Modelos de Intensidades Híbridos com Termos de Fragilidades e Estresse Limiar para Dados Univariados de Sobrevivência.

Transcrição

1 Modelos de Intensidades Híbridos com Termos de Fragilidades e Estresse Limiar para Dados Univariados de Sobrevivência. Cynthia A. V. Tojeiro * Francisco Louzada-Neto* *(CER-DEs-UFSCar, CP 676, , São Carlos, SP, Brazil) Gleici S. C. Perdoná (HC-FMRP-USP, Ribeirão Preto, SP, Brazil) 1 Introdução Resumo Nas últimas décadas, a teoria para a análise de dados de sobrevivência tem sido desenvolvida com o objetivo de estudar a chamada função de risco/sobrevivência. Essa metodologia nos permite determinar quais variáveis afetam a forma das funções de risco e sobrevivência, assim como obter estimativas dessas funções para cada indivíduo ou equipamento. Os dois modelos de riscos considerados os mais importantes nessa área são o modelo introduzido por Cox (Cox, 1972), também conhecido como modelo de riscos proporcionais de Cox, e o modelo de taxa de falha acelerada, AFT (Prentice, 1978, e Kalbleisch e Prentice, 1980). Após a introdução do modelo de regressão de Cox, outros modelos surgiram na literaturpara a função de risco, os quais generalizam o modelo de regressão de Cox e o de falha acelerada, e são denominados modelos híbridos (Ciampi e Etezadi-Amoli, 1985 e 1987). Embora tais modelos se ajustem a uma grande quantidade de aplicações, eles não se aplicam ao caso em que existe um parâmetro de estresse limiar, ou "threshold stress". O conceito de estresse limiar tem sido discutido em vários campos de aplicação (Hatch, 1987). Modelos que incluem um estresse limiar têm sido propostos, por exemplo, em estudos de toxicologia, (Cox, 1987). Nesses estudos, o estresse limiar pode ser o nível máximo da dose de uma certa substância tóxica, abaixo do qual podemos dizer que não exista efeito de intoxicação em um indivíduo exposto a tal substância. Em aplicações industriais, o estresse limiar corresponde ao nível máximo (respectivamente, mínimo) de estresse ( temperatura, voltagem,etc) abaixo do qual (respectivamente, acima do qual) o tempo de vida de um produto pode ser considerado in nito ou muito maior do que o tempo de missão para o qual foi desenvolvido. Ou seja, em termos formais, o estresse limiar! 0 ca determinado pela relação! 0 = P [T > tjz i! 0i > 0] = 1. Para usuários de AFT, a determinação do nível de estresse limiar é de fundamental importância. Além disso, ignorar o parâmetro de estresse limiar, quando este existe, pode levar a sérios erros de estimação. Motivados pela importância de estimar o estresse limiar em eventos como os descritos acima e pela conveniência de utilizar uma abordagem paramétrica para a estimação da função de risco base, Tojeiro et al. (2009) e Louzada-Neto et al. (2004), introduziram modelos alternativos aos tradicionalmente discutidos na literatura de análise de dados de sobrevivência e con abilidade, conhecidos como modelos de riscos híbridos 1

2 com estresse limiar. Em virtude da forma como é de nida a função de risco base, o modelo proposto permite a utilização de várias distribuições importantes e são capazes de se ajustar a uma grande variedade de dados de sobrevivência. Nesses trabalhos, os autores consideraram a suposição de tempos de sobrevivência independentes para indivíduos (ou equipamentos) distintos. Embora tal suposição seja válida para muitos estudos e aplicações, ela pode ser inadequada para outros. Por exemplo, podemos ter grupos de indivíduos de uma mesma família, ou animais de uma mesma ninhada, para os quais a suposição de independência dos tempos pode não ser válida. Em tais situações, espera-se que o comportamento dos tempos observados entre membros de uma mesma família apresente certas semelhanças que não seriam observadas entre indivíduos sem laços familiares. Assim, é conveniente supor que haja associação entre os tempos de um mesmo grupo, mesmo que esta não seja observada. Também podemos pensar que, numa linha de produção, os tempos até a falha de ítens de um mesmo lote não sejam independentes. Outra situação na qual a suposição de independência entre os tempos de sobrevivência pode não ser válida ocorre quando os indivíduos estão sujeitos a múltiplas ocorrências do mesmo evento, tais como ataques epilépticos ou ataques cardíacos, ou ainda recorrências de falhas em máquinas, sistemas, softwares, etc. Nesses casos, mais de um tempo de sobrevivência é observado para cada indivíduo em estudo, e desse modo é razoável supor que exista de pendência entre os mesmos. Essas múltiplas ocorrências de um mesmo evento são conhecidas como eventos recorrentes. Situações, como as citadas, em que se observam tempos de recorrências para um mesmo indivíduo, caracterizam dados de sobrevivência multivariados. Um modelo que atualmente tem sido muito utilizado na modelagem dessa dependência entre os tempos de recorrência de um indivíduo é aquele conhecido como modelo de fragilidade. Nesse modelo, um efeito aleatório, denominado fragilidade, é introduzido na função de risco para descrever essa possível associação. Os modelos de fragilidade podem também ser utilizados em estudos de sobrevivência univariados, em que cada indivíduo tem a sua própria fragilidade. Nesse caso, a fragilidade é uma medida da heterogeneidade entre os indivíduos, enquanto que em sobrevivência multivariada é também uma medida de associação. Uma das formas de tratar a heterogeneidade dos dados é supor que o efeito conjunto das covariáveis, cuja omissão estaria proporcionando a dependência entre indivíduos, poderia ser capturado por uma variável aleatória não observável (efeito aleatório), adicionada ao modelo para cada grupo de indivíduos. Em geral, os modelos de fragilidade são extensões dos modelos de riscos proporcionais (modelos de fragilidade multiplicativos). Uma revisão dos modelos de fragilidade multiplicativos, numa abordagem frequentista, pode ser encontrada em Andersen et al (1993) e Hougaard (1995), enquanto que sob uma perspectiva Bayesiana em Sinha e Dey (1997). Apesar das diferentes abordagens, é consenso entre os autores que a inclusão do termo de fragilidade nos modelos de sobrevivência pode evitar vícios na estimação das covariáveis (Colosimo e Giolo, 2006). Um importante problema a ser considerado em estudos com fragilidades é a escolha da distribuição de probabilidade para a mesma. Diferentes distribuições têm sido sugeridas, como a distribuição gamma, log-normal, gausiana-inversa e Weibull (Hougaard, 1995). Dando continuidade a Tojeiro et al. (2009), neste trabalho consideramos o modelo de intensidade híbrido com estresse limiar e termos de fragilidade onde assumimos para o efeito aleatório uma distribuição gamma, devido ao seu fácil tratamento algébrico, ser contínua, dependente do tempo e não negativa. Com a introdução do efeito aleatório atuando de forma multiplicativa na função de intensidade, obtemos as funções de sobrevivência, risco e verossimilhança condicionais ao termo de fragilidade, o que proporciona di culdades na análise clássica do modelo. Propomos também um modo conveniente de se obter através do modelo proposto a função de risco e sobrevivência não condicionais a fragilidade, com parâmetros de estresse limiar e covariáveis e consequentemente a verossimilhança não-condicional, utilizando-se de ferramentas como a transformada de Laplace (Vaupel et al. 1979), de tal forma que garanta a identi cabilidade paramétrica do modelo. 2

3 2 Formulação do Modelo Neste trabalho, propomos uma generalização dos modelos de riscos proporcionais com estresse limiar estudado por Tojeiro et al (2009), introduzindo na função de risco do modelo o termo de fragilidade, a m de que possamos incluir a dependência relativa a eventos recorrentes. O modelo de riscos híbrido com estresse limiar e termos de fragilidade é dado, de uma forma geral, por h i (tjz;! i ) =! i g 1 ( T 0 (z! 0 ))h 0 (g 2 ( T 1 (z! 0 ))t; ); (1) onde! i representa a fragilidade individual, g 1 (:), g 2 (:) são funções monótonas conhecidas que assumem o valor 1 quando seus valores são zero, z é um vetor de covariáveis, 0 e 1 são vetores de parâmetros de regressão desconhecidos,! 0 é o vetor de parâmetros de estresse limiar, e h 0 (:) é a função de risco base. As fragilidades! i, i = 1; :::; n são variáveis aleatórias iid com variância. Por razões de identi cabilidade paramétrica assumimos que! i gamma(1=; 1=). A vantagem dessa formulação é que o modelo apresenta vários casos particulares de modelos de riscos tradicionalmente conhecidos na literatura. Quando = 0 e 0 = 1, temos o modelo de taxa de falha acelerada (AFT) (Prentice, 1978), e para = 0 e 1 = 0 obtemos o modelo de riscos proporcionais de Cox (PH) (Cox, 1972), entretando agora com o estresse limiar. O modelo (1) reduz-se ao usual modelo PH/AFT hibrido quando! 0 = 0 e = 0 (Etezadi-Amoli e Ciampi, 1987). Consequentemente, ambos os modelos PH e AFT são casos particulares de (1). Quando = 0, o modelo (1) reduz-se ao modelo geral de riscos híbridos com estresse limiar (Tojeiro et. al, 2009). O modelo (1) é semi-paramétrico se a forma de h 0 (:) é arbitrária, a ser determinada a partir dos dados. Para um modelo híbrido PH/AFT, Ciampi and Etezadi-Amoli (1985) assumem uma aproximação polinomial para a função de risco base, enquanto que Etezadi- Amoli and Ciampi (1987) consideram uma aproximação quadrática spline. Este procedimento "livre de distribuições"pode ser interessante em algumas situações onde um grande número de observações são avaliadas, mas esse requerimento requer outro tipo de estudo que não será tratado aqui. Do ponto de vista paramétrica, se assumirmos g 1 () = g 2 () = g() e 1 e u h 0 (u; k; ) = (k) 1 u k 1 I(k; u ) ; (2) onde I(k; u) = (k) R 1 u 0 ak 1 e a d a é uma função gama incompleta (Lawless, 2003). Sob essas restrições o modelo (1) corresponde à função de risco de uma variável aleatória com uma distribuição gama generalizada com 3 parâmetros (Lawless, 2003), um dos quais, = g( T (z! 0 )), dependente de covariáveis, com um estresse limiar! 0. As distribuições mais importantes usadas em con abilidade ou análise de sobrevivência estão incluídas nessa família paramétrica, como, a exponencial ( = k = 1), Weibull (k = 1), gamma ( = 1) e log-normal (k 7! 1). Além disso, para h 0 (u; ) = u u (3) obtemos a distribuição log-logística com o parâmetro de escala dependente de covariáveis (Kalb eisch and Prentice, 1980). 3

4 3 Aplicações A metodologia é ilustrada com um conjunto de dados arti ciais, através do qual mostramos a probabilidade de cobertura dos parâmetros da distribuição gama-generalizada em diferentes tamanhos de amostras. As probabilidades de cobertura dos parâmetros do modelo mostraram resultados satisfatórios em tamanhos de amostras pequenas ou moderadas. Nesse trabalho mostramos 2 aplicações a dados reais. A primeira consiste de falhas em níveis de estresse de bras de carbono em diferentes comprimentos, Smith(1991). O efeito do tamanho descreve a dependência esperada da resistência do material pelo seu comprimento. Por isso é razoável supor o comprimento como uma covariável. O teste foi realizado em 3 níveis de estresse;xi = 1; 10; 20; 50mm parai = 1; :::; 4 com ni = 55; 63; 70; 62 observações em cada nível. Como uma segunda aplicação temos 68 pacientes com diagnóstico de câncer de mama, submetidas ao tratamento quimioterápico neoadjuvante com diferentes doses de taxotere ou docetaxel, acompanhadas no ambulatório de mastologia do HCFMRP-USP, no período de 2003 a 2006 e acompanhadas até Foram utilizados 3 doses de taxotere (droga) de 110, 120 e 130mg, na quimioterapia. Além das drogas, outras informações foram utilizadas, como idade da paciente (em anos, média de 47.8 anos) e superfície corporal (média de 1.6). Nesse estudo analisamos a sobrevida da paciente a partir do diagnóstico da doença até o óbito ou censura. Referências [1] [2] Aalen, O.O. (1989). A linear regression model for the analysis of life times, Statistics in Medicine, 8, [3] Aslanidou, H. ; Dey, D. K. and Sinha, D. (1998). Bayesian analysis of multivariate survival data using Monte Carlo methods. La Revue Canadiense de Statistique, 26, [4] Clayton, D. G. (1991). A Monte Carlo method for bayesian inference in frailty models. Biometrics 47, [5] Chen, M.H., Shao, Q.M. and Ibrahim, J.G. (2000). Monte Carlo Methods in Bayesian Computation, Springer-Verlag, New York. [6] Ciampi, A. and Etezadi-Amoli, J. (1985). A General Model for Testing the Proportional Hazards and the Accelerated Failure Time Hypotheses in the Analysis of Censored Survival Data with Covariates. [7] Colosimo, E.A. and Giolo, S. R. (2006). Análise de Sobrevivência Aplicada, ABE-Projeto Fisher. [8] Cook, R., Lawless, J. (1997). Marginal analysis of recurrent events and a terminating event, Statistics in Medicine, 16, [9] Cox D.R. (1972). Regression models and life tables (with discussion), Journal of the Royal Statistical Society B, 34: [10] Etezadi-Amoli, J. and Ciampi, A. (1987). Extended hazard regression for censored survival data with covariates: a spline approximation for the baseline hazard function. Biometrics, 43,

5 [11] Hougaard, P. (1995). Frailty models for survival data. Li time Data Analysis, 1, [12] Hougaard, P. (1999). Fundamentals of survival data. Biometrika 55, [13] Lawless, J.F. and Nadeaus, C. (1995). Some simple robust methods for the analysis of recorrent events. Technometrics, 37, [14] Louzada-Neto. F. (1999). Polyhazard Regression Models for Lifetime Data. Biometrics, v.55, [15] Oakes, D.(1989). Bivariate survival models induce by frailties. Journal of the American Statistical Association, 84, [16] Wei, L., Lin, D. and Weissfeld, L. (1989). Regression analysis of multivariate incomplete failure time data by modeling marginal distributions, Journal of the American Statis- tical Association, 84: [17] Rocha, C. S. (1995). Modelos com fragilidade em análise de sobrevivência. Tese de doutoramento apresentada na faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa. [18] Silva, G.L. (2001). Análise Bayesiana de Modelos de Sobrevivência com Fragilidade, Tese de Doutorado, DMIST - Universidade Técnica de Lisboa, Portugal. [19] Sinha, D. and Dey, D. K. (1997). Semiparametric Bayesian analysis of survival data. Journal of the American Statistical Association, 92, [20] Tojeiro, C.A.V., Louzada-Neto, F. and Bolfarine, H. (2002). A Bayesian Analysis for Hybrid Hazard Model with Threshold Stress. Statistical Modelling in Society. [21] Tojeiro, C.A.V., Louzada-Neto, F. and Bolfarine, H. (2004). A Bayesian Analysis for Accelerated Lifetime Tests Under an Exponential Power Law Model with Threshold Stress. Applied Statistics, 31, [22] Tojeiro, C.A.V. (2006). Modelos de Riscos Híbridos comestresse Limiar, Tese de Doutorado, IME - Universidade de São Paulo, Brasil. [23] Tomazella, V.L.D. (2003). Análise Bayesiana de Modelos de Sobrevivência com Fragilidade, Tese de Doutorado, ICMC - Universidade de São Paulo, Brasil. [24] Vaupel, J.W., Manton, K.G. and Stallard, E. (1979). The impact of heterogeneity individual frailty on the dynamics of mortality. Demography, 16,