índice REVISANDO CASO CLÍNICO ATUALIZAÇÃO MÉDICA AUTOIMUNIDADE ASBAI SP-RJ ALGORÍTMOS - COMPONENTES ALÉRGENOS COMPONENTES ALÉRGENOS

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2 índice REVISANDO State of the art and new horizons in the diagnoses and management of egg allergy Tropomyosin IgE-positive results are a good predictor of shrimp allergy Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy CASO CLÍNICO CCD ATUALIZAÇÃO MÉDICA Avanços em doenças das vias respiratórias superiores e imunoterapia a alérgenos em 2011 AUTOIMUNIDADE As novas diretrizes ESPGHAN para o diagnóstico da doença celíaca ASBAI SP-RJ SP: Asma: uma Síndrome RJ: A importância do teste de contato atópico (TCA) no diagnóstico da Dermatite Atópica(DA) ALGORÍTMOS - COMPONENTES ALÉRGENOS COMPONENTES ALÉRGENOS PRINCIPAIS ALÉRGENOS RELAÇÃO DE LABORATÓRIOS

3 THERMO FISHER SCIENTIFIC IMMUNO DIAGNOSTICS DIVISION Editorial COUNTRY MANAGER BRAZIL/ Fabio Arcuri MARKETING/ Vanessa Hurtado GERENTE DE PRODUTO/ Fábio Correia GERENTE DE PRODUTO/ Shelma Martini Em 2012 o diagnóstico laboratorial está consolidando a alergia molecular no Brasil. Novas proteínas estão em fase de registro como, por exemplo, venenos de insetos, e mais laboratórios têm os componentes em seu painel de exames. Isso implica em conveniência ao paciente e, como consequência, menos transtorno ao clínico que deseja fazer uso desta nova ferramenta. O nosso telefone ( ) pode e deve ser utilizado como fonte de informação ao médico para que o paciente possa ser encaminhado a um laboratório que tenha as proteínas conforme a solicitação desejada. É igualmente importante lembrar que os componentes de alérgenos são reembolsados pela maioria dos convênios médicos. Também, a partir de abril, o ImmunoCAP ISAC terá seu acesso ampliado, com disponibilidade em diversas localidades como em São Paulo, Bahia, Distrito Federal, Paraná, Pernambuco, Rio de Janeiro e Rio Grande do Sul. EDITORA DIGITAL GRADUANDO DIRETOR EXECUTIVO/ Juan Carmona Ximenes EXECUTIVA DE NEGÓCIOS/ Nívia Panariello GESTÃO DE PROJETOS/ Vinícius Ruiz GESTÃO DE CONTEÚDO/ Claudio Longo REDAÇÃO EDITOR/ Claudio Longo Jornalista/ Anahi Martinho EDIÇÃO DE TEXTOS/ Claudio Longo; Anahi Martinho DIRETORA DE ARTE E CRIAÇÃO/ Paola Cecchettini DESIGNER/ Leonardo Cecchettini ESTAGIÁRIA/ Fernanda Carpinter EDITOR DE IMAGEM/ Thiago Lima COLABORADORES DE TEXTO/ Dra. Ana Paula Moschione Castro (CRM SP); Dra. Ariana Campos Yang (CRM SP); Dra. Renata Rodrigues Cocco (CRM SP); Dra. Silvia Daher (CRM ); Dr. Pedro Giavina-Bianchi (CRM 70584SP); Dra. Soloni Afra Pires Levy (CRM nº ) O conteúdo da ReCAPtulando contempla os mais recentes estudos em alergia molecular e autoimunidade. Esperamos que o conteúdo seja útil. Sugestões e críticas são muito importantes para atendermos melhor sua necessidade. Por favor, enviem seus comentários para contato-br.idd@ thermofisher.com. BOA LEITURA! CONTATO REDAÇÃO: Avenida Brigadeiro Faria Lima, 1572, conj. 1015, Pinheiros. CEP: São Paulo-SP - Brasil / Telefone: (55 11) Thermo Fisher Scientific / Immuno Diagnostics Division: Rua Luigi Galvani, 70 10º andar, Brooklin. CEP São Paulo SP SITE: thermoscientific.com/phadia/pt-br. diagnosticos.br@thermoscientific.com. Telefone: FAX: THERMO FISHER SCIENTIFIC ReCAPtulando é uma publicação bimestral oferecida pela Immuno Diagnostics Division, da Thermo Fisher Scientific, e produzida pela Editora Digital Graduando. Fabio Arcuri Country Manager - Brasil Immuno Diagnostics Division Thermo Fisher Scientific

4 revisando State of the art and new horizons in the diagnoses and management of egg allergy A. H. Benhamou, J.-C. Caubet, P. A. Eigenmann, A. Nowak-Wegrzin, C. P. Marcos, M. Reche & A. Urisu O melhor entendimento dos diversos aspectos de alergia alimentar é, hoje, uma preocupação na literatura médica e no dia a dia da prática médica. Neste contexto, a publicação State of the art and new horizons in the diagnosis and management of egg allergy (Allergy 2010; 65:283-9) contribui para sedimentar conhecimentos relacionados à alergia ao ovo. Os autores afirmam que o ovo, juntamente com o leite e o amendoim, compõe a tríade dos alimentos mais relacionados à alergia alimentar nos primeiros anos de vida. Embora a prevalência de alergia a ovo não seja exatamente conhecida em todos os lugares do mundo estima-se que entre 1,3% e 1,7% das crianças apresentem alergia a este alimento. Destaca-se ainda que o ovo é o principal alimento envolvido na fisiopatologia da dermatite atópica. Os sintomas são precoces e as manifestações já começam no primeiro ano de vida. Nos quadros IgE mediados, a pele é o principal órgão acometido, em 90% dos casos. Nas manifestações mistas, o ovo está envolvido no desencadeamento dos sintomas de dermatite atópica e esofagite eosinofílica. Embora a anafilaxia por ovo seja rara, os autores recomendam cuidado em pacientes com alergia alimentar e asma de qualquer gravidade. Como se sabe, este é um poderoso fator de risco à morte por anafilaxia. Uma peculiaridade do ovo é que seu cozimento pode reduzir a alergenicidade. Não são raros os casos de pacientes alérgicos a ovo que toleram preparações em que este ingrediente se apresente cozido. O ovo é rico em proteínas e na clara residem seus principais alérgenos, destacando-se: ovomucóide (Gal d 1), ovoalbumina (Gal d 2), ovotransferrina/conalbumina (Gal d 3) e lisozima (Gal d 4). Entre estes, a ovomucóide merece especial destaque, pois: embora não seja o componente presente em maior quantidade, certamente é o alérgeno mais dominante, extremamente resistente ao aquecimento, às proteinases e capaz de suscitar reação em diminutas quantidades. A sensibilização, desenvolvimento de IgE específica, pode ocorrer precocemente. Há relatos que especulam que a sensibilização pode ter ocorrido via transplacentária ou pelo aleitamento materno. Tais suposições ganham corpo quando os pacientes se sensibilizam ou desenvolvem sintomas sem que sequer tenha ocorrido a ingestão do ovo. Os autores reforçam o que já é sabido: estar sensibilizado não é sinônimo de desenvolvimento dos sintomas em contato com o ovo. Em um estudo que envolveu a realização de teste de provocação duplo-cego placebo controlado 52% dos pacientes sensibilizados desenvolveram sintomas após a provocação. Pacientes sensibilizados a ovo apresentam maior risco de desenvolvimento de alergia a amendoim, como foi demonstrado no estudo britânico LEAP Learning Early about Peanut Allergy no qual cerca de 20% das crianças com dermatite atópica e sensibilização a ovo desenvolveram sintomas de ingestão ao amendoim. Embora os mecanismos fisiopatológicos ainda não estejam bem elucidados sabe-se que pacientes com sensibilização a 4 ReCAPtulando edição

5 ovo apresentam maior risco de desenvolvimento de alergias respiratórias. O diagnóstico de alergia ao ovo se inicia com uma adequada anamnese e a adequada confirmação deveria ser feita através da realização dos testes duplo-cego placebo controlado. Os autores reconhecem as dificuldades na realização deste teste. Trata-se de um exame que envolve riscos, consome tempo, demanda adequada estrutura hospitalar e custos não desprezíveis. Como não há uma uniformização no procedimento ainda há dificuldades em se comparar resultados nos diferentes trabalhos na literatura. A realização do teste de puntura (skin prick test) pode ser uma arma útil no diagnóstico da alergia ao ovo quando combinado à anamnese. É fundamental que o teste seja realizado por pessoa treinada em ambiente adequado com extratos padronizados. Apresenta valor preditivo negativo (cerca de 90%), mas baixo valor preditivo positivo, sendo, desta maneira, útil para afastar a suspeição, mas não suficiente para confirmar o diagnóstico. Não há muitos estudos correlacionando o tamanho da pápula obtida no teste com a presença de alergia, mas nesta revisão foi citado trabalho de Sporik et al, que encontraram correlação de 100% entre alergia e pápula maior ou igual a sete milímetros de diâmetro. Testes in vitro para avaliação da IgE específica também podem ser úteis no diagnóstico da alergia a ovo. São testes precisos, padronizados e reprodutíveis, podendo se estabelecer uma correlação entre os valores de IgE e a chance de reação ao alimento. Ao longo dos anos uma série de estudos tentou estabelecer pontos de corte para diagnóstico de alergia alimentar, incluindo o ovo. O que se observou é que estes pontos podem ser bastante variados. Para ovo, Sampson et al e Ando et al concluíram que valores de IgE específica 7kU/L confere 95% de chance do paciente ser alérgico ao ovo. Para pacientes abaixo dos dois anos de idade, valores acima de 2kU/L já conferem elevadas chances de reatividade clínica ao ovo. Pacientes com alergia a ovo submetidos a uma dieta de exclusão de ovo por dois anos que apresentem níveis de IgE específica inferiores a 1,3kU/L têm grandes chances de tolerância. Mesmo que mais estudos sejam necessários para tentar estabelecer a importância destes pontos de corte, os estudos permitiram inferir que quanto mais elevados os valores de IgE específica, maiores as chances de alergia ao ovo. Recentemente, a proteína ovomucóide tem sido avaliada com bastante cuidado. A possibilidade da realização da IgE específica contra alguns domínios desta proteína nos permitiu entender que quanto maiores os valores de IgE específica para ovomucóide, maior a chance de o paciente reagir a pequenas quantidades de ovo, inclusive cozido e processado. Avaliando os novos métodos laboratoriais diagnósticos como o microarray ou a dosagem de IgG4 específica, abremse novas possibilidades no diagnóstico de alergia a ovo ou no desenvolvimento de tolerância. O estabelecimento de uma razão entre IgE/IgG4 pode ser útil no desenvolvimento de tolerância a ovo, embora os autores considerem a necessidade de mais estudos para inferências mais precisas. Os autores revisam as possibilidades de tratamento. Reconhecem que embora, atualmente, o único tratamento seja a remoção completa do alimento, a possibilidade de dessenbilização oral deve ser olhada com cuidado. Os autores ressaltam que há ainda um pequeno número de pacientes avaliados, mas que resultados promissores já podem ser observados. Os pacientes passam a receber quantidades crescentes de proteína do ovo e devem permanecer recebendo esta dose do alimento diariamente. Em alguns trabalhos observou-se a redução dos parâmetros de sensibilização como níveis de IgE específica ou resposta do teste de puntura. Na maior parte dos estudos, os pacientes devem permanecer ingerindo pequenas quantidades do alimento até que se confirme que a tolerância foi atingida. Alergia alimentar é um assunto promissor na literatura médica e alguns avanços com relação a alergia a ovo puderam ser observados. As perspectivas futuras incluem: Aplicação dos métodos laboratoriais disponíveis para avaliação do desenvolvimento de tolerância Avaliação da eficácia dos métodos de dessensibilização Avaliação dos riscos de desenvolvimento de alergia a outros alimentos ou de sintomas respiratórios em pacientes com alergia a ovo. Comentário: Este artigo traz importantes reflexões sobre alergia a ovo, que é um alérgeno importante no Brasil. Devemos apenas, através de nossa experiência clinica e estudos, avaliar se há aspectos que são peculiares da nossa população. Referência: State of the art and new horizons in the diagnoses and management of egg allergy. Allergy 2010; 65: Artigo resumido e comentado: Dra. Ana Paula Moschione Castro (CRM SP), Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunopatolgia, Médica assistente da Unidade de Alergia e Imunologia, Instituto da Criança HCFM/USP. Mestre e doutoranda em Ciências da Saúde pela FMUSP edição 47 ReCAPtulando 5

6 revisando Tropomyosin IgE-positive results are a good predictor of shrimp allergy C. Gámez, S. Sanchez-Garcıa, M. D. Ibanez, R. Lopez, E. Aguado, E. Lopez, B. Sastre, J. Sastre & V. del Pozo INTRODUÇÃO Alergia a crustáceos e moluscos é uma doença relativamente comum e costuma ser persistente. Os pacientes alérgicos podem experimentar uma série de sintomas que variam de leve (síndrome oral de alergia) a grave (anafilaxia). O camarão é o mais proeminente de todos os frutos do mar porque é o mais extensamente consumido. Além disso está relacionado com as reações mais graves, mesmo após inalação ou contato cutâneo. O primeiro alérgeno principal identificado em crustáceos foi a tropomiosina. A sensibilização para tropomiosina de camarão é encontrada em 80% dos pacientes alérgicos. Mais tarde outros alérgenos foram caracterizados: arginina-kinase, proteína sarcomplasmática ligadora de cálcio, cadeia leve de miosina, Troponina C e triose-fosfato isomerase. Apesar de vários artigos sobre alérgenos de camarão terem sido publicados nos últimos anos, são necessários mais dados e ferramentas para oferecer um diagnóstico preciso e compreender a evolução e o prognóstico da alergia ao crustáceo. Na prática clínica diária, a IgE para tropomiosina de camarão pode dosada pelo ImmunoCAP. Além disso, IgE para um painel de tropomiosinas de camarão Pen a 1, Pen i 1, Pen m 1 podem ser avaliados usando o ImmunoCAP ISAC, um sistema de testes que recentemente se tornou comercialmente disponível. OBJETIVO Os objetivos dos autores foram: avaliar a determinação dos anticorpos IgE no diagnóstico da alergia ao camarão; e estudar a tropomiosina do camarão vermelho (Solenoceramelantho) como um alérgeno novo e como uma proteína de reatividade cruzada. MÉTODOS Foram estudados 45 indivíduos. Testes cutâneos de leitura imediata foram realizados em todos os indivíduos. Além disso, realizou-se a dosagem de IgE específica para: camarão, tropomiosina recombinante e natural de camarão (rpen a 1 e npen m1); recombinante Der p 10; e Dermatophagoidespteronyssinus. As dosagens de IgE foram realizadas através de ImmunoCAP e/ou immunoblotting. Testes de desencadeamento oral, duplo cego, controlados por placebo, foram realizados para confirmar o diagnóstico da alergia ao camarão. Também foram realizados testes de inibição in vitro para avaliar reatividade cruzada. RESULTADOS O diagnóstico de alergia ao camarão foi confirmado em 18 pacientes. Os testes cutâneos e as dosagens de IgE para camarão foram positivos em todos os pacientes alérgicos ao camarão. Na população estudada, o teste cutâneo para camarão foi positivo em 100% do grupo de alérgicos a camarão e em 61% do grupo tolerante, que corrobora a elevada sensibilidade deste teste, porém com uma especificidade baixa (cer- 6 ReCAPtulando edição

7 ca de 50%). Níveis semelhantes de sensibilidade foram observados para a dosagem da IgE para tropomiosina (rpen a 1), entretanto sua especificidade foi superior (77% vs 50%). O valor preditivo positivo da IgE para tropomiosina (rpen a 1) foi de 72% e o valor preditivo negativo foi de 91%. Os pacientes do grupo de alérgicos a camarão tinham valores significativamente mais elevados de IgE para camarão. CONCLUSÃO Níveis de IgE para tropomiosina fornecem um valor adicional para o diagnóstico da alergia ao camarão. Alguns alérgenos em extrato ácaro são reconhecidos por pacientes que são alérgicos a camarão, apesar de sua relevância clínica ainda ser desconhecida. COMENTÁRIOS Recentemente foi relatado que a detecção de IgE a tropomiosina de camarão está relacionada com a presença de alergia clínica a camarão em uma população brasileira (Yang AC et al). Os autores encontraram uma história positiva, que associada a um resultado positivo de IgE para tropomiosina de camarão resultou em desencadeamento oral positivo em 100% dos pacientes, embora dois dos oito pacientes tropomiosina-negativos tiveram desencadeamento positivo com camarão. Da mesma forma, um histórico negativo associado com um resultado de teste negativo de IgE para tropomiosina de camarão sempre foi associado com um resultado negativo de desafio. No estudo apresentado aqui, os autores publicaram resultados semelhantes ao medir IgE para rpen um 1 por ImmunoCAP. Vale ressaltar que mesmo com IgE negativa para tropomiosina, não podemos excluir a possibilidade de alergia de camarão do paciente através da sensibilização a outros alérgenos, principalmente diante de uma história clínica consistente. Artigo resumido e comentado: Dra. Ariana Campos Yang (CRM SP). Doutora em Ciências pela FMUSP. Médica assistente, coordenadora no ambulatório de alergia alimentar e dermatite atópica do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas de São Paulo FMUSP. Referência: Tropomyosin IgE-positive results are a good predictor of shrimp allergy. Allergy66 (2011) edição 47 ReCAPtulando 7

8 revisando Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy Y. Resch, M. Weghoferl, S. Seiberler, F. Horak, S. Scheiblhofer, B. Linhart, I. Swoboda, W. R. Thomas, J. Thalhamer, R. Valenta and S. Vrtala INTRODUÇÃO Os alérgenos de ácaros estão entre as causas mais comuns da asma e rinite alérgica. A frequência de reconhecimento IgE, atividade alergênica e relevância clínica dos alérgenos dos ácaros, Der p 1 e Der p 2, têm sido bem investigadas. Ambos alérgenos são reconhecidos por mais de 90% dos pacientes alérgicos a ácaros e, portanto, considerados como os alérgenos principais. Foram identificados mais de 20 outros alérgenos de ácaros, mas sua importância para as alergias respiratórias tem sido apenas parcialmente estudada. Entre estes alérgenos, Der p 10, a tropomiosina tem despertado atenção por sua reatividade cruzada em animais invertebrados, principalmente em frutos do mar. Apesar do conhecimento da importância da tropomiosina na alergia alimentar, o papel da tropomiosina de ácaro (Der p 10) na alergia respiratória tem sido pouco estudado por especialistas. OBJETIVO O objetivo dos autores foi expressar e purificar um recombinante de Der p 10 com reatividade IgE equivalente com o Der p 10 natural e, então, avaliar sua reatividade IgE e atividade alergênica em pacientes alérgicos ao ácaro. MÉTODOS O recombinante de Der p 10 foi expresso em Escherichia coli, purificado e caracterizado por espectrometria de massa e dicroísmo circular. A reatividade IgE ao alérgeno rder p 10 foi testada em pacientes alérgicos ao ácaro. Foram determinados os perfis de sensibilização para seis componentes alergênicos do Der p (Der p 1, 2, 5, 7, 10, 21) e, então, foram estabelecidos dois subgrupos de pacientes: Der p 10-positivos e Der p 10-negativos. A atividade alergênica de Der p 10 foi avaliada em experimentos de desgranulação de basófilo. RESULTADOS O recombinante de Der p 10 é uma proteína-hélice que compartilha epítopos IgE com Der p 10 natural. Neste estudo foi encontrada sensibilização para Der p 10 em 15,2% dos pacientes alérgicos ao ácaro. No subgrupo Der p 10-negativo observou-se que os pacientes estavam sensibilizados principalmente para Der p 1 e/ou Der p 2. Por outro lado, os pacientes do subgrupo Der p 10-positivo estavam sensibilizados a vários outros alérgenos do ácaro além dos alérgenos principais (Der p 1, Der p 2), ou então mostraram reatividade IgE seletiva para Der p 10. A ativi- 8 ReCAPtulando edição

9 dade alergênica de Der p 10 foi geralmente baixa, mas foi possível identificar pacientes que apresentavam alergia ao ácaro nos quais a sensibilização ao Der p 10 era clinicamente relevante. CONCLUSÃO Der p 10 pode ser um marcador de diagnóstico em pacientes com alergia a ácaros sugerindo adicional sensibilização a outros alérgenos além de Der p 1 e Der p 2. Tais pacientes poderiam exigir atenção quando a Imunoterapia alérgeno específica é considerada. COMENTÁRIOS Os relatos de sensibilização para tropomiosina em indivíduos alérgicos a ácaro variam bastante, de 5% a 80%. Neste estudo observou-se uma frequencia de sensibilização a Der p 10 de 15,2%. O interessante foi que a avaliação da reatividade para Der p 10 permitiu a identificação de dois perfis distintos de sensibilização: um grupo de pacientes alérgicos a ácaro sensibilizados basicamente para os alérgenos principais Der p 1 e Der p 2 e negativos para tropomiosina; e outro grupo, que quando positivo para tropomiosina, apresentava também um perfil de sensibilização mais amplo para outros componentes alergênicos. Como os autores chamam a atenção, a imunoterapia com extrato de ácaro tem padronização apenas para Der p 1 e Der p 2. Portanto, conhecer o perfil de sensibilização do paciente poderia auxiliar na seleção de pacientes com maior perfil de bons respondedores ao tratamento imunoterápico. Artigo resumido e comentado: Dra. Ariana Campos Yang (CRM SP) Doutora em Ciências pela FMUSP. Médica assistente, coordenadora no ambulatório de alergia alimentar e dermatite atópica do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas de São Paulo FMUSP. Referência: Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy. Clinical & Experimental Allergy, 41, edição 47 ReCAPtulando 9

10 caso clínico CCD Dra. Renata Rodrigues Cocco (CRM SP) Mestre e Pesquisadora associada à Disciplina de Alergia e Imunologia da UNIFESP. Especialista em alergia alimentar pelo Mont Sinai Medical Center (NY) e Coordenadora do grupo de alergia alimentar da Sociedade Brasileira de Imunopatologia. INTRODUÇÃO A reatividade a múltiplos alérgenos em alguns pacientes é um desafio comum na prática clínica. A explicação para a polissensibilização conta com algumas hipóteses: 1 - sensibilização independente a diferentes alérgenos; 2 - ligação não específica da IgE (particularmente relevante quando a IgE total é muito elevada); 3. reatividade cruzada consequente a sequências homólogas entre alérgenos de diferentes fontes. Pan-alérgenos são proteínas presentes em diversas fontes (inalantes, alimentos, venenos de Hymenoptera, látex, etc) responsáveis pela reatividade cruzada inter ou intra-espécies. Profilinas, prolaminas, proteínas transportadoras de lipídeos, tropomiosina e albumina sérica bovina são exemplos de pan-alérgenos capazes de levar à produção de anticorpos IgE contra diversas fontes animais e/ou vegetais. Os alérgenos encontrados no reino vegetal (pólens, alimentos derivados de plantas, etc) são constituídos por glicoproteínas, na qual uma porção proteica é diretamente ligada a moléculas de carboidratos, estas últimas denominadas CCD ( determinantes de reatividade cruzada dos carboidratos ). A ruptura da membrana dos mastócitos e liberação de histamina está intimamente relacionada à ligação da IgE específica à porção proteica da glicoproteína. Mas o encadeamento de IgE às moléculas de carboidrato podem induzir ao aumento do nível sérico das imunoglobulinas específicas. Sua relevância clínica, no entanto, permanece controversa. A prevalência da IgE anti-ccd é descrita em cerca de 10% a 60% dos pacientes alérgicos a pólen. Apesar da falta de dados epidemiológicos concretos sobre o índice de polinização em alguns estados brasileiros, a presença de anticorpos IgE anti-ccd deve ser hipotetizada frente à presença de IgE sérica específica para múltiplas fontes alergênicas, especialmente entre alimentos derivados de plantas, pólens e venenos de Hymenoptera. O caso clínico a seguir retrata um exemplo de como se podem interpretar exames laboratoriais à luz da história clínica, em pacientes reativos a múltiplos alérgenos. IDENTIFICAÇÃO - J.S.V.S., 18 anos, branca, gênero feminino, natural e procedente de SP. Q/D: Prurido e obstrução nasal desde a infância HPMA: Paciente refere que desde a infância apresenta constantes e intensos sintomas nasais (prurido, coriza, obstrução e espirros), associados a prurido ocular. Além disso, já havia apresentado reação sistêmica (placas avermelhadas difusas, edema periocular e falta de ar) após picada de abelha. EXAME FÍSICO BEG, corada, hidratada, levemente dispneica, afebril. Aparelho cardiovascular: sem alterações. Pulmão: MV+, bilateralmente, com sibilos esparsos e estertores subcrepitantes em bases. Cabeça e pescoço: hipertrofia de conchas nasais 3+/4+ bilateralmente, com palidez de mucosa nasal. Microadenomegalia submandibular. Hiperemia de conjuntivas e presença de pápulas macroscópicas em mucosas palpebrais. 10 ReCAPtulando edição

11 Pele: xerótica, sem sinais de eczema ou fissuras. AVALIAÇAO LABORATORIAL -Teste de função pulmonar: normal -Pesquisa de IgE específica (ImmunoCAP ): D. pteronyssinus 8,2kU/L D.farinae 7,5kU/L Blomia tropicalis 3,1kU/L Fungos (Mx1) 0,8kU/L Gramíneas (Gx2) 27,1kU/L Epitélio de cão 2,5kU/L Epitélio de gato 1,2kU/L Abelha 45,4kU/L Formiga 6,9kU/L IgE total 242U/mL HIPÓTESES DIAGNÓSTICAS - Rinite alérgica persistente moderada-grave - Asma intermitente - Conjuntivite atópica - Alergia a abelha (anafilaxia?) - Reação adversa a sulfa COMENTÁRIOS A presença de sensibilização a múltiplos alérgenos levantou a hipótese de polissensibilização inespecífica, talvez consequente à presença de IgE a diferentes pan-alérgenos. Para melhor investigação e conduta terapêutica, foi solicitado o ImmunoCAP ISAC, cujos resultados são apresentados a seguir: 2012 edição 47 ReCAPtulando 11

12 caso clínico INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS E CONDUTA TERAPÊUTICA A presença de anticorpos IgE para CCD pode justificar os níveis séricos de alérgenos como os pólens e o veneno de abelha, sem necessária correlação com sintomas clínicos. Apesar dos maiores níveis séricos para os pólens, optouse por iniciar imunoterapia específica para ácaros devido à maior prevalência destes últimos em nosso meio. Medicamentos sintomáticos foram prescritos (anti-histamínicos e corticosteroide nasal), bem como adrenalina auto-injetável para situações de exposição a insetos. DISCUSSÃO Apesar da grande diversidade na estrutura de carboidratos, alguns perfis-padrão estão presentes nas glicoproteínas de animais invertebrados e plantas. A bromelina, utilizada no ImmunoCAP ISAC, é um exemplo de CCD que vem sendo amplamente estudado. Desde o início dos anos 80, a presença de IgE direcionada aos determinantes de carboidratos vem sendo descrita no soro de pacientes alérgicos. A produção destes anticorpos pode resultar da exposição a pólens ou venenos de insetos (Hymenoptera). Existem controvérsias a respeito da real relevância clínica da IgE anti-ccd. Apesar de não permitir a positividade dos testes cutâneos ou de sintomas clínicos, algumas evidências apontam para sua possível atividade na ruptura de mastócitos. De qualquer forma, mais estudos são necessários para a comprovação da reatividade clínica desencadeada por IgE anti-ccd; até o momento, tais anticorpos devem ser considerados apenas como potenciais fatores de interferência nos resultados de IgE séricas específicas. A interferência dos anticorpos IgE anti-ccd deve ser investigada nas seguintes situações: 1. Quando os testes in vitro não se correlacionam com a história clínica; 2. Frente à presença de múltiplos resultados positivos para o mesmo paciente; 12 ReCAPtulando edição

13 3. Quando diferentes métodos laboratoriais in vitro apresentarem resultado discrepante para o mesmo alérgeno; 4. Para três tipos de alérgenos: 1 - alimentos derivados de plantas (frutas, vegetais, leguminosas como soja e amendoim); 2 - látex (sem exposição a fatores de risco ocupacionais), 3 - venenos de insetos (abelha e vespa). A polinose, especialmente em múltiplas espécies, é a maior causa de interferência pela IgE anti-ccd. O médico deve estar consciente sobre as possíveis situações em que fatores de interferência (CCD, pan-alérgenos) podem interferir na interpretação dos resultados laboratoriais. Mesmo sabendo que, isoladamente, os testes não fazem diagnóstico de qualquer doença alérgica, a presença de IgE contra porções de carboidratos cria o risco de se estabelecer um falso diagnóstico para alergias a alimentos derivados de plantas, látex e venenos de insetos, especialmente em pacientes sensibilizados a pólen. Tal falha pode resultar em restrições dietéticas desnecessárias e/ou imunoterapia inapropriada. Referências bibliográficas: 1. Ebo DG, Hagendorens MM, Bridts CH, L. S. De Clerck LS, Stevens WJ. Sensitization to cross-reactive carbohydrate determinants and the ubiquitous protein profilin: mimickers of allergy. Clin Exp Allergy 2004; 34: Vieths S, Scheurer S, Ballmer-Weber B. Current understanding of cross-reactivity of food allergens and pollen. Ann N Y Acad Sci 2002; 964: Fotisch K, Altmann F, Haustein D, Vieths S. Involvement of carbohydrate epitopes in the IgE response of celery-allergic patients. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120: Foetisch K, Westphal S, Lauer I, Retzek M, Altmann F, Kolarich D, Scheurer S, Vieths S, Biological activity of IgE specific for cross-reactive carbohydrate determinants. J Allergy Clin Immunol 2003;111: van Ree R, Aalberse RC. Pollen vegetable food cross-reactivity: serological and clinical relevance of cross-reactive IgE. J Clin Immunoassay 1993; 16: Mari A, Iacovacci P, Afferni C et al. Specific IgE to cross-reactive carbohydrate determinants strongly affect the in vitro diagnosis of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Kaulfürst-Soboll H, Mertens M, Brehler R, von Schaewen A. Reduction of cross-reactive carbohydrate determinants in plant foodstuff: elucidation of clinical relevance and implications for allergy diagnosis. PLoS One ;6(3):e edição 47 ReCAPtulando 13

14 atualização médica Avanços em doenças das vias respiratórias superiores e imunoterapia a alérgenos em 2011 Joy Hsu, MD, Carol A. Saltoun, MD, and Pedro C. Avila, MD RESUMO Esta revisão tem o objetivo de apresentar uma atualização de diferentes aspectos envolvidos no desenvolvimento referente a patologias de vias aéreas superiores e imunoterapia a alérgenos destacando as observações mais relevantes. As pesquisas de maior porte realizadas mostram que a rinite alérgica (RA) é mais prevalente em mulheres do que homens. Também sinalizam que o risco de apresentar RA é menor para crianças pequenas para idade gestacional quando há exposição precoce a outras crianças, convívio em creches, com animais domésticos e/ou ambiente rural. É importante ressaltar que os fatores epidemiológicos, de forma geral, podem variar de acordo com o local e, portanto, não podem ser generalizados os achados e as recomendações decorrentes destes. Alguns resultados interessantes sugerem uma relação entre níveis séricos de vitamina D e sintomas de rinite. Estas observações são ainda controversas e precisam ser reavaliadas para que se possa chegar a conclusões definitivas sobre esta questão. Outros aspectos abordados são as evidências de que diferenças genéticas relacionadas ao sistema imune inato e adaptativo podem contribuir para o desenvolvimento de RA. O conhecimento sobre mecanismos fisiopatológicos destas doenças apresentou avanços importantes. Experimentos realizados para mimetizar infecções virais sugerem que o evento inicial nestes casos é o rompimento da barreira epitelial que permite a difusão de alérgenos para a submucosa com consequente desenvolvimento de RA. Também foram observados progressos na área de diagnóstico. A provocação nasal com múltiplos alérgenos no mesmo dia revelou ser mais efetiva para a identificação de RA do que os métodos usuais. Novas opções para tratamento estão em testes. Anticorpos monoclonais contra diferentes moléculas, direcionados a citocinas e inibidores de degranulação de eosinófilos foram desenvolvidos e os testes iniciais revelam resultados promissores. Outra opção terapêutica que tem sido bem avaliada é o uso combinado de corticoide e descongestionante nasal. Em relação à rinosinusite crônica (RSC), inúmeros estudos têm sido realizados para avaliar a participação da proteína centrosomica 110 (Cp110) na fisiopatologia da doença e os benefícios observados com a sua inibição. Além desta proteína, outros fatores, tais como p63, p73 e CCL23, tam- 14 ReCAPtulando edição

15 bém parecem estar implicados na patogênese da RSC. As pesquisas na área de terapêutica, por sua vez, mostram benefícios relacionados ao uso de corticoides tópicos, mas nenhum efeito positivo resultante de tratamento com antifúngicos tópicos ou sistêmicos. Estratégias para definir dose e duração de terapia, assim como a segurança e eficácia de SCIT continuam sendo foco de investigações. Os benefícios e o esquema de manutenção do tratamento dependem da patologia e do alérgeno envolvido. Um dos principais temas desta revisão é a imunoterapia. Inúmeros estudos têm sido realizados para esclarecer o mecanismo de ação, avaliar os benefícios e principais indicações da imunoterapia subcutânea (SCIT) e sublingual (SLIT). Por sua vez, a aplicação de SLIT ainda não é universalmente aceita. Nos EUA, por exemplo, não é oficialmente permitida, enquanto na Europa diversos estudos mostram resultados bastante consistentes e baixo risco com a utilização desta forma de terapia. Efeitos muito positivos têm sido observados com o uso de SCIT para Alternaria alternata no tratamento de crianças e adolescentes. Bons resultados tem sido identificados com SLIT em casos de alergia a pólen de gramíneas e de conjuntivite alérgica. Na verdade, ainda faltam estudos bem desenhados que confrontem as vantagens da SCIT: rápida resposta e grande potência, com a segurança e conveniência da SLIT. A relação custo-benefício precisa ser mais bem definida para que se possa estabelecer a abordagem terapêutica mais efetiva. Certamente esta relação varia de acordo com o grupo de estudo, com o alérgeno e o quadro clínico. O grande número de variáveis envolvidas dificulta a realização e avaliação de estudos em imunoterapia. De toda forma, os resultados são promissores e instigam a continuidade das pesquisas usando diversas abordagens, desde modelos animais e avaliações laboratoriais até ensaios clínicos de fasess I e II. Uma opção alternativa que merece ser explorada é a efetividade, assim como os riscos observados com o uso combinado de SCIT e SLIT. Comentado por: Dra. Silvia Daher (CRM ). Médica Alergista Doutora em Imunologia e Alergia Referência: J Allergy Clin Immunol Volume 129, number edição 47 ReCAPtulando 15

16 ImmunoCAP ISAC A ferramenta do Futuro em diagnósticos de alergia Uma combinação de tecnologia de biochip inovadora com pesquisa de última geração em alergologia molecular estabeleceu a base para o desenvolvimento do ImmunoCAP ISAC - o teste de diagnóstico in vitro mais avançado para a medição de anticorpos IgE específicos a componentes de alérgeno. O ImmunoCAP ISAC fornece ao médico um amplo perfil de alérgenos moleculares. Passo a passo do ensaio Preparo da amostra Incubação da amostra Adição do conjugado fluorescente Lavagem Lavagem Duração: 3 horas 16 ReCAPtulando edição

17 Leitura do chip Análise das imagens Resultado Duração: 10 minutos 2012 edição 47 ReCAPtulando 17

18 autoimunidade As novas diretrizes ESPGHAN 1 para o diagnóstico da doença celíaca Nos últimos 20 anos, tanto a percepção quanto o diagnóstico de doença celíaca (DC) mudaram. Em relação a estes desenvolvimentos, a ESPGHAN emitiu novas diretrizes para o diagnóstico de DC 2. Doença celíaca (DC): nova definição A DC é um distúrbio sistêmico imunomediado provocado pelo glúten e prolaminas relacionadas em indivíduos geneticamente suscetíveis e caracterizada pela presença de uma combinação variável de manifestações clínicas dependentes do glúten, anticorpos específicos de DC, haplótipos HLA-DQ2 ou DQ8 e enteropatia 2. Exame de DC: dois novos algoritmos Visto que a DC pode se apresentar com uma grande variedade de sintomas não específicos, a ESPGHAN recomenda o exame de dois grupos: crianças ou adolescentes com sintomas ou sinais que sugerem DC (inclusive sintomas atípicos) e crianças ou adolescentes assintomáticos com doenças associadas à DC 2 (veja tabelas Algoritmos 1 e 2). Biópsia intestinal: não é mais o padrão ouro Em contraste às diretrizes antigas, não apenas uma lesão Marsh 3, mas também uma lesão Marsh 2, tem sido agora aceita como compatível com DC. As características histológicas na DC podem ser irregulares e, em uma pequena proporção de pacientes com DC, aparecer apenas no bulbo duodenal. As alterações não são específicas para DC e podem ser encontradas em outras enteropatias que não DC. Isto enfraquece o significado da biópsia e simultaneamente agrega muito mais valor aos marcadores sorológicos. Exames sorológicos: suficientes para diagnóstico em determinados casos Se as titulações de anticorpo ttg IgA forem altas e o resultado for confirmado, a DC pode ser agora diagnosticada sem a realização de uma biópsia. Com base em exames sorológicos de primeira linha (ttg IgA, IgA total, DGP IgG) foram desenvolvidos dois novos algoritmos para os dois grupos nos quais o exame é recomendado. Um múltiplo do limite superior de normalidade (equivalente ao corte ótimo) do exame ttg IgA é usado como valor decisivo para como proceder em seguida. Esta parte chave dos algoritmos foi desenvolvida com base nas experiências com o Celikey (ttg IgA) da Phadia, agora Thermo Fischer Scientific 3. O que é novo nas diretrizes: Doença celíaca: nova definição Exame de DC: dois novos algoritmos Biópsia intestinal: não é mais o padrão ouro Exames sorológicos: suficientes para diagnóstico em determinados casos Diagnóstico de DC: uma revolução na metodologia Referências Bibliográficas: 1 European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 2 Husby S et al (2012). European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. JPGN 54: Hill PG, Holmes GKT (2008). Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 27, ReCAPtulando edição

19 Novas diretrizes ESPGHAN - dois novos algoritmos para o diagnóstico de doença celíaca: Algoritmo 1: Para crianças ou adolescentes com sintomas ou sinais sugestivos de DC (incluindo sintomas atípicos).* ttg IgA + IgA total ou DGP IgG positivo negativo Consulte um gastroenterologista Diagnóstico: não é DC ttg IgA > 10x ULN** ttg IgA < 10x ULN** EMA + HLA ambos pos. EMA neg./ HLA pos. Biópsia Biópsia Marsh 2: Marsh 2: Diagnóstico: DC Diagnóstico: DC Diagnóstico: DC * Crianças e adolescentes com sintomas e sinais de outra forma não explicados de diarreia crônica ou intermitente, deficiência de crescimento, perda de peso, crescimento retardado, puberdade atrasada, amenorreia, anemia ferropriva, náusea ou vômitos, dor, cólicas ou distensão abdominal crônica, constipação crônica, fadiga crônica, estomatite aftosa recorrente (aftas), exantema semelhante à dermatite herpetiforme, fratura com traumas inadequados/ osteopenia/ osteoporose, bioquímica hepática anormal. ** ULN: limite superior de normalidade; melhor cut-off Algoritmo 2: Para crianças ou adolescentes assintomáticos com doenças associadas a DC*. HLA (+ ttg IgA opcional) positivo ttg IgA + IgA total ou DGP IgG ttg IgA > 3x ULN** tttg IgA< 3x ULN** Negativo Biópsia EMA Diagnóstico: não é DC Marsh 2: Positivo Diagnóstico: DC Biópsia Marsh 2: Diagnóstico: DC negativo Diagnóstico: não é DC, nenhum risco para DC * Crianças e adolescentes assintomáticos com maior risco de DC, tais como pessoas com diabetes mellitus do tipo 1, síndrome de Down, doença autoimune da tireoide, síndrome de Turner, síndrome de Williams, deficiência de IgA seletiva, doença hepática autoimune e parentes de primeiro grau com DC. ** ULN: limite superior de normalidade; melhor cut-off Diagnóstico de DC: uma revolução na metodologia As novas diretrizes da ESPGHAN são um grande passo à frente no diagnóstico de DC. O seu objetivo é atingir uma alta precisão diagnóstica, ao mesmo tempo em que reduz o ônus para os pacientes e suas famílias. Isto é obtido através da combinação de testes de anticorpos altamente confiáveis (ttg IgA e DGP IgG) e teste genético, que torna o inconveniente e caro procedimento de biópsia duodenal obsoleto em muitos casos edição 47 ReCAPtulando 19

20 ASBAI SP Asma: uma Síndrome Dr. Pedro Giavina-Bianchi (CRM 70584SP). Diretor Científico - ASBAI - Regional São Paulo. Professor Associado Livre Docente da disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo A asma é uma doença de alta prevalência, com média mundial estimada em 10% e por isto um problema de saúde pública, que vem despertando interesse crescente da comunidade científica e dos profissionais da área de saúde. Atualmente a asma é considerada uma síndrome, ou ao menos uma doença com diversos fenótipos 1,2,3. As entidades clínicas que compõe esta síndrome têm em comum: sintomas respiratórios intermitentes, obstrução brônquica reversível, hiperreatividade brônquica e processo inflamatório crônico com remodelamento das vias aéreas. Nos estudos epidemiológicos e na prática clínica os pacientes que apresentam estas características recebem o diagnóstico de asma. Entretanto, nem todos têm a mesma evolução e se adéquam completamente à abordagem proposta pelos consensos. Por isto devem ser tratados de maneira individualizada. Após a revolução conceitual da medicina baseada em evidências, com a elaboração de diversos consensos, observamos, mais recentemente, a preocupação de personalizarmos a medicina. Estes dois conceitos não são antagônicos, pelo contrário, são complementares. A medicina personalizada baseia-se no princípio de que o mesmo estímulo externo (meio ambiente) causa reações diversas (fenótipo) em diferentes indivíduos (genótipo). Os dois principais fenótipos da asma, com características nítidas e distintas, são a asma alérgica e a não alérgica. Além da classificação segundo sua etiologia (alérgica, não alérgica, associada a infecção, induzida pelo exercício, exacerbada pela aspirina e ocupacional), a doença também pode ser dividida de acordo com sua gravidade, seu nível de controle, sua patologia (inflamação eosinofílica, ou neutrofílica), sua função pulmonar (obstrução reversível, ou não), suas características clínicas (crianças com sibilancia, pacientes com exacerbações frequentes), entre outras classificações. Pacientes com asma alérgica tendem a apresentar o início dos sintomas mais precocemente, ter uma evolução mais benigna, menor taxa de intolerância aos anti-inflamatórios não esteroidais e normalmente relatam outras doenças atópicas na história pessoal e familiar (Quadro 1). Suas exacerbações estão caracteristicamente relacionadas à exposição aos aeroalérgenos. Apresentam aumento sérico de IgE total e específica, esta última podendo ser detectada por exames in vivo (testes cutâneos de leitura imediata: teste epicutâneo e intradérmico) e in vitro. Em alguns casos mais raros, a IgE específica só é detectada no local onde está ocorrendo o processo alérgico (entopia). Em ambos fenótipos, geralmente existe uma inflamação eosinofílica das vias aéreas, porém, pode-se observar uma maior ocorrência de infiltração por neutrófilos na asma não alérgica. Estudos têm detectado um aumento significativo do número de neutrófilos no escarro induzido de enfermos com asma grave em relação aos que apresentavam asma leve e a indivíduos normais sem doença. Os níveis de interleucina 8 e mieloperoxidase de neutrófilo também estão aumentados nestes pacientes. A inflamação neutrofílica também foi observada nas exacerbações agudas da doença e na asma fatal de rápida evolução 4. A asma alérgica que tem evolução mais benigna, também pode ser grave e de difícil controle. O estudo TENOR mostrou que, na infância, o nível de IgE é um marcador de gravidade ReCAPtulando edição

21 A alergia respiratória é um exemplo de reação de hipersensibilidade do tipo I, na qual o alérgeno é apresentado ao linfócito T que mediará uma resposta imune tipo Th2, com formação de anticorpos do isotipo E. A IgE sintetizada se liga a receptores de alta afinidade em basófilos e mastócitos. Após esta etapa de sensibilização, em contatos subseqüentes do organismo com o alérgeno, este irá se unir a IgE da superfície das células, que serão ativadas. Na reação de hipersensibilidade do tipo I, a ocorrência de duas fases é bem característica, com uma fase imediata em decorrência da desgranulação de mastócitos e basófilos e uma fase tardia devido ao recrutamento por quimiotaxia de outras células, como os eosinófilos, que migram para o sítio inflamatório. Quando o processo se torna crônico, há uma superposição destas fases. Na verdade, a resposta imune é uma rede, com a atuação de diversas células que se comunicam pela secreção de citocinas e expressão de moléculas de adesão. Não existe uma única célula ou um único mediador responsável pela resposta alérgica. Estudo recente sugere, inclusive, a existência de asma alérgica desencadeada por uma resposta Th2 que não depende do anticorpo IgE 6. Ao contrário da asma alérgica, cuja fisiopatogenia está bem caracterizada, a etiologia e os mecanismos envolvidos na asma não alérgica não estão elucidados. Alergia desencadeada por antígenos desconhecidos (fungos), infecção persistente (por clamídea, micoplasma, ou vírus) e auto-imunidade são algumas teorias. Em análise prospectiva de 300 pacientes encaminhados consecutivamente ao Ambulatório do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da FMUSP com diagnóstico de rinite e asma, observou-se que 68,4% dos pacientes apresentavam sensibilização a pelo menos um aeroalérgeno, conforme demonstrado pelos testes epicutâneos. Os alérgenos com maior taxa de sensibilização foram, em ordem decrescente, os derivados dos ácaros, das baratas e do gato 7. Diferentemente da capital 2012 edição 47 ReCAPtulando 21

22 ASBAI SP paulista, na região sul do país os pólens são aeroalérgenos importantes. A classificação das asma nos tipos alérgico e não alérgico não é meramente conceitual, mas tem implicações no prognóstico e tratamento. Por exemplo, o controle ambiental é feito de maneira diferente, assim como o anticorpo anti-ige e a imunoterapia só estão indicados na asma alérgica. A asma de difícil controle também pode ser considerada um fenótipo específico da doença e, conforme sugerido pelo Consenso Latino-Americano sobre a Asma de Difícil Controle, ela pode ser subdividida em outros fenótipos: asma lábil I e II, resistente aos corticosteróides, dependente de corticosteróides e quase fatal 8. Além da resposta a corticoterapia, o efeito dos broncodilatadores de longa duração também varia de paciente para paciente, podendo ser benéfico ou maléfico. Diversos fenótipos e modelos de classificação da asma foram propostos, mas não há concordância em um sistema único, consistente, que englobe e diferencie os diversos padrões da síndrome. Há um alto grau de subjetividade e pouco embasamento científico na descrição de alguns fenótipos. Ultimamente, na tentativa de aprimorar a identificação dos tipos da asma, a análise de clusters tem sido utilizada. Nesta análise os pacientes são agrupados em clusters de acordo com suas semelhanças. A metodologia é baseada em algoritmos matemáticos computadorizados que avaliam múltiplas variáveis, sem interferências e supervisão humana 2,3,10. Outro conceito recente é o de endotipos, que seriam os subtipos de uma entidade clínica separados segundo seus mecanismos fisiopatológios 11. doença com o mesmo tratamento para todos pacientes. Concluindo, a asma é uma doença heterogênea. A identificação de seus fenótipos e subfenótipos possibilita o melhor entendimento da patofisiologia, da resposta terapêutica e do prognóstico desta síndrome. O próximo passo é definir quais são os fenótipos realmente relevantes. Quadro 1: Diferenciação da asma alérgica e não alérgica. CARACTERÍSTICA ALÉRGICA NÃO ALÉRGICA Sinonímea Extrínseca Intrínseca Início Precoce Tardio Piora com Alérgenos + - História Pessoal de Atopia História Familiar de Atopia Intolerância a AINE - Fisiopatogenia Hipersensibilidade tipo I + Desconhecida IgE total Elevada Normal IgE específica + - Eosinófilos (sangue/ escarro) + + ou - Evolução Melhor Pior Legenda: AINE anti-inflamatório não esteroidal É importante salientar que a corticoterapia inalatória, que infelizmente é subutilizada em diversos casos, foi um grande avanço no tratamento da asma e propiciou a diminuição de sua morbimortalidade. Apesar desta evolução, chegou a época de não pensarmos mais em uma única 22 ReCAPtulando edição

23 Referências: 1. Green RH, Bradding P. Subclinical phenotypes of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10: Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H, Li, X, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: TENOR Study Group. Borish L, Chips B, Deniz Y, Gujrathi S, Zheng B, Dolan CM. Total serum IgE levels in a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: Agondi RC, Barros MT, Rizzo LV, Kalil J, Giavina-Bianchi P. Allergic asthma in patients with common variable immunodeficiency. Allergy. 2010;65: Giavina-Bianchi P, Aun MV, Bisaccioni C, Agondi R, Kalil J. Difficultto-control asthma management through the use of a specific ptotocol. Clinics (São Paulo) 210;65: Consenso Latino-Americano sobre a asma de difícil controle. Drugs of Today 2006; 42: ENFUMOSA. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J 2003; 22: Henderson J, Granell R, Heron J, Sherriff A, Simpson A, Woodcock A, et al. Association of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in midchildhood. Thorax 2008;63: Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372: edição 47 ReCAPtulando 23