sarcoidose, histiocitose pulmonar de células de Langherans, linfangioleiomiomatose, neurofibromatose, vasculites. 5.3 Doenças metabólicas: doença do armazenamento do glicogênio, doença de Gaucher. 5.4 Outras: obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, insuficiência renal crônica em hemodiálise compressão dos vasos pulmonares (adenopatia, tumor). A associação de fármacos e HAP foi inicialmente observada com anorexígenos, tais como aminorex, fenfluramina e dexfenfluramina. Estudos epidemiológicos também associaram a HAP ao óleo de colza, anfetaminas, triptofano e drogas ilícitas como as metanfetaminas e cocaína (17,18). A prevalência de HAP em pacientes com anemia falciforme é de 20% a 40% (13,19). Alguns fatores contribuem para a ocorrência de hipertensão pulmonar na anemia falciforme, incluindo a doença tromboembólica, doença pulmonar restritiva e de câmara cardíaca esquerda. A mortalidade nestes pacientes é de aproximadamente 50% (13,19). Independente da etiologia, a HAP é uma doença grave e progressiva, que resulta em disfunção ventricular direita e comprometimento na tolerância à atividade física e pode levar a insuficiência cardíaca direita e morte. A história natural da hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) não tratada foi bem caracterizada pelo National Institute of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension dos Estados Unidos da América, na época em que o tratamento consistia no uso de diuréticos e suplementação com oxigênio. O tempo médio de sobrevida dos pacientes naquele registro foi de 2,8 anos do momento do diagnóstico (20). A taxa de mortalidade atual em paciente tratados é de aproximadamente 15% em um ano, 33% em 3 anos e 42% em 5 anos, com uma sobrevida média de 3,6 anos (21). As diferenças de sobrevida em classes funcionais diferentes [6 anos para classe funcional II da Organização Mundial da saúde (OMS) e 6 meses para classe funcional IV da OMS] evidenciam a estreita relação entre os sintomas e o prognóstico (22). Os principais marcadores utilizados para avaliação do prognóstico dos pacientes com HAP são classe funcional da New York Heart Association (NYHA)/OMS, avaliação da capacidade de exercício, variáveis ecocardiográficas e medidas hemodinâmicas ao cateterismo cardíaco direito. O tratamento da HAP neste Protocolo inclui medidas/cuidados não medicamentosos, tratamento específico (bloqueadores do canal de cálcio, sildenafila, iloprosta, ambrisentana e bosentana) e tratamento adjuvante. Em relação à tadalafila, é um medicamento inibidor reversível e seletivo do monofosfato de guanosina cíclica (GMPc) - fosfodiesterase específica tipo 5 (PDE5). A comparação entre sildenafila e tadalafila não foi avaliada por meio de ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado. A falta de evidência de superioridade da tadalafila frente à sildenafila no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, somada à similaridade dos resultados clínicos obtidos com o uso destes medicamentos, serviram de base para que o Ministério da Saúde não incluísse a tadalafila no Sistema Único de Saúde e neste Protocolo. 2.2 EPIDEMIOLOGIA Ainda não existem dados nacionais sobre a prevalência da HAP. Está em andamento o Registro Nacional de Hipertensão Pulmonar, elaborado pelo Comitê Brasileiro de Hipertensão Pulmonar, formado pelas sociedades brasileiras de Cardiologia, Pneumologia e Tisiologia e Reumatologia. Registros internacionais recentes na França e Escócia estimam a prevalência anual de HAP Grupo 1 entre 15 e 26 casos por milhão de habitantes (4,23). No registro francês observou-se que 75% dos pacientes apresentavam classes funcionais III ou IV no momento do diagnóstico e 40% dos pacientes apresentavam HAP idiopática ou familiar. 3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID- 10) - I27.0 Hipertensão Arterial Pulmonar primária (HAP idiopática)

3 - I27.2 Outra hipertensão pulmonar secundária - I27.8 Outras doenças pulmonares do coração especificadas (HAP associada a cardiopatias congênitas/síndrome de Eisenmenger) À exceção da hipertensão arterial pulmonar idiopática ou familiar, todas as demais enfermidades devem ser acompanhadas de CID secundário, que especifique a situação associada à hipertensão p u l m o n a r. 4. DIAGNÓSTICO 4.1. HISTÓRIA CLÍNICA Os sintomas iniciais da HAP (tais como dispneia, vertigem e fadiga) são frequentemente leves e são comuns a várias outras condições (1). Habitualmente esta doença não é reconhecida até que esteja relativamente avançada. A natureza inespecífica dos sintomas associados com a HAP indica que o diagnóstico não pode ser feito apenas com base nos sintomas. Frente à possibilidade diagnóstica devem ser avaliados sintomas que traduzem o grau da HAP, como dispneia, cansaço, fadiga, limitação para atividades diárias, dor precordial e torácica, tonturas, síncope, cianose e hemoptise, assim como sintomas relacionados ao acometimento de outros órgãos e sistemas, na dependência da doença de base, como manifestações articulares nas doenças do tecido conectivo. Devem ser sistematicamente avaliados e classificados os sintomas que traduzem o grau da HAP de acordo com a classificação da NYHA/OMS (1): Classificação funcional da HAP da Organização Mundial da Saúde (OMS): CLASSE I Pacientes com HAP, mas sem limitação das atividades físicas. Atividades físicas habituais não causam dispneia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope. CLASSE II Pacientes com HAP que resulta em discreta limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas atividades físicas habituais causam dispneia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope. CLASSE III Pacientes com HAP que resulta em relevante limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas esforços menores que as atividades físicas habituais causam dispneia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope. CLASSE IV Pacientes com HAP que resulta em incapacidade para realizar qualquer atividade física sem sintomas. Estes pacientes manifestam sinais de falência ventricular direita. Dispneia ou fadiga podem estar presentes ao repouso, e o desconforto aumenta com qualquer esforço feito EXAME FÍSICO Os achados do exame clínico são bastante variáveis de acordo com o estágio da doença. Devem ser avaliados sinais de sobrecarga às cavidades direitas do coração, como hiperfonese de segunda bulha cardíaca, turgência jugular, hepatomegalia, ascite e edema. Alguns achados ao exame físico podem contribuir para a identificação de possível causa associada à HAP, como a presença de alterações cutâneas, telangiectasias e esclerodactilia, que impõem à investigação de doenças do tecido conjuntivo EXAMES COMPLEMENTARES Para confirmação diagnóstica da hipertensão arterial pulmonar é necessária a realização de cateterismo cardíaco direito com medida de pressão de artéria pulmonar sistólica, diastólica e média, pressão capilar pulmonar e resistência vascular pulmonar (1). A investigação complementar que se segue visa a avaliar as causas da hipertensão pulmonar, identificando as consideradas tratáveis (Grupo 1). Na investigação da hipertensão pulmonar, para confirmação diagnóstica e identificação de possíveis causas associadas, devem ser realizados os seguintes exames (24): - Ecocardiografia transtorácica; - Eletrocardiograma - Radiografia de tórax; - Espirometria com prova broncodilatadora; - Polissonografia ou oximetria noturna (reservada aos pacientes com sintomatologia da síndrome da apneia, hipoapneia obstrutiva do sono (SAHOS); - Cintilografia de ventilação e perfusão pulmonar ou angiotomografia de tórax; - Ultrassonografia abdominal; - Exames laboratoriais: aminotransferases/transaminases (alaninoaminotransferase - ALT/TGP e aspartatoaminotransferase - AST/TGO), hemograma, gasometria arterial, exame parasitológico de fezes e pesquisa de anticorpo antinuclear, anticorpos anti- DNA, fator reumatoide, anticorpo anti-hiv, HbsAg, anticorpo anti-hbc (IgG), anticorpo anti-hcv; - Cateterismo cardíaco direito; e - Teste agudo de reatividade vascular (exceto em pacientes com cardiopatia congênita). A ecocardiografia e o eletrocardiograma permitem avaliar a presença de doença cardíaca esquerda, doença valvular ou doença pericárdica. A hipertensão pulmonar nestas doenças (Grupo 2) devese a um processo passivo de aumento de pressões nas câmaras esquerdas e posterior envolvimento arterial pulmonar. Este exame também permite a confirmação de shunt cardíaco e de cardiopatia congênita (Grupo 1.4.4). Ressalta-se que o diagnóstico HAP associada a doença cardíaca congênita dispensa a realização de teste de reatividade vascular (teste hemodinâmico invasivo de resposta aguda a vasodilatador). A exclusão de hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar ou hipoxemia (Grupo 3) implica a realização de radiografia de tórax (ausência de sinais de doença pulmonar clinicamente significativa), espirometria (ausência de sinais de doença pulmonar obstrutiva ou restritiva), polissonografia (exclusão de SAHOS em pacientes sintomáticos). A cintilografia pulmonar ventilação/perfusão ou angiotomografia tem elevada sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de HPTEC (Grupo 4), e um exame normal exclui o diagnóstico. Os exames laboratoriais são importantes na confirmação diagnóstica de doenças associadas a HAP: anticorpo antinuclear, anticorpos anti-dna, fator reumatoide na avaliação de HAP associada a doenças do tecido conjuntivo (Grupo 1.4.1); anticorpo anti-hiv na avaliação da infecção pelo HIV (Grupo 1.4.2), ALT, AST, HbsAg, anticorpo anti-hbc, anticorpo anti-hcv, ultrassonografia abdominal na avaliação da hipertensão portal (Grupo 1.4.3); exame parasitológico de fezes na avaliação da esquistossomose (Grupo 1.4.5); e hemograma na avaliação da anemia hemolítica crônica (Grupo 1.4.6) DETERMINAÇÃO DA GRAVIDADE Além da classe funcional da NYHA/OMS, a determinação da gravidade da hipertensão pulmonar é feita de acordo os seguintes exames: - Teste de caminhada de seis minutos - pior prognóstico quando a distância percorrida é menor ou igual a 250m pré-tratamento ou menor que 380m após 3 meses de tratamento (25); - Cateterismo cardíaco - pior prognóstico se a pressão do átrio direito (PAD) acima de 12mmHg e IC abaixo de 2 l/min/m2 (20,26). - Ecocardiograma - pior prognóstico se área do átrio direito (AD) acima de 27cm2, índice de excentricidade do ventrículo esquerdo acima de 1,2, Índice Tei maior que 0,83 e presença de derrame pericárdico (24). A pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) não é considerada fator preditivo independente do prognóstico. 5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos os pacientes com hipertensão pulmonar cuja avaliação clínica e laboratorial complementar confirme o diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar (Grupo 1 da classificação de Danna Point). É indispensável a apresentação dos resultados dos

4 exames descritos a seguir, que devem ser realizados de acordo com o diagnóstico da doença de base. Serão candidatos ao tratamento aqueles que: - apresentarem cateterismo cardíaco direito com pressão arterial pulmonar média igual ou acima de 25mmHg em repouso e pressão de oclusão da artéria pulmonar (pressão capilar pulmonar) abaixo ou igual a 15mmHg - não será aceito resultado de ecocardiograma para fins de comprovação de hipertensão pulmonar; - tiverem o diagnóstico comprovado de HAP (Grupo 1) conforme os exames complementares que caracterizem este grupo; - apresentarem classe funcional II, III ou IV na classificação da NYHA/OMS; e - apresentarem distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos inferior a 500m. O tratamento com sildenafila e iloprosta requer, adicionalmente: - Teste de reatividade vascular negativo ou, no caso de teste de reatividade vascular positivo, comprovação de falha terapêutica com uso de bloqueadores de canal de cálcio por pelo menos três meses. O diagnóstico de HAP associada à doença cardíaca congênita dispensa a realização de teste de reatividade vascular. O tratamento com ambrisentana ou bosentana requer, adicionalmente: - Critérios objetivos de falha terapêutica ao uso de sildenafila ou iloprosta. 6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - Pacientes com avaliação diagnóstica incompleta, impossibilitando categorizá-los como portadores de HAP Grupo 1. - Pacientes com hipertensão pulmonar em decorrência de outras condições conforme o IV Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar de Danna Point: - Grupo 2: Hipertensão Pulmonar por doença do coração esquerdo. - Grupo 3: Hipertensão Pulmonar por doença pulmonar ou hipóxia. - Grupo 4: Hipertensão Pulmonar por doença trombótica ou embólica crônica. - Grupo 5: Miscelânea. - Hipersensibilidade ou contraindicação a medicamento constante deste Protocolo. - Para uso de iloprosta: pressão arterial sistólica menor que 85mmHg. 7. CENTRO DE REFERÊNCIA (CR) Tendo em vista a complexidade do diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos doentes de HAP, os gestores estaduais e municipais do SUS deverão organizar o atendimento dos doentes em serviços especializados, que fiquem responsáveis pela avaliação dos casos suspeitos de HAP bem como pela prescrição e acompanhamento terapêuticos. 8. TRATAMENTO A conduta terapêutica da HAP divide-se em tratamento não medicamentoso, medicamentoaso adjuvante dos fenômenos associados (trombose in situ, hipoxemia, insuficiência cardíaca direita) e tratamento específico da hipertensão arterial pulmonar. 8.1 TERAPIA NÃO MEDICAMENTOSA - A restrição de sódio na dieta (menos de 2,4g/dia) é aconselhada, em especial nos pacientes com disfunção ventricular direita. - A gestação deve ser evitada em pacientes com HAP devido a elevada taxa de mortalidade materna, variável de 30% a 50% (27). A mortalidade está associada a variações hemodinâmicas decorrentes da gestação, trabalho de parto e período pós-parto. É importante discutir a utilização de um método anticoncepcional efetivo em mulheres de idade fértil, porém ainda não é claro qual o método ideal nesta população. Sabe-se que o uso de contraceptivos que contêm estrogênio pode aumentar o risco de fenômenos tromboembólicos e que a esterilização cirúrgica está associada a elevado risco operatório. Recomenda-se, assim, principalmente, o uso de anticoncepcionais à base de progestágenos (1). - O efeito do exercício físico foi avaliado em um estudo randomizado com 30 pacientes portadores de HAP, clinicamente estáveis, em tratamento regular, a maioria apresentando classe funcional III ou IV (80%) (28). Após três semanas de treinamento supervisionado hospitalar e mais 12 semanas de treinamento domiciliar, foi observada melhora no teste de caminhada de 6 minutos, qualidade de vida, classe funcional e consumo de oxigênio. Idealmente, a realização de exercícios deve ser supervisionada (serviços de reabilitação pulmonar), sendo evitadas, por risco de síncope, atividades físicas vigorosas e exercícios isométricos. - A oxigenoterapia em pacientes com HAP idiopática mostrou beneficio apenas entre aqueles com hipoxemia em repouso ou durante exercício. A hipoxemia presente em pacientes com HAP pode decorrer da diminuição do débito cardíaco, desequilíbrio entre ventilação/perfusão e shunt. As indicações para o uso da oxigenoterapia contínua são: a) PaO2 menor ou igual a 55mmHg ou SaO2 menor ou igual a 88% em repouso; b) PaO2 entre 56 e 59mmHg ou SaO2 = 89% em repouso associado a cor pulmonale ou hematócrito igual ou maior que 56%; c) PaO2 menor ou igual a 55mmHg ou SaO2 menor ou igual a 88% documentada durante o exercício. 8.2 TERAPIA MEDICAMENTOSA A partir da década de 1990, novos medicamentos passaram a ser desenvolvidos, aumentando o arsenal terapêutico disponível para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Bloqueadores dos canais de cálcio Estudos não controlados demonstraram que em torno de 10% dos pacientes com HAP apresentam aumento da sobrevida com o uso prolongado de bloqueadores de canais de cálcio (29). A identificação dos pacientes que podem se beneficiar do uso crônico destes medicamentos é feita pelo teste hemodinâmico invasivo de resposta aguda a vasodilatador (adenosina, prostaciclina intravenosa ou óxido nítrico inalatório). São candidatos ao uso de bloqueadores de canais de cálcio aqueles pacientes com HAP, idiopática ou não, que apresentem teste de reatividade vascular positivo. A resposta positiva ao teste de vasodilatação é caracterizada por uma redução na pressão média da artéria pulmonar de pelo menos 10mmHg, atingindo-se um valor absoluto inferior a 40mmHg. O débito cardíaco deve permanecer inalterado ou aumentar (30-32). Os indivíduos que respondem agudamente, estimados em cerca de 10% a 15% (33), possuem maior probabilidade de apresentar resposta favorável ao uso crônico dos bloqueadores de canais de cálcio em altas doses. Estes pacientes são os únicos que devem ser tratados seguramente desta forma. No tratamento da HAP, indica-se o nifedipino ou anlodipino. O verapamil deve ser evitado devido ao seu efeito inotrópico negativo. O nifedipino é contra-indicado em caso de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou pós-infarto, hipersensibilidade ao medicamento, gravidez, lactação e hipotensão. O anlodipino é contra-indicado em caso de insuficiência cardíaca descompensada, angina instável, estenose aórtica grave, gravidez. Sildenafila A sildenafila é um inibidor seletivo da enzima fosfodiesterase-5. As fosfodiesterases são enzimas que inativam o monofosfato de guanosina cíclica (cgmp), que serve de segundo mensageiro do óxido nítrico (NO). Os inibidores seletivos da fosfodiesterases do tipo 5 aumentam os níveis de cgmp, promovendo a vasodilatação mediada pelo óxido nítrico. Seu mecanismo de ação baseia-se no prolongamento da ação de NO, aumentando o relaxamento do músculo liso e a vasodilatação. Foram localizados dez ensaios clínicos controlados randomizados duplo-cegos que analisaram a eficácia da sildenafila em relação ao placebo ou bosentana em hipertensão pulmonar (34-42), e um seguimento em longo prazo (43), duas meta-análises (44, 45) e uma revisão sistemática com dados de custo-efetividade (44). O SUPER 1 foi o primeiro grande estudo multicêntrico randomizado duplo-cego controlado com placebo, que avaliou a sildenafila em 278 pacientes com HAP primária, associada a colagenose ou secundária a shunt sistêmicopulmonar corrigido cirurgicamente, em classe funcional II-IV (34). Foram utilizadas as doses de 60mg/dia, 120mg/dia, 240mg/dia de sildenafila, e os pacientes foram seguidos por 12 semanas. Houve diferença no desfecho primário (teste de caminhada em 6

5 minutos), com uma diferença média a favor do grupo da sildenafila de +45m com 60mg/dia, +46m com 120mg/dia e +50m com 240mg/dia (p<0,0001). A avaliação das variáveis hemodinâmicas demonstrou diferenças a favor do grupo da sildenafila na pressão arterial pulmonar (-2.1mmHg com 60mg/dia, -2.6mmHg com 120mg/dia e -4.7mmHg com 240mgdia; p<0,05), da resistência vascular pulmonar (-22 dyn.s.cm-5 com 60mg/dia, -143dyn.s.cm-5 com 120mg/dia e -261 dyn.s.cm-5 com 240mgdia; p<0,01), e no índice cardíaco. A diferença média na mudança de categoria funcional da OMS foi de 7% com placebo, 28% com 60mg/dia, 26% com 120mg/dia e 42% com 240mg/dia (p<0,01). Uma análise secundária do SUPER-1 foi publicada em 2008 e demonstrou uma melhora da qualidade de vida avaliada pela aplicação de questionários validados para esse desfecho (35). Uma publicação posterior avaliou o seguimento por 3 anos de 259 dos 277 pacientes incluídos no SUPER-1 (43). A maioria dos 183 pacientes que completaram 3 anos de estudo (71%) mantiveram sildenafila em monoterapia, com doses de 60mg/dia a 240mg/dia. Dos 183 pacientes que completaram o estudo, a distância percorrida no teste de caminhada em relação aos níveis pós-término do SUPER-1 aumentou em 127 pacientes e diminuiu em 49, e em 7 os dados não estavam disponíveis. A classe funcional melhorou em 81 pacientes, manteve-se igual em 86 e piorou em 15, e os dados não estavam disponíveis em 1 paciente. Ao final de 3 anos, haviam 187 pacientes vivos, 53 mortos e 37 com perda de seguimento. Nenhum óbito foi considerado relacionado ao tratamento. A sobrevida por análise de Kaplan-Meier, baseada nos 277 pacientes incluídos no SUPER-1 foi, de 94% em 1 ano, 88% em 2 anos e 79% em 3 anos. A taxa de sobrevida, considerando que todas as perdas de seguimento foram óbitos, foi de 68%. Aqueles pacientes com distância percorrida menor do que 325m no início do tratamento tiveram uma menor sobrevida (HR 0.241; IC95% 0,117-0,498). Estudos menores, porém randomizados, placebo controlados, duplo-cegos com sildenafila no tratamento de HAP grupo 1 (idiopática, associada a colagenose, cardiopatia congênita), encontraram um perfil de reposta muito semelhante. Foi observado melhora na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (36,37), no tempo de exercício (38), na pressão de artéria pulmonar (36,37), na qualidade de vida (38) e melhora da classe funcional (37). A comparação entre sildenafila e bosentana foi avaliada em um único ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado (39). Foi avaliado o uso de bosentana (250mg/dia) e sildenafila (100mg/dia) por 16 semanas em 26 pacientes com HAP primária ou secundária a colagenose, em classe funcional III. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa por intenção de tratar em nenhum dos desfechos de eficácia entre os dois medicamentos. Isoladamente ambas melhoraram a capacidade de exercício. Também não há benefício demonstrado no uso de sildenafila em pacientes com hipertensão pulmonar secundária a doença pulmonar obstrutiva crônica. O único ensaio clínico randomizado, duplo cego e placebo controlado, foi publicado em 2012 e avaliou o efeito de 4 semanas de sildenafila de forma cruzada, com uma semana de washout (40). Não houve melhora do teste de caminhada de 6 minutos com o uso da sildenafila, e ocorreu uma significativa piora no gradiente alvéolo-arterial de oxigênio, nos sintomas e na qualidade de vida. Tampouco existe evidência científica que justifique o uso de sildenafila na insuficiência cardíaca diastólica. Em um estudo recente, randomizado, duplo cego e placebo controlado, com 216 pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, não houve melhora significativa da capacidade de exercício ou sintomas nos pacientes tratados com sildenafila ou placebo por 24 semanas (41). O nível de evidência atual ainda é insuficiente para demonstrar benefício do uso de sildenafila no tratamento de hipertensão pulmonar tromboembólica. O único ensaio clínico randomizado, duplo cego e placebo controlado, não demonstrou efeito da sildenafila no teste de caminha de 6 minutos, escore de dispneia de Borg, pressão de artéria pulmonar ou qualidade de vida (42). A melhora observada na classe funcional a favor do grupo sildenafila tem a limitação de não ter sido ajustada para diferenças basais encontradas entre os grupos. A revisão sistemática Cochrane realizada por Kanthapillai em 2004 sobre a sildenafila teve a última atualização em outubro de 2005, antes da publicação do estudo SUPER-1 (44). Foram incluídos 4 estudos, totalizando 77 pacientes com HAP primária ou secundária. Foi observada significativa melhora da capacidade de exercício, distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, redução da pressão de artéria pulmonar, melhora na qualidade de vida e no escore de dispneia de Borg. Outra meta-análise incluiu 5 estudos randomizados, totalizando 190 pacientes (45). A sildenafila, em comparação com placebo, melhorou a distância percorrida no teste de caminhada, reduziu a pressão de artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar, melhorou o escore de dispneia e a classe funcional. Em comparação com a bosentana, a sildenafila não levou a diferenças significativas nos desfechos avaliados. Em 2009 foi publicada uma revisão sistemática com análise de custo efetividade no sistema de saúde do Reino Unido (46). Esta revisão incluiu 20 estudos clínicos randomizados (ECR) de diferentes medicamentos para o tratamento da HAP, sendo que 5 tinham a sildenafila em dos grupos de comparação. Todos os tratamentos, quando comparados com o uso de tratamento de suporte, demonstraram benefício em desfechos clínicos e hemodinâmicos. Além disso, a comparação entre os diferentes tratamentos ativos ou uso de tratamento combinado não pode ser recomendada pela falta de evidências conclusivas. Em relação à análise de custo-efetividade, a sildenafila foi o tratamento mais custo-efetivo. A sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e alfabloqueadores, portanto a coadministração com estes medicamentos é contra-indicada. A segurança da sildenafila não foi estudada em pacientes com hipotensão, história recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio e distúrbios da retina degenerativos hereditários, como retinite pigmentosa. O uso de sildenafila nestes pacientes não é recomendado. Iloprosta A iloprosta é um análogo sintético da prostaglandina. As prostaglandinas são substâncias produzidas pelo endotélio vascular com propriedades vasodilatadoras, antiagregantes plaquetárias e citoprotetoras. Os efeitos farmacológicos da iloprosta são dilatação das arteríolas e vênulas, aumento da densidade capilar e redução da permeabilidade vascular aumentada devido a mediadores como serotonina ou histamina, inibição da agregação e adesão plaquetária, estimulação do potencial fibrinolítico endógeno e efeitos antiinflamatórios, tais como inibição da adesão de leucócitos após lesão endotelial e do acúmulo de leucócitos em tecidos lesionados e diminuição da liberação do fator de necrose tumoral. (31,46,47) Foi localizado um ensaio clínico controlado randomizado duplocego que analisou a eficácia da iloprosta isolada em relação a placebo no tratamento da hipertensão pulmonar (47), uma metaanálise Cochrane (48) e uma revisão sistemática com análise de custo efetividade, já citada anteriormente (46). O único grande estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo que avaliou a iloprosta inalatória foi publicado por Olschewski et al em 2002 (47). Foram incluídos 203 pacientes com HAP idiopática e HAP secundária a esclerodermia, uso de anorexígeno e tromboembolismo pulmonar (TEP) crônico, com classe funcional III-IV. Estes pacientes foram tratados durante 12 semanas com iloprosta após titulação inicial ou placebo. Houve diferença no desfecho primário (desfecho combinado de aumento em 10% na distância caminhada em 6 minutos associado à melhora de pelo menos uma classe funcional de NYHA, sem deterioração clínica), com uma razão de chances de 3,97 (IC95% 1,47-10,75, p=0,007) favorável a iloprosta. A avaliação das variáveis hemodinâmicas demonstrou diferenças a favor do grupo da iloprosta na variação da resistência vascular pulmonar (-335 dyn.s.cm-5 p<0,001), na pressão arterial pulmonar (-4,4 mmhg, p=0,015) e no débito cardíaco (+0,74 L.min-1 p<0,001). Ocorreu um óbito no grupo iloprosta e quatro no grupo placebo (p=0,37). Nenhum paciente foi transplantado do período. Mais pacientes do grupo placebo apresentaram o desfecho combinado piora clínica e morte em relação à iloprosta (11,8% versus 4,9%, p=0,09). Outros desfechos secundários foram mudança na classe funcional da NYHA (p=0,03), qualidade de vida (p=0,026) e no índice de dispneia de Mahler (p=0,015). Uma revisão sistemática Cochrane foi realizada por Paramothayan sobre as prostaciclinas no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (48). Esta meta-análise foi inicialmente publicada em 2002 e atualizada em 2005 e teve sua análise de acordo com o uso de prostaciclina utilizada (endovenosa, oral ou inalatória). O único estudo incluído com uso de prostaciclina inalatória foi o de Olschewski et al, cujos resultados são citados anteriormente (47). Na revisão sistemática que avaliou diversos tratamentos para

6 HAP, foram incluídos 2 ECRs com iloprosta (46). A conclusão desta revisão é que o tratamento com este medicamento é efetivo em desfechos clínicos e laboratoriais, quando comparado com tratamento de suporte, além de parecer ser custo efetivo no sistema de saúde do Reino Unido. Foram localizados três ensaios clínicos randomizados que analisaram a eficácia da iloprosta em associação com sildenafila ou bosentana no tratamento da hipertensão pulmonar. O uso combinado de iloprosta e sildenafila foi avaliado em um único estudo randomizado, controlado, porém aberto, publicado em 2002 por Ghofrani e colaboradores (49). Este estudo avaliou a eficácia e segurança de sildenafila isolada ou combinada com iloprosta inalatória no tratamento de hipertensão pulmonar. Trinta pacientes com HAP grave e classe funcional III e IV foram incluídos. Os pacientes foram randomizados para os seguintes grupos: sildenafila 12,5mg, sildenafila 50mg, sildenafila 12,5mg + iloprosta 2,8mcg ou sildenafila 50mg + iloprosta 2,8mcg. Foram avaliadas as medidas de pressão de artéria pulmonar e oxigenação através de um cateter de Swan-Ganz nos intervalos de 15, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos após o uso dos medicamentos. A combinação de sildenafila 50mg + iloprosta 2,8mcg foi a mais efetiva em reduzir a resistência pulmonar e aumentar o débito cardíaco. A potência vasodilatadora desta combinação foi -44,2% (IC 95% - 49,5% to -38,8%), comparada com sildenafila 12,5mg (-14,7%, IC 95% -6,6% a -22.7%) e sildenafila 50mg (-24,3%, IC 95% - 16,7% a -31,8%). Este estudo com pequeno tamanho amostral demonstra apenas o efeito sinérgico na associação destes dois medicamentos sobre parâmetros da circulação pulmonar, sem comprovar benefício e segurança em longo prazo do seu uso associado. Dois estudos publicados em 2006 avaliaram o uso combinado de iloprosta e bosentana (50,51): O primeiro estudo randomizado, controlado e aberto avaliou a adição de iloprosta 5mcg seis vezes ao dia ou placebo em pacientes em uso de bosentana 125mg duas vezes ao dia (50). Foram incluídos 30 pacientes com hipertensão pulmonar idiopática em classe funcional III. Ao final de 12 semanas não houve diferença nos desfechos primários ou secundários (distância caminhada em 6 minutos, classe funcional, pico de consumo de oxigênio e pico de pressão sistólica no exercício, eficácia ventilatória, qualidade de vida e piora clínica). O segundo estudo, randomizado, controlado e duplo-cego, com 12 semanas de duração, também avaliou a adição de iloprosta 5mcg seis vezes ao dia ou placebo em pacientes sob o uso de bosentana 125mg duas vezes ao dia (51). Foram incluídos 67 pacientes com HAP grupo 1 (idiopática ou não), em classe funcional II a IV. A diferença na distância percorrida no teste de caminhada em 6 minutos, ajustada para placebo, foi de +26m com a associação (p=0,051). O uso de bosentana + iloprosta se associou a melhora na classe funcional e aumento do tempo até piora clínica, em relação à monoterapia com bosentana (34% versus 6%, p=0,002 e 0% versus 5%, p=0,022). A avaliação das variáveis hemodinâmicas demonstrou diferenças a favor do grupo da bosentana +iloprosta na pressão arterial pulmonar (-4mmHg; p=0,001) e na resistência vascular pulmonar (-83 dyn.s.cm-5; p=0,007). A análise posthoc do desfecho combinado (aumento em 10% na distância caminhada em 6 minutos associado à melhora de pelo menos uma classe funcional de NYHA, sem deterioração clínica) foi favorável à associação (25% versus 0%, p=0,002). O nível de evidência atual ainda é insuficiente para demonstrar benefício inequívoco do uso da associação de iloprosta com bosentana ou sildenafila no tratamento de hipertensão pulmonar. O uso da iloprosta está contraindicado nas seguintes situações: gravidez, lactação, úlcera péptica ativa, trauma, hemorragia intracraniana, doença coronariana grave ou angina instável, infarto do miocárdio ocorrido nos últimos seis meses, insuficiência cardíaca descompensada, arritmias graves, acidente vascular cerebral ocorrido nos últimos três meses, HAP devido a doença venosa oclusiva e defeitos valvulares congênitos ou adquiridos, com alterações clinicamente relevantes da função do miocárdio não relacionadas à hipertensão pulmonar. Ambrisentana A ambrisentana é um antagonista do receptor de endotelina seletivo para o receptor de endotelina tipo A (ETA), da classe do ácido propanoico e ativo por via oral. A ambrisentana bloqueia o subtipo de receptor ETA localizado, predominantemente, nas células musculares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos, prevenindo a ativação mediada por endotelina de sistemas mensageiros secundário que resultam em vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas Foram localizados dois ensaios clínicos idênticos controlados randomizados duplo-cegos que analisaram a eficácia da ambrisentana em relação a placebo (52) e um estudo de seguimento a longo prazo (53). O AIRES-1 e AIRES-2 foram ensaios clínicos, randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo, que avaliaram a ambrisentana em 393 pacientes com HAP idiopática ou associada a colagenose, HIV ou uso de anorexígenos, a maioria em classe funcional II e III (52). Os dois estudos tiveram desenhos idênticos, com exceção das doses de ambrisentana (AIRES-1 5mg e 10 mg e AIRES-2 2,5mg e 5 mg por dia). Houve diferença no desfecho primário (teste de caminhada em 6 minutos), com relação dose-resposta observada após 12 semanas de tratamento, com uma diferença média a favor do grupo da ambrisentana no AIRES-1 de +59,4m com 5mg (p<0,001), +32,3m com 2,5mg (p=0,022), e no AIRES-2 de +51,4m com 10mg (p<0,001) e +30,6m com 5mg (p=0,008). Foi observado um retardo no tempo até o agravamento clínico de HAP, com uso da ambrisentana (p<0,001), com razão de riscos de 0,29 (IC 95%: 0,14 a 0,59). O uso de ambrisentana também levou a melhora geral na classe funcional da OMS basal na semana 12 em comparação a placebo (p=0,009), e houve uma redução de 5 vezes no percentual de indivíduos do grupo ambrisentana que apresentaram deterioração de pelo menos uma classe OMS em comparação ao grupo placebo. Houve melhora no índice de dispneia de Borg na semana 12 em relação a placebo, tanto na análise do grupo combinado de ambrisentana de ambos os estudos, como em cada grupo de dose. Os maiores efeitos foram observados para o grupo de 10 mg no ÁRIES-1 (-0,9 IC 95%, -1,6 a -0,2, P = 0,002). Uma publicação posterior avaliou o seguimento por 2 anos dos 383 pacientes incluídos do AIRES 1 e 2 (53). Ao final do primeiro ano, a sobrevida foi de 94%, e 91% dos pacientes persistiam em monoterapia com ambrisentana. Na avaliação de 2 anos, a sobrevida foi de 88%, e 82% dos pacientes persistiam em monoterapia com ambrisentana. Em 1 ano, o porcentual de pacientes que permaneciam em sua dose de randomização foi de 89%, 87% e 97% para os grupos de 2,5mg, 5mg e 10 mg, respectivamente. Em 2 anos, os percentuais eram de 71%, 72% e 97%, respectivamente. As melhorias observadas no teste de caminhada, classe funcional da OMS e índice de dispneia se mantiveram no tratamento de longo prazo. O risco anual de alterações de aminotransferases acima de 3 vezes o limite superior da normalidade foi de aproximadamente 2% ao ano, mas apenas 2 dos 12 pacientes necessitaram interrupção do medicamento. O uso de ambrisentana não foi avaliado na hipertensão pulmonar tromboembólica, na hipertensão pulmonar secundária a doença pulmonar obstrutiva crônica e na doença cardíaca esquerda. A ambrisentana é contraindicada para pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) com ou sem hipertensão pulmonar secundária. Um estudo da ambrisentana na FPI, em que 11% apresentavam hipertensão pulmonar secundária, foi encerrado precocemente por aumento das taxas de hospitalizações por causas respiratórias, mortes e redução na função respiratória no grupo ambrisentana versus placebo (54). Bosentana A bosentana é um antagonista não seletivo dos receptores A e B da endotelina. A endotelina 1 (ET-1) é um potente vasoconstritor que induz proliferação das células endoteliais e musculares lisas da parede vascular pulmonar. São conhecidos dois tipos de receptores da ET-1: os receptores A (ETA), os principais responsáveis pela vasoconstrição, e os receptores B (ETB), que promovem a remoção da ET-1 da circulação e podem favorecer a vasodilatação. A HAP está associada a níveis elevados de endotelina-1 e, quanto mais elevados forem esses níveis, maior é a gravidade da doença e menor a sobrevida dos doentes (55). A endotelina também apresenta efeito mitógeno e fibrogênico. A bosentana atua como vasodilatador e também pode inibir a ativação e proliferação de células musculares lisas, reduzindo o remodelamento vascular (56,57). Foram localizados seis ensaios clínicos controlados randomizados duplo-cegos que analisaram a eficácia da bosentana em relação a placebo ou sildenafila em hipertensão pulmonar (58-63) e uma meta-análise da Cochrane (64). O primeiro foi estudo um multicêntrico randomizado duplo-cego controlado com placebo que avaliou a bosentana, publicado por Channick et al em 2001 (58). Foram incluídos 32 pacientes com

7 HAP idiopática e HAP secundária a esclerodermia (Grupo 1), com classe funcional III e tratados durante 12 semanas. Houve diferença no desfecho primário (teste de caminhada em 6 minutos), com uma diferença média de +76m a favor do grupo da bosentana (p=0,021). A avaliação das variáveis hemodinâmicas demonstrou diferenças a favor do grupo da bosentana na variação da resistência vascular pulmonar (-415 dyn.s.cm elevado a -5, p menor ou igual a 0,001), na pressão arterial pulmonar (-6,7 mmhg, p=0,013) e no índice cardíaco (+1.0 L.min elevado a -1.m2 elevado a -2, p<0,001). Outros desfechos secundários foram: mudança de categoria funcional da OMS (p=0,019) e tempo até a piora clínica (p=0,033). No ano seguinte foi publicado um estudo mais robusto, envolvendo 213 pacientes, com delineamento e perfil de população semelhante ao anterior (59). Desta vez, foram utilizadas as doses de 250mg/dia e 500mg/dia de bosentana, e os pacientes foram seguidos por 16 semanas. Houve diferença no desfecho primário (teste de caminhada em 6 minutos) com uma diferença média de +44m a favor do grupo da bosentana (p<0,001). O tempo até a piora clínica foi favorável a bosentana (p<0,05). Não foi confirmada diferença significativa na melhora da classe funcional observada no primeiro estudo. Não foram encontrados diferenças nos desfechos de eficácia entre as doses de bosentana. Houve maior disfunção hepática (níveis séricos superiores a oito vezes valor normal de ALT e AST) com uso de 500mg/dia (7%) comparado a 250mg/dia (3%). Os estudos que se seguiram, avaliando pacientes com hipertensão arterial pulmonar grupo 1 (primária, associada a colagenose, cardiopatia congênita, HIV, drogas e doença autoimune), encontraram um perfil de reposta muito semelhante. Foram encontradas diferenças médias de distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos de m (61), da pressão de artéria pulmonar de -5,5mmHg (61) e -5,7mmHg (62) e de resistência vascular pulmonar de -14,7% (61) e -22,6% (62). Outro desfecho favorável a bosentana foi o tempo até a piora clínica durante o estudo (p=0,011) (62). Revisão sistemática da Cochrane realizada por Liu em 2005 e atualizada em 2012 que avaliou o efeito dos antagonistas de receptores da endotelina incluiu estudos com pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática, associada a doença do tecido conjuntivo ou doença cardíaca congênita (64). Os revisores realizaram análise isolada do efeito da bosentana em relação ao uso de inibidores seletivos dos receptores da endotelina (sitaxsentana e ambrisentana). A bosentana pode melhorar a capacidade de exercício (efeito +34.8m IC95% 19,3-50,4 no teste de caminhada), classe funcional (OR 1,9 IC95% 1,2-3,1), escore de dispneia de Borg (efeito= -0,67, IC95% - 1,24 a -0,11) e variáveis hemodinâmicas (efeito na pressão de artéria pulmonar de -5,8 mmhg IC95% -8,6 a -3,1, efeito no índice cardíaco de +0,52 L/min/m2 IC95% 0,11-0,93). Os dados sobre mortalidade não mostram benefício da bosentana nesse desfecho (OR 1,34 IC95% 0,29-4,55). O nível de evidência atual ainda é insuficiente para demonstrar benefício do uso de bosentana no tratamento de hipertensão pulmonar tromboembólica. O único ensaio clínico randomizado duplo cego e placebo controlado não demonstrou efeito da bosentana na capacidade de exercício, melhora da classe funcional ou tempo até piora clínica (63). Tampouco há evidência de benefício do uso de bosentana em pacientes com hipertensão pulmonar secundária a doença pulmonar crônica (65). Este pequeno estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, incluiu 30 pacientes com DPOC grave ou muito grave com hipertensão pulmonar com exercício, que foram randomizados para receber bosentana ou placebo por 12 semanas. Não houve melhora no teste de caminhada (desfecho principal), na função pulmonar, pressão arterial pulmonar, consumo máximo de oxigênio ou padrão de perfusão pulmonar regional. Houve piora dos parâmetros de oxigenação e piora da qualidade de vida com uso da bosentana. O uso de bosentana no tratamento da hipertensão pulmonar secundária a doença cardíaca esquerda também foi avaliada em dois estudos randomizados com resultados negativos (66). No primeiro estudo, que avaliou 94 pacientes com fração de ejeção abaixo de 35%, em classe funcional IIIb e IV, o uso da bosentana não melhorou os parâmetros hemodinâmicos e aumentou o risco de eventos adversos. Outro estudo, desenhado para incluir 370 pacientes com fração de ejeção abaixo 35% em classe funcional III e IV, foi interrompido precocemente por questões de segurança e ausência de benefício com uso da bosentana (67). Dois estudos publicados em 2006 avaliaram o uso combinado de iloprosta e bosentana (68,69). O primeiro estudo randomizado, controlado e aberto avaliou a adição de iloprosta 5mcg seis vezes ao dia ou placebo em pacientes em uso de bosentana 125mg duas vezes ao dia (68). Foram incluídos 30 pacientes com hipertensão pulmonar idiopática em classe funcional III. Ao final de 12 semanas não houve diferença nos desfechos primários ou secundários (distância caminhada em 6 minutos, classe funcional, pico de consumo de oxigênio e pico de pressão sistólica no exercício, eficácia ventilatória, qualidade de vida e piora clínica). O segundo estudo, randomizado, controlado e duplo-cego, com 12 semanas de duração, também avaliou a adição de iloprosta 5mcg seis vezes ao dia ou placebo em pacientes em uso de bosentana 125mg duas vezes ao dia (69). Foram incluídos 67 pacientes portadores de HAP grupo 1 (idiopática ou não), em classe funcional II a IV. A diferença na distância percorrida no teste de caminhada em 6 minutos, ajustada para placebo, foi de +26m com a associação (p=0,051). O uso de bosentana + iloprosta se associou a melhora na classe funcional e aumento do tempo até piora clínica, em relação à monoterapia com bosentana (34% versus 6%, p=0,002 e 0% versus 5%, p=0,022). A avaliação das variáveis hemodinâmicas demonstrou diferenças a favor do grupo da bosentana + iloprosta na pressão arterial pulmonar (-4 mmhg; p=0,001) e na resistência vascular pulmonar (-83 dyn.s.cm-5; p=0,007). A análise post hoc do desfecho combinado (aumento em 10% na distância caminhada em 6 minutos associado à melhora de pelo menos uma classe funcional de NYHA, sem deterioração clínica) foi favorável à associação (25% versus 0%, p=0,002). O nível de evidência atual ainda é insuficiente para demonstrar benefício inequívoco do uso da associação de iloprosta com bosentana no tratamento de hipertensão pulmonar. Em resumo, a iloprosta, sildenafila, ambrisentana e bosentana, até o presente momento, não demonstraram alterar a sobrevida na HAP. A evidência aponta para benefícios em desfechos intermediários, sendo a melhora clínica e funcional a justificativa para o seu uso. 8.3 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ADJUVANTE O uso de anticoagulante oral em pacientes com HAP é fundamentado pelo resultado de três estudos não controlados que evidenciaram melhora na sobrevida dos pacientes em uso efetivo de anticoagulação (29,70,71). Deve-se também considerar que a maior parte dos pacientes incluídos nos principais estudos publicados referentes aos novos tratamentos faz uso de anticoagulantes. O maior risco de trombose in situ em pacientes com hipertensão pulmonar é atribuído à disfunção endotelial, associado à diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar. A anticoagulação oral (cumarínico) é indicada na HAP com o objetivo de manter o tempo de protrombina (razão normalizada internacional - INR) entre 2,0 e 3,0. O uso de diuréticos visa controlar a retenção hídrica secundária a disfunção ventricular direita grave. Deve-se evitar a diminuição rápida da volemia por risco de redução excessiva da pré-carga e o aumento da viscosidade sanguínea. O uso de digitálicos na HAP idiopática ainda é controverso, embora algumas evidências o sustentem. Estudo de administração aguda em pacientes com HAP e disfunção ventricular direita demonstrou melhora do débito cardíaco (72), porém a efetividade em longo prazo ainda não foi estudada. Inexistem estudos específicos de imunização em pacientes com hipertensão pulmonar. A recomendação de aplicação anual de vacina anti-gripal e a cada 5 anos de vacina antipneumocócica é extrapolada a partir do benefício conhecido em pacientes cardiopatas e pneumopatas crônicos (31). 8.4 LINHAS DE TRATAMENTO Os medicamentos devem ser utilizados conforme especificado a seguir. Caso o paciente apresente efeitos adversos que limitem o uso de um dos medicamentos ou não apresente resposta terapêutica adequada conforme protocolado, será adequada a utilização de uma diferente classe terapêutica. A associação terapêutica não é reconhecida neste Protocolo. Ordem de escolha do tratamento da HAP (grupo 1): - Teste de reatividade pulmonar positivo 1ª linha: bloqueador de canal de cálcio 2ª linha: sildenafila ou iloprosta