Doença de Von Hippel-Lindau A propósito de um caso clínico
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- Andreia Casado de Oliveira
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1 Oftalmologia - Vol. 34: pp Doença de Von Hippel-Lindau A propósito de um caso clínico Marta Vila Franca 1, Tiago Silva 1, Hugo Nogueira 1, Rita Pinto 1, Paulo Rosa 2, João Nascimento 3, António Castanheira-Dinis 3 1 Interno do Complementar de Oftalmologia do Instituto de Oftalmologia Dr. Gama Pinto (IOGP) 2 Assistente Hospitalar e Responsável do Departamento de Retina Médica do IOGP 3 Assistente Hospitalar e Responsável do Departamento de Retina Cirúrgica do IOGP 4 Director do IOGP e do Centro de Estudos das Ciências da Visão RESUMO Introdução e Objectivos: Os autores descrevem um caso clínico de Hemangioblastomas da Retina em doente com Von Hippel-Lindau. Métodos: Doente do sexo feminino, 29 anos, com antecedentes de Hemangioblastoma cerebeloso, que apresentava diminuição progressiva da acuidade visual em OD (4/10). Foi realizado exame oftalmológico completo, retinografia, angiografia fluoresceínica, ecografia, OCT (Cirrus ), microperimetria (MP-1 ) e orbscan. Resultados: Detectou-se Queratocone e identificaram-se múltiplos hemangioblastomas retinianos em ODE associados a descolamento exsudativo, com componente traccional. Iniciou-se, após consentimento informado, terapêutica combinada com Laser Argon, PDT modificado, Triamcinolona intra-vítrea e Bevacizumab sub- -conjuntival com consequente regressão tumoral e redução da exsudação. Aguarda cirurgia em OE. Conclusão: A terapêutica combinada foi eficaz na redução do tamanho e da exsudação dos tumores. ABSTRACT Introduction and Purpose: The authors describe a case of retinal haemangioblastomas in a patient with Von Hippel-Lindau Disease. Methods: A 29 year-old woman with a history of Cerebellar Haemangioblastoma, presented with progressive loss of visual acuity in the right eye (6/10 Best Corrected Visual Acuity). Complete ophtalmological evaluation was performed, aswell as retinography, fluorescein angiography, ultrasonography, OCT (Cirrus ), microperimetry (MP-1 ) and Orbscan. Results: Evaluation revealed the presence of keratoconus, bilateral multiple retinal haemangioblastomas, and exsudative retinal detachment with a tractional component in the left eye. After informed consent, combined therapy with Argon Laser, modified PDT, intra-vitreal Triamcinolone and sub-conjunctival Bevacizumab was carried out. A significant regression of tumor with reduction in size and exsudation was obtained. The patient currently waits surgery for the left eye. Conclusion: Combined therapy was effective in reduction of tumoral size and tumoral exsudation. Palavras-chave: Doença de Von Hippel-Lindau; Hemangioma; Bevacizumab; Terapêutica Fotodinâmica; Triamcinolona. Key words: Von Hippel-Lindau Disease; Retinal haemangioblastomas; Bevacizumab; Photodinamic Therapy; Triamcinolone. VOL. 34, ABRIL - JUNHO,
2 Marta Vila Franca, Tiago Silva, Hugo Nogueira, Rita Pinto, Paulo Rosa, João Nascimento, António Castanheira-Dinis Introdução Doença de Von Hippel-Lindau (DVHL) A é autossómica dominante, com uma taxa de incidência de 1 por O gene envolvido é o VHL, que se localiza no braço curto do cromossoma 3, na região 3p25. A proteína é expressa em vários tecidos e actua na degradação de factores que se formam em resposta à hipoxia. Consequentemente aumentam proteínas como a eritropeitina, factores de crescimento do endotélio vascular (VEGF), factor de crescimento derivado das plaquetas (PEDF). Existe, portanto, uma desregulação deste processo e pensa-se que níveis constitutivamente elevados de VEGF e PEDF estimulem a angiogénese, divisão e crescimento celular, contribuindo para o desenvolvimento de tumores. As manifestações clínicas são bastante variadas e distribuídas entre os vários membros da família, o que dificulta o seu diagnóstico. Existe uma predisposição para desenvolvimento de tumores benignos (hemangioblastomas oculares e do sistema nervoso central (SNC), quistos renais, pancreáticos, do epididimo) de lesões pré-malignas (adenomas renais e pancreáticos) e de tumores malignos (adenocarcinoma de células claras renais, adenocarcinoma pancreático, feocromocitoma). Algumas famílias podem apresentar o feocromocitoma como manifestação principal, associada a outras manifestações. Em geral a primeira manifestação desta doença, pelos 25 anos, é o hemangioma capilar da retina. O hemangioma cerebelar ocorre pelos 29 anos e o carcinoma renal pelos 44 anos. O hemangioma capilar é um hamartoma vascular que está confinado à retina e/ou disco óptico. No caso da DVHL são habitualmente bilaterais e múltiplos. O crescimento destes tumores tende a assumir duas formas principais: exsudativa e vítreo-retiniana. A forma exsudativa caracteriza-se pela associação de líquido sub-retiniano e exsudação. A forma vítreo-retiniana caracteriza-se por um fenómeno reactivo local com o gel vítreo, com consequente fibrose e desenvolvimento de bandas traccionais. As duas formas podem, no entanto, coexistir, sendo que a forma exsudativa pode evoluir para a forma vítreo-retiniana, com ou sem tratamento. O tratamento depende fundamentalmente da localização e do tamanho do tumor. A fotocoagulação é normalmente usada em tumores pequenos, <5mm, com objectivo de diminuir o fluxo vascular dos feeder vessels. A terapêutica fotodinâmica (PDT) tem sido usada nos últimos anos e com bons resultados no tratamento de tumores de dimensões intermédias, >5mm e <8mm, ou com localização macular e justa-papilar. Estão, no entanto, descritas algumas complicações, como o aumento da tracção vítreo-macular, oclusão vascular retiniana e isquémia do nervo óptico. A crioterapia está habitualmente reservada para tumores periféricos ou do pólo posterior mas com dimensões sem indicação para fotocoagulação. Em casos muito avançados, sobretudo com a forma vítreo- -retiniana, a cirurgia é uma opção. O prognóstico visual é muito variável e depende do tamanho e localização do tumor, bem como de factores como grau de exsudação, gliose sub-foveal e presença de fibrose. A probabilidade cumulativa de perda visual permanente pelos 40 anos é de 35% em doentes assintomáticos e de 82% em doentes sintomáticos. Os autores descrevem um caso clínico de múltiplos hemangiomas da retina em doente com DVHL. Realçam a dificuldade do tratamento e a importância do diagnóstico precoce para um melhor resultado visual final. Caso Clínico Doente do sexo feminino, 28 anos, que recorre à consulta geral do Instituto de Oftalmologia Dr. Gama Pinto em Abril de 2009 por diminuição progressiva e indolor da acuidade visual em ODE, sobretudo em OD. Como antecedentes pessoais referia diagnóstico de DVHL, há 6 meses, após cirurgia de urgência para excisão de hemangioma do cerebelo. Seguida, desde essa altura, na 386 OFTALMOLOGIA
3 Doença de Von Hippel-Lindau A propósito de um caso clínico Consulta de Neurocirurgia do Hospital de Santa Maria. Em relação aos antecedentes familiares há a destacar a morte do pai com 45 anos por neoplasia renal. Sem história outras neoplasias na família, nomeadamente dos avós e tios paternos, mãe e irmã. À observação o olho direito (OD) apresentava acuidade visual (AV) com buraco estenopeico de 4/10, o olho esquerdo (OE) apresentava AV sem correcção de 9/10 e de 10/10 com correcção. Tinha sinal de Munson positivo em ODE, com anel de Fleisher visível em OD, câmaras profundas e opticamente vazias em ODE. Foram realizados vários exames complementares: angiografia, OCT e ecografia. A angiografia revelou exsudação precoce marcada nas áreas correspondentes às lesões tumorais e exsudação tardia peri-lesional, sobretudo na lesão localizada à 1H em OD. No OCT (Cirrus OCT Carl Weiss) utilizou- -se o programa macular cube 200x200 que mostrou uma espessura central média de 280µm e 291µm em ODE, respectivamente. O volume total foi de 11,9mm 3 em OD e 13,3mm 3 em OE. A ecografia mostrou aumento dos ecos na cavidade vítrea, sobretudo em OD, e confirmou a presença das lesões já descritas e do Fig. 1 Obrscan de OD e OE em Abril de A fundoscopia, sob midríase farmacológica, revelou em OD vítreo turvo e duas lesões arredondados, exofíticas e alaranjadas localizadas no pólo posterior, à 1 e 8H, com dimensões de 2,5 discos e ¾ discos de diâmetro, respectivamente. Ambas com vasos tortuosos e dilatados adjacentes. A lesão localizada à 1H associava-se a um descolamento exsudativo que se estendia da média periferia à arcada temporal superior e a exsudados duros perilesionais. Em OE identificaram-se 3 lesões com as mesmas características localizadas na região justa-papilar e às 4 e 7H. As lesão localizadas às 4 e 6H tinham cerca de 2 discos de diâmetro, com exsudação local, embora a lesão localizada às 4H apresentasse simultaneamente um componente traccional vítreo-retiniano transversal. descolamento exsudativo em OD. Confirmou ainda o componente traccional associado à lesão localizada às 4H em OE. Foi feito plano terapêutico individualizado a cada um dos olhos, atendendo ao prognóstico das lesões. Em OD optou-se inicialmente por laser árgon seguido de PDT modificado. Em OE propôs-se laser árgon, PDT modificado e seguidos de terapêutica anti-inflamatória (triamcinolona TCL) e anti-vegf (bevacizumab). O laser árgon peri-lesional prévio foi realizado com a finalidade de estabelecer uma retinopexia peri-lesional que ajudasse a conter a área de esxudação sub-retiniana aquando da abordagem terapêutica directa das lesões tumorais. VOL. 34, ABRIL - JUNHO,
4 Marta Vila Franca, Tiago Silva, Hugo Nogueira, Rita Pinto, Paulo Rosa, João Nascimento, António Castanheira-Dinis A B C D E F G H Fig. 2 Primeira visita (pré-tratamento): A Retinografia de OD; B Retinografia OE; C Angiografia OD; D Angiografia OE; E Angiografia OD, lesão à 1H; F Angiografia OE, lesão às 7H; G Angiografia OD, lesão à 1H; H Angiografia OE, lesão às 4H. 388 OFTALMOLOGIA
5 Doença de Von Hippel-Lindau A propósito de um caso clínico Fig. 3 Primeira visita (pré-tratamento): OCT (Cirrus) ODE. A Tabela seguinte mostra a sequência temporal e o tratamento realizado em ODE. Data OD OE LASER árgon 1 LASER árgon LASER árgon 3 + Bevacibumab sub-conjuntival Dexametasona subconjuntival PDT modificado 6 PDT modificado TCL sub-tenon 8 TCL sub-tenon TCL intra-vítrea spots peri-lesionais às 13 e 8H, E de 200mJ, Ø 300, 0,1s spots peri-lesionais e lesionais às 4 e 6H, E de 200mJ, Ø 300, 0,1s sptos sobre os dois tumores, E de 200mJ, Ø ,3mL (1,25mg/0,05mL) sub-conjuntival (SC), dividido pelo quadrante inferior e superior. 5. 1mL (5mg/mL), fundo de saco conjuntival inferior. 6. Início aos 12 minutos após fim da perfusão, 5 spots de 5000µm sobre a lesão à 1H, 50J/cm2, 600mW/cm3, 83s. 7. Início aos 5 minutos após fim da perfusão, 5 spots de 5000µm, 4 sobre a lesão às 7H e 1 sobre a lesão às 4H, 50J/cm2,600mW/cm3, 83s. 8. 1mL (40mg/mL), subtenon (ST). 9. 0,1mL (40mg/mL), intra-vítrea (IV). Relativamente aos parâmetros do PDT administrou-se, por via endovenosa, 6mg de vertoporfirina por m 2 de superfície corporal. A administração durou 10 minutos e iniciou-se o tratamento aos 5 minutos em OE, tendo sido realizados 4 spots de 5000µm, com duração de 83s sobre a lesão localizada às 7H e um spot com as mesmas características na lesão localizada às 4H. De seguida, 12 minutos após o fim da administração da vertoporfirina, dispararam-se 5 spots de 5000µm, com duração de 83s sobre a lesão localizada à 1H. Uma semana depois existia extensa exsudação, sobretudo em OE, e realizou-se injecção subtenon de TCL. No entanto, 3 semanas depois, por manutenção da inflamação intra-ocular, optou-se por injecção IV de TCL em OE. Em Setembro de 2009 apresentava acuidade visual com correcção de 5/20 em OD e 16/20 em OE. A fundoscopia mostrou uma diminuição da exsudação e uma importante regressão tumoral em OE. Foi realizado novo OCT (Cirrus OCT) com o programa macular cube 200x200 que mostrou espessura central e volume de 273µm e 12,0mm 3 em OD e 225µm e 10,9mm 3 em OE. VOL. 34, ABRIL - JUNHO,
6 Marta Vila Franca, Tiago Silva, Hugo Nogueira, Rita Pinto, Paulo Rosa, João Nascimento, António Castanheira-Dinis A B Fig. 4 Avaliação pós-tratamento (1.º ciclo): A Retinografia OD; B Retinografia OE; C OCT OD; D OCT OE; A B C D Fig. 5 A Microperimetria OD, mapa de interpolado de cores; B Microperimetria OD, mapa numérico; C Microperimetria OE, mapa interpolado de cores; D Micrperimetria OE, mapa numérico. Tendo em consideração o excelente resultado em OE, foi proposto tratamento em OD. Iniciou-se ciclo de PDT modificado seguido de TCL IV e Bevacizumab SC. Em OE foi proposta cirurgia para controlo da excisão de bandas de fibrose e terapêutica ablativa em OE, seguida de novo ciclo de PDT modificado e TCL IV. A tabela seguinte mostra a sequência temporal e o tratamento realizado em ODE. Data OD OE PDT modificado Novembro TCL IV 2 + Bevacizumab SC 3 Aguarda Cirurgia 1. Início aos 6 minutos após fim da perfusão, 5 spots de 5000µm, 4 sobre a lesão às 1H e 1 sobre a lesão às 8H, 600mW/cm 3, 83s. 2. 4mg, TCL IV 3. 0,3mL (1,25mg/0,05mL) Bevacizumab SC, dividido pelo quadrante inferior e superior. 390 OFTALMOLOGIA
7 Doença de Von Hippel-Lindau A propósito de um caso clínico Discussão A maioria dos hemangiomas capilares da retina aumenta progressivamente, com consequente aumento da exsudação, podendo em casos muito avançados originar um descolamento total da retina e eventualmente cegueira. Assim sendo a detecção e o tratamento precoces estão associados a um melhor prognóstico visual. Em geral a decisão de tratar os hemangiomas capilares da retina e o método escolhido são determinados quer pelo tamanho e localização como pelas características associadas, nomeadamente extensão do líquido sub-retiniano, evidência de tracção vítreo-retiniana. O conhecimento recente das bases genéticas e moleculares subjacentes à doença, nomeadamente o conhecimento da disfunção proteica e tumorogénese, conduziu à terapêutica dirigida a alvos biológicos específicos. As moléculas aumentadas no contexto das mutações na DVHL como o VEGF e PDGF são alvos de diversas terapêuticas em investigação, tanto ao nível ocular como sistémico. Tal introduziu a alternativa da terapêutica médica em oposição, ou complemento, às abordagens com fotocoagulação, crioterapia e PDT, em que se realiza uma disrupção física do tumor, ou com cirurgia vítreo-retiniana. Os casos clínicos e pequenos estudos publicados usando anti-vegf s ao nível ocular na DVHL sugerem que a sua efectividade é incerta e limitada quando em terapêutica isolada. Os resultados tendem a ser melhores ao nível da redução da exsudação do que na regressão tumoral. Há também a noção de que a penetração local (por via intravítrea) dos fármacos anti-vegf pode ser limitada em tumores de maiores dimensões. A existência de uma mais vasta desregulação molecular exige a introdução do conceito da terapêutica combinada na DVHL, e provavelmente sob a forma de ciclos periódicos para controlar o tamanho tumoral e o seu comportamento (exsudativo e traccional). Todas as opções terapêuticas foram discutidas em detalhe com a doente. Pelo grande risco de hemorragia e agravamento da vítreoretinopatia proliferativa na crioterapia e pelas limitações da fotocoagulação na ablação total das lesões e extensa presença de líquido sub- -retiniano foi proposto tratamento com PDT. Inicialmente com tratamento mais intenso de OE, olho com melhor prognóstico visual. A vertoporfirina é uma preparação que tem grande afinidade com tecidos que expressão à superfície muitos receptores de lipoproteínas de baixa densidade, como acontece nas membranas neovasculares. Apesar de histologicamente as células endoteliais e pericitos destes tumores serem normais, à sua superfície podem desenvolver-se neovasos. É desta forma que o PDT poderá exercer o seu efeito trombótico, com regressão e diminuição da exsudação tumoral, como já foi demonstrado em várias publicações. Esta opção é particularmente atractiva no tratamento de lesões de grandes dimensões, nas quais a crioterapia aumenta o risco de agravamento da vítreorretinopatia proliferativa e de descolamento exsudativo da retina. Por se tratar de um tumor com elevado fluxo vascular iniciou-se o tratamento mais precocemente com objectivo de aumentar a concentração do fármaco no tumor. O PDT já mostrou, em algumas séries, ser eficaz na regressão tumoral. Quando combinado com corticoesteroides os resultados são ainda melhores, uma vez que após o tratamento com PDT existe um grande aumento da exsudação, que é assim controlado pelo corticoesteroide. Neste caso optou-se ainda por associar bevacizumab subconjuntival já que esta terapêutica se mostrou também eficaz na regressão tumoral. Conceptualmente faz sentido que a terapêutica anti-vegf possa ter um papel na terapêutica destes doentes, pelo menos inibindo a sua progressão. De facto, obteve-se uma boa resposta à combinação do PDT, com a TCL IV e com o bevacizumab sub-conjuntival. Iniciou-se, por isso o mesmo ciclo em OD. Serão certamente necessários mais ciclos, uma vez que as lesões são grandes, múltiplas e tendencialmente progressivas. VOL. 34, ABRIL - JUNHO,
8 Marta Vila Franca, Tiago Silva, Hugo Nogueira, Rita Pinto, Paulo Rosa, João Nascimento, António Castanheira-Dinis De notar a presença de queratocone (Q) bilateral. Aparentemente não existe correlação entre a existência de Q e a DVHL, ou pelo menos não existe nada publicado sobre esta eventual associação. A presença do queratocone, que tem evoluído ao longo do tempo, torna a avaliação da resposta à terapêutica mais difícil, mesmo recorrendo ao BE. Assim, a informação subjectiva da doente sobre a acuidade visual, bem como a avaliação anatómica, especialmente pelo OCT, são ainda mais importantes. Actualmente estão prescritas lentes de contacto semi-rígidas. Não está planeada outra terapêutica enquanto não existir regressão estável dos hemangiomas. Conclusão A Doença de Von Hippel-Lindau é uma doença hereditária rara com manifestações ao longo da vida. Os membros da família devem realizar rastreio molecular e/ou clínico. O edema macular e os exsudados duros são habitualmente a primeira manifestação da doença. O diagnóstico e tratamento ablativo precoces podem ser eficazes no controlo da progressão da doença na retina e permitir um melhor prognóstico visual. Novos conhecimentos sobre a função da proteína VHL e da tumorogénese da Doença de Von Hippel-Lindau vão permitir o desenvolvimento de novos tratamentos com alvos biológicos em oposição às abordagens ablativas e cirúrgicas, contribuindo para uma melhor acuidade visual final. Bibliografia 11. ATEBARA NH.: Retinal capillary haemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2002;134: MCDONALD HR, SCHATZ H, JOHNSON RN, et al.: Vitrectomy in eyes with peripheral retinal angioma associated with traction macular detachment. Ophthalmology 1996;103: MOSKOWITZ C, EDELSTEIN C, OH M, et al.: Retinal capillary hemangioma in von Hippel-Lindau disease. Can J Ophthalmol 2005;40: PENFOLD PL, WEN L, MADIGAN MC et al.: Modulation of permeability and adhesion molecules expression by human choroidal endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; RODRIGUEZ-COLEMAN H, SPAIDE RF, YANNUZZI LA.: Treatmentof angiomatous lesions of the retina with photodynamic therapy. Retina 2002;22: RYAN SJ.: Capillary hemangioma of the retina and von Hippel-Lindau diease. In : Hinz BJ, Schachat AP, eds. Retina, 4th ed. Mosby: Elsevier Inc., 2006; v. 1. chap RYAN SJ.: Capillary hemangioma of the retina and von Hippel-Lindau diease. In : Hinz BJ, Schachat AP, eds. Retina, 4th ed. Mosby: Elsevier Inc., 2006; v. 1. chap RYAN SJ.: Capillary hemangioma of the retina and von Hippel-Lindau diease. In : Hinz BJ, Schachat AP, eds. Retina, 4th ed. Mosby: Elsevier Inc., 2006; v. 1. chap SINGH AD, SHIELDS JA, SHIELDS, CL.: Solitary retinal capillary hemangioma: hereditary (von Hippel- Lindau disease) or non hereditary? Arch Ophthalmol 2001;119: SINGH AD, SHIELDS CL, SHIELDS JA.: Von Hippel- -Lindau disease. Surv Ophthalmol 2001;46: SPAIDE RF, SORENSON J, MARANAN L.: Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology 2003;110: WANG YS, FRIEDRICHS U, EICHLER W et al.: Inhibitory effects of triamcinolone acetonide on bfgf-induced migration and tube formation in choroidal microvascular endothelial cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002;240: ZIEMSSEN F, VOELKER M, INHOFFEN W, et al.: combined treatment of a juxtapapilar retinal haemangioma with intrevitreal bevacizumab and photodymanic therapy. Eye 2007;21: OFTALMOLOGIA
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