Estimação de Modelos SEIR Estocásticos com Dados Incompletos

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1 Estimação de Modelos SEIR Estocásticos com Dados Incompletos Autor: Márcio Augusto Diniz - IMECC/UNICAMP Co-autores: Jorge Alberto Achcar - FMRP/USP, Luiz Koodi Hotta - IMECC/UNICAMP Introdução A modelagem matemática de epidemias apresenta grande relevância para a área de epidemiologia por possibilitar uma melhor compreensão do desenvolvimento da doença na população e permitir analisar o impacto de medidas de controle e erradicação. Há duas abordagens utilizadas no processo de modelagem matemática, a saber: estocástica e determinística. As duas abordagens comumente baseiam-se na estruturação de uma população fechada em compartimentos denominados Suscetíveis, Expostos, Infectantes e Removidos sendo que este último compartimento considera indivíduos recuperados e mortos. Os modelos criados a partir de tal estrutura são denominados modelos compartimentais SEIR e foram introduzidos por Kermack e McKendrik (1927, apud YANG, 2001). A utilização de tais modelos é notável devido a sua flexibilidade para se ajustar a diversas epidemias e a estrutura dos dados. Além disso, a utilização de métodos bayesianos permite lidar com a ausência completa ou parcial dos dados que é um problema recorrente no contexto epidemiológico. Este trabalho discuti e modifica algumas suposições do modelo estocástico SEIR encontrado em Lekone e Finkenstädt (2006) que é aplicado aos dados parcialmente observados da epidemia de Febre Hemorrágica Ebola ocorrida no Congo em 1995 através de métodos bayesianos. O Conjunto de Dados A epidemia de Ebola no Congo em 1995 teve início na região de Bandundu, primeiramente em Kikwit, sendo o primeiro caso identificado em 6 de janeiro de 1995 envolvendo um homem de 43 anos de idade que faleceu no dia 13 de janeiro de Somente no dia 9 de Maio, o vírus Ebola foi confirmado como agente causador da morte dos casos suspeitos. E medidas de intervenção foram introduzidas. O número total de casos é de 316 pessoas, contudo, o período prévio à 1 de Março de 1995 não foi observado e desta forma, 25 novos casos e 80 remoções não foram registradas em data exata 1

2 e desta forma, não são considerados no conjunto de dados. O conjunto de dados consiste em duas séries temporais diárias registradas no período de 01 de Março de 1995 à 16 de Julho de A primeira série é o número de casos no início dos sintomas ao dia, contabilizando um número total de 291 novos casos, enquanto a segunda série é o número de mortos ao dia em um total de 236 mortes. (KHAN et al., 1995 apud CHOWELL et al., 2004). O modelo estocástico SEIR O modelo estocástico SEIR estudado considera tempo discreto e os indivíduos como quantidades discretas sendo baseado no seguinte esquema: Figura 1: Modelo SEIR O intervalo de tempo é definido por [t, t + h], onde h representa o tamanho do intervalo, no caso, h = 1 dia. Considere, B(t) é o número de indivíduos suscetíveis que se tornam infectados; C(t) é o número de casos a partir do início dos sintomas; D(t) é o número de indivíduos removidos; Note que B(t), C(t) e D(t) são medidos no final do intervalo de tempo [t, t + h]. E seja S(t), E(t), I(t) e R(t), respectivamente, o número de indivíduos suscetíveis, expostos, infectantes e removidos no instante t. Então, dadas as condições iniciais (S(0) = s 0, E(0) = e 0, I(0) = i 0, R(0) = r 0 ) e o tamanho da população N constante, o modelo é dado por: S(t + h) = S(t) B(t) E(t + h) = E(t) + B(t) C(t) I(t + h) = I(t) + C(t) D(t) N = S(t) + E(t) + I(t) + R(t) (1) 2

3 onde, B(t) Binomial(S(t-1), P(t)); C(t) Binomial(E(t-1), p C ); (2) D(t) Binomial(I(t-1), p R ); tal que P (t) = [ 1 exp β(t) ] hi(t 1) N p C = 1 exp[ ρh] (3) p R = 1 exp[ γh] Os parâmetros β(t), 1 ρ, 1 representam, respectivamente, a taxa de transmissão no instante t γ e os períodos médios de incubação e infeccioso. Por fim, para considerar os efeitos da intervenção, define-se: β se t < τ β(t) = βe q(t τ) se t τ (4) onde τ é o instante t em que as medidas de intervenção foram introduzidas, β é a taxa de transmissão inicial e q é a taxa de decaimento de β(t) a partir do instante τ. E o tempo pontual que indica o término da epidemia é denotado por τ. A Abordagem Bayesiana O modelo dado pelo conjunto de equações (1) - (4) é definido a partir do vetor de parâmetros Θ = {β, q, ρ, γ} que podem ser estimados a partir do conhecimento das condições iniciais, tamanho da população e os vetores {B, C, D}. Além disso, note que {S(t), E(t), I(t)} são completamente determinados a partir do sistema de equações (1) e como B(t), C(t) e D(t) são condicionalmente independentes, a verossimilhança dos dados é definida por τ L(B, C, D Θ) = g 1 (B(t).)g 2 (C(t).)g 3 (D(t).) (5) onde g 1, g 2 e g 3 são as funções de probabilidades definidas em (2) - (4) condicionadas em Θ e toda informação disponível no instante t. E os estimadores de Máxima Verossimilhança podem ser encontrados a partir da maximização de (5). 3

4 Contudo, na situação real, o vetor B não é observável e consequentemente não é possível encontrar os estimadores de Máxima Verossimilhança de tal maneira, é necessário uma imputação dos dados não observáveis que, no caso de Lekone e Finkenstädt (2006), é realizada através de métodos MCMC no contexto de Inferência Bayesiana. Sabe-se que E(τ ) = 0, I(τ ) = 0 e S(τ ) = N τ C(t) e o tamanho final da epidemia é m = τ B(t). A trajetória {I(t)}τ é facilmente construída a partir das variáveis observáveis, entretanto, não se pode dizer o mesmo para as trajetórias {E(t)} τ e {S(t)} τ que dependem do vetor B. Por isso, em cada passo da cadeia de Markov que será construída para a estimação dos parâmetros, o processo estocástico {B(t)} τ será considerado e as trajetórias {S(t)} τ e {E(t)} τ serão reconstruídas. A distribuição a posteriori dos parâmetros e do vetor B é dada por π(θ, B C, D) L(B, C, D Θ)π(Θ) (6) onde, a verossimilhança L(B, C, D Θ) é dada em (5) e π(θ) é a distribuição a priori dos parâmetros. O cálculo desta distribuição a posteriori é realizado através de um algoritmo MCMC que amostrará alternadamente elementos das distribuições condicionais π(b C, D, Θ) e π(θ B, C, D). O algoritmo segue: 1. Inicialize B. Isto pode ser feito, por exemplo, ao escolher B(0) = m e B(t) = t > 0. Para qualquer série inicial B, resconstrua as trajetórias {S(t), E(t)} a partir das equações em (1). 2. Inicialize o vetor Θ a partir da distribuição a priori π(θ). 3. Atualize B a partir de π(b C, D, Θ) e reconstrua novamente as trajetórias {S(t), E(t)}. 4. Atualize Θ a partir de π(θ B, C, D). 5. Repita os passos (3) e (4) até que se obtenha a amostra de tamanho desejado após a convergência ter sido alcançada. 0.1 Amostragem de π(b C, D, Θ) Um caminho natural seria amostrar o vetor B a partir da amostragem de cada componente B(t) proveniente da distribuição Binomial condicionada aos parâmetros e por fim, verificar se o vetor B é consistente com o tamanho final e duração da epidemia, isto é, se o vetor B satisfaz as condições: τ B(t) = m, E(t) 0, E(t) + I(t) > 0 t < τ, E(τ ) + I(τ ) = 0. 4

5 Todavia, este metódo é ineficiente. seguinte esquema de atualização: Por isso, Lekone e Finkenstädt (2006) sugerem o 1. Selecione um instante t satisfazendo B(t ) > 0 de maneira aleatória e uniformemente entre os instantes {0, h, 2h,...,, τ h}. Faça B(t ) = B(t ) Selecione um instante t satisfazendo B( t) > 0 de maneira aleatória e uniformemente entre os instantes {0, h, 2h,...,, τ h}. Faça B( t) = B( t) Reconstrua as trajetórias {S(t), E(t)} a partir das equações em (1) e verifique se todas as condições são satisfeitas. 4. Se o[ novo vetor ] B, B, é um possível candidato, aceite-o com probabilidade min 1, π(b.). π(b.) Note que em cada atualização do vetor B, pode-se atualizar mais do que uma componente, em geral, 10% do tamanho da epidemia. Este procedimento colabora para aumentar a mistura e a convergência do algoritmo MCMC. 0.2 Amostragem de π(θ B, C, D) Considere distribuições a priori Gama(a θ, b θ ) independentes para cada parâmetro em Θ. O esquema de atualização segue: 1. Gere θ (k) segundo uma densidade proposta q(θ (k 1), θ (k) ). [ ] 2. Aceite o candidato (θ (k), θ (k) π(θ (k).)q(θ (k), θ (k 1) ) ) com probabilidade min 1,. π(θ (k 1).)q(θ (k 1), θ (k) ) A atual etapa de trabalho é a reprodução desta implementação apresentada em Lekone e Finkenstädt (2006). Trabalhos Futuros A próxima etapa é a discussão da suposição de distribuição exponencial para o tempo de permanência dos indivíduos nos compartimentos dos Expostos e Infectantes utilizada em Lekone e Finkenstädt (2006). A suposição de distribuição exponencial é frequentemente utilizada pois ao utilizá-la, basta conhecer o número de indivíduos em cada compartimento no instante de tempo t. Esta suposição 5

6 implica que todos os indivíduos têm a mesma taxa de transição e ela é constante no tempo. Não é difícil ver que tal suposição não é realista pois é plausível que a taxa de transição para outro compartimento seja dependente do tempo que um determinado indivíduo está naquele compartimento. Os artigos de Boys e Giles (2007), Streftaris e Gibson (2004a), Streftaris e Gibson (2004b) também discutem modelos SEIR considerando tempos de transição não-exponenciais. E também será feito o estudo de sensibilidade da escolha das distribuições a priori. Além disso, métodos de discriminação de modelos assumindo diferentes distribuções para os tempos de transição serão estudados. Bibliografia BOYS, R. J.; GILES, P. R., Bayesian inference for SEIR epidemic models with timeinhomogeneous removal rates, Journal of Mathematical Biology, n. 55, p , CHOWELL, G.; HENGARTNERGB N.W.; CASTILLO-CHAVEZA, C.; FENI- MOREA, P.W.; HYMAN, J.M., The basic reproductive number of Ebola and the effects of public health measures: the cases of Congo and Uganda, Journal of Theoretical Biology, n. 229, p , LEKONE, P.E.; FINKENSTÄDT, B.F. Statistical inference in a stochastic epidemic SEIR model with control intervention: Ebola as a case study, Biometrics, n. 62, p , STREFTARIS, G.; GIBSON, G.J., Bayesian inference for stochastic epidemics in closed populations, Statistical Modelling, v. 4, p , STREFTARIS, G.; GIBSON, G.J., Bayesian analysis of experimental epidemics of foot-and-mouth disease, Proc. R. Soc. Lond. B, n. 271, p , YANG, H. Epidemiologia Matemática - Estudo dos efeitos da vacinação em doenças de transmissão direta. Campinas, SP: Editora Unicamp,