Paliperidona para o tratamento da esquizofrenia

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1 Paliperidona para o tratamento da esquizofrenia Brasília DF Fevereiro/2009

2 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Parecer Técnico-Científico: Paliperidona para o tratamento da esquizofrenia Brasília DF Fevereiro/2009

3 2009 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8 andar, sala 852 CEP: , Brasília DF Tel.: (61) ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br Home Page: Elaboração: Priscila Gebrim Louly (Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS) Revisão Técnica: Marcela de Andrade Conti (Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS) Flávia Cristina Ribeiro Salomon (Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS) Fernanda de Oliveira Laranjeira (Fisioterapêuta, CGATS-DECIT/SCTIE/MS Flávia Tavares Silva Elias (Coordenadora da CGATS- DECIT/SCTIE/MS) Luciane Nascimento Cruz (Médica, IATS/HCPOA/UFRGS)

4 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Nenhum dos autores/revisores deste PTC recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito. iii

5 RESUMO Intensidade das recomendações: A 1 Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental grave e persistente, caracterizado por distorções do pensamento e da percepção, por inadequação e embotamento do afeto por ausência de prejuízo no sensório e na capacidade intelectual. A esquizofrenia afeta aproximadamente 1% da população e é responsável por 25% das internações psiquiátricas. Seu curso é variável, com cerca de 30% dos casos apresentando recuperação completa ou quase completa, 30% com remissão incompleta e prejuízo parcial de funcionamento e 30 % com deterioração importante e persistente da capacidade de funcionamento profissional, social e afetivo. A evidência científica atual aponta clara eficácia dos antipsicóticos tradicionais como alternativa de primeira linha para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, a paliperidona, um antipsicótico atípico, é recomendada então como segunda linha de tratamento para a doença. Objetivo: Este parecer técnico-científico foi feito com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da paliperidona no tratamento da esquizofrenia. Metodologia: Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination), com os termos paliperidone, schizophrenia. Resultados: Foi encontrada uma revisão sistemática, que incluiu cinco ensaios clínicos randomizados, analisando o uso da paliperidona comparada ao placebo no tratamento de pacientes com esquizofrenia. A paliperidona apresentou melhoras significativas nos sintomas da esquizofrenia e diminuiu as chances de recorrência de psicose, mas não demonstrou superioridade em relação à olanzapina (medicamento já disponível no SUS). Considerações Finais: Considerando a falta de estudos de comparação direta entre a paliperidona e as outras opções terapêuticas disponíveis no SUS, incluindo a risperidona seu precursor metabólico, enfatizando o fato dos poucos estudos existentes que a comparam à olanzapina mostraram eficácia semelhante desses dois medicamentos e o alto custo do medicamento em questão em relação aos outros já disponíveis no SUS, a sua inclusão na lista de dispensação de medicamentos do SUS não é recomendada. São ainda necessários estudos de comparação direta com os outros antipsicóticos atípicos para se estabelecer o papel da paliperidona no tratamento da esquizofrenia. 1 Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa intensidade de recomendação, baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine. iv

6 SUMÁRIO Contexto...6 Pergunta...7 Introdução... 8 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais... 8 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas Paliperidona Preço da tecnologia e das alternativas terapêuticas...13 Bases de dados e estratégia de busca...16 Critérios de seleção e exclusão dos artigos Avaliação da qualidade da evidência Resultados...19 Apresentação dos resultados dos estudos...19 Interpretação dos resultados Recomendações Referências bibliográficas v

7 CONTEXTO Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação. 6

8 PERGUNTA Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se apresentada no quadro abaixo: Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC População Intervenção (tecnologia) Comparação Parâmetros Desfechos (resultados em saúde) Pacientes com esquizofrenia Paliperidona Antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS. Se não, placebo. Eficácia e segurança Controle dos sintomas positivos e negativos, efeitos adversos, efeitos extrapiramidais, aumento de peso Pergunta: O uso de paliperidona em pacientes com esquizofrenia é eficaz e seguro em comparação aos outros antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS? 7

9 INTRODUÇÃO Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais Esquizofrenia é uma síndrome caracterizada por uma variedade de problemas comportamentais, emocionais e cognitivos. Os sintomas da esquizofrenia são caracterizados em positivos e negativos. Os sintomas positivos são relacionados a distorções das funções sensoriais, incluindo alucinações (geralmente auditivas), ilusões, fala desorganizada ou desordem do pensamento e comportamento desorganizado, bizarro ou catatônico. Os sintomas negativos são relacionados à inibição das funções afetivas e psicomotoras e incluem: apatia emocional, isolamento social, comportamento anormalmente desinteressado, falta de motivação e perda do prazer. 1,2 A etiologia da esquizofrenia ainda não é compreendida. O curso da doença é variável e é influenciado pelo ambiente psicossocial do indivíduo. A esquizofrenia pode apresentar períodos de remissão e de recaídas, sendo uma doença crônica e progressiva. 1,2 A prevalência da esquizofrenia é estimada em 0,2% a 1% da população geral e aparentemente é um pouco mais comum nos homens. 1,3 Os homens costumam apresentam maior probabilidade de desenvolver sintomas negativos permanentes do que as mulheres. 4 Seu início pode ocorrer em qualquer idade, mas costuma ser raro antes da puberdade e ocorre mais freqüentemente no final da adolescência e no início dos 20 anos. 1 A esquizofrenia é responsável por 25% das internações psiquiátricas. 3 A esquizofrenia é diagnosticada clinicamente por um grupo característico de sintomas que duram algum tempo. Desde 1994, os dois principais sistemas de classificação usados no mundo são o DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition), desenvolvido pela Associação Americana de Psiquiatria, e o CID-10 (Classificação Internacional de Doenças 10ª Revisão), desenvolvido pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Ambos os sistemas são similares na sua definição de esquizofrenia. 4 O controle da esquizofrenia envolve vários cuidados com o objetivo de suprir todas as necessidades clínicas, emocionais e sociais do indivíduo. 1 O tratamento farmacológico da esquizofrenia é realizado com drogas antipsicóticas. Mais de 100 ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos e metanálises demonstram a eficácia dos medicamentos antipsicóticos convencionais (ou típicos) como tratamento de primeira linha para os sintomas positivos da esquizofrenia 5,6,7. Os antipsicóticos convencionais 8

10 atualmente disponíveis no SUS são o haloperidol, clorpromazina e tioridazina. A melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos 30% nos escores da escala BPRS-A 8,9. Entretanto, todos os medicamentos antipsicóticos são associados a eventos adversos que variam de acordo com o indivíduo e com o tipo de medicamento. Esses eventos incluem sintomas extrapiramidais (como parkinsonismo, distonia aguda, acatisia e discinesia tardia), efeitos autônomos (como visão borrada, aumento da pressão intra-ocular, olhos e boca secos, constipação e retenção urinária), aumento dos níveis de prolactina, convulsões, sedação, disfunção sexual e ganho de peso. 1 Em torno de 20 a 25% dos pacientes esquizofrênicos tratados com os antipsicóticos convencionais não demonstram resposta satisfatória 4, mesmo quando combinados a outras formas de tratamento psicológico e social, sendo refratários ou resistentes ao tratamento. Este grupo de pacientes apresenta alta taxa de morbimortalidade, além de elevado custo social e familiar. 3 Além disso, esses medicamentos também possuem efeito limitado nos sintomas negativos e são associados a uma variedade de eventos adversos, que influenciam negativamente a adesão ao tratamento. 4 Diante das limitações aos antipsicóticos convencionais, foram desenvolvidos os novos antipsicóticos ou antipsicóticos atípicos, que focam em produzir alívio de ambos os sintomas positivos e negativos através de efeitos simultâneos nos níveis de dopamina e serotonina no Sistema Nervoso Central. 10 Esses novos medicamentos são um grupo heterogêneo em relação à eficácia, perfil de eventos adversos e farmacologia, mas compartilham várias características. 4 O primeiro antipsicótico atípico oral surgiu na década de Evidências de ensaios clínicos sugerem que os antipsicóticos atípicos apresentam menor probabilidade do que os convencionais de induzirem sintomas extrapiramidais agudos e apresentam maior eficácia para os sintomas negativos e de humor. Os eventos extrapiramidais causam manifestações indesejáveis motoras e psicológicas que, frequentemente, necessitam de tratamento com agentes anticolinérgicos e antiparkinsonianos. 4,6 Assim, os antipsicóticos atípicos são alternativas para segunda linha de tratamento, quando os medicamentos de primeira linha não fazem mais efeitos ou são intolerados. Dentre os antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS estão clozapina em comprimidos de 25 e 100 mg; olanzapina em comprimidos de 5 e 10 mg; quetiapina em 9

11 comprimidos de 25, 100 e 200 mg; risperidona em comprimidos de 1 e 2 mg; e ziprasidona em cápsulas de 40 e 80 mg 3. De acordo com o protocolo terapêutico do ministério da saúde para o tratamento da esquizofrenia refratária, os antipsicóticos atípicos devem ser utilizados se o paciente preencher alguns critérios, como 3 : a) ter diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do CID-10; b) ter apresentado falha terapêutica, caracterizada por diminuição inferior a 30% dos escores prévios da escala BPRS-A, à maior dose tolerável pelo paciente de pelo menos duas diferentes classes químicas de antipsicóticos, quais sejam: I. Clorpromazina 300 a 1000 mg/dia ou tioridazina 400 a 800 mg/dia por 3 meses consecutivos; II. Haloperidol: 6 a 15 mg/dia por 3 meses consecutivos; Poderão também receber tratamento com antipsicóticos atípicos os pacientes com problemas graves que caracterizem intolerabilidade aos antipsicóticos típicos, como 3 : a) discinesia tardia; b) distonias graves; c) acatisia com risco de suicídio; d) síndrome neuroléptica maligna; e) diagnóstico de prolactinomas; f) câncer de mama prolactino-dependente. A paliperidona é antipsicótico atípico formulada num sistema de liberação controlada que garante a presença de medicação durante 24 horas do dia, evitando, assim, picos de flutuação plasmática. Dessa forma, esse medicamento é administrado uma vez ao dia, sem necessidade de titulação. O presente PTC foi formulado com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança desse medicamento no tratamento da esquizofrenia, verificando as possíveis vantagens e desvantagens dele frente os medicamentos de mesma classe já disponibilizados pelo SUS Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas Paliperidona A pailperidona é o metabólito ativo da risperidona. Pertence à classe dos antipsicóticos atípicos, exerce sua ação por bloquear os receptores serotoninérgicos 5-10

12 HT2A, dopaminérgicos D2, adrenérgicos alfa1 e, em menor escala, os receptores histamínicos H1 e adrenérgicos alfa2. 11 A paliperidona é comercializada no Brasil com o nome comercial Invega e produzido pelo laboratório farmacêutico Janssem-Cilag na forma de comprimido revestido nas concentrações de 3mg, 6mg, 9mg e 12mg. Está registrada na ANVISA 12 sob o número , válido até 10/2012. É indicada para o tratamento da esquizofrenia na dose inicial de 6 mg/dia podendo ser aumentado em 3 mg/dia em intervalos de 5 dias até no máximo 12 mg/dia. É contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a paliperidona, risperidona ou qualquer outro componente do produto. 11 Deve ser usado com cuidado em idosos com demência relacionada à psicose pois há risco aumentado de morte, relacionada a eventos cardiovasculares (falência cardíaca, morte súbita) ou infecções (pneumonia). O uso desse medicamento pode causar bradicardia, o que pode aumentar o risco de torsade de pointes e/ou morte súbita, o mesmo pode acontecer se usado em pacientes com síndrome congênita de QT alongado. O uso desse medicamento deve ser avaliado nos casos de arritmia cardíaca devido ao risco de prolongamento do intervalo QT; o mesmo pode acontecer com o uso concomitante com antiarrítmicos de classe I (quinina, procainamida) ou classe III (amiodarona, sotalol), antibióticos (gatifloxacina, moxifloxacina) e antipsicóticos (clorpromazina, tioridazina). 13 Deve ser usado com precaução em pacientes com doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares ou condições que predispõem a hipotensão (ex.: desidratação, hipovolemia, antihipertensivos) devido ao risco aumentado de hipotensão ortostática e sincope. Algumas condições podem contribuir para a elevação da temperatura corporal (exercício, exposição extrema ao calor, desidratação, uso concomitante de anticolinérgicos). 13 Recomenda-se monitorar a glicemia em pacientes com diabetes mellitus ou com fator de risco para diabetes. Pacientes idosos, especialmente as mulheres tem risco aumentado de discinesia tardia. Pode ocorrer disfagia e aspiração, por isso deve ser feito com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração. Aumenta a sensibilidade a medicamentos antipsicóticos, por isso usar com cautela em pacientes com doença de Parkinson e demência com corpo de Lewy. Está associado ao risco de suicídio 13. O risco de uso durante a amamentação não é conhecido, porém, não pode ser descartado 13 (C 14 ). 11

13 Efeitos adversos comuns associados ao uso da paliparidona: 13 Sistema cardiovascular: Taquicardia (16% em pacientes geriátricos) Sistema endócrino: aumento nos níveis de prolactina (45% a 49% em pacientes geriátricos), aumento de peso (6% a 9%) Sistema neurológico: Distonia (1% a 5%), efeito extrapiramidal (2% a 7%), dor de cabeça (11% a 14%), sonolência (6% a 11%) Efeitos adversos graves associados ao uso da paliparidona: 13 Sistema cardiovascular: Isquemia (raro), taquiarritmia (12% a 14%) Outros: morte. Farmacocinética da paliperidona: 13 Absorção Oral: tempo de pico de concentração, aproximadamente 24 h Biodisponibilidade: 28% Efeito do alimento: aumenta a Cmax em 60% e AUC em 54% Distribuição Volume de distribuição: 487 L Ligação a proteína plasmática: 74% Metabolismo Hepático: limitado Excreção Renal: excreção imediata, em média 59% (51% a 67%) é excretada inalterada Tempo de ½ via Adulto: aproximadamente 23 h; insuficiência renal leve: 24 h; insuficiência renal moderada: 40 h; insuficiência renal grave: 51 h. Recomenda-se monitorar a melhora dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia (aumento da comunicação e socialização, diminuição da alucinação, delírio e paranóia). Além disso, monitorar pacientes com risco de suicídio e síndrome 12

14 neuroléptica maligna (hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonômica). O medicamento é administrado via oral com aproximadamente um copo de líquido, não deve ser mastigado, partido ou amassado, pode ser administrado com ou sem alimento. Preço da tecnologia e das alternativas terapêuticas Para o tratamento da esquizofrenia são disponibilizados pelo SUS os seguintes antipsicóticos: clozapina em comprimidos de 25 e 100 mg; olanzapina em comprimidos de 5 e 10 mg; quetiapina em comprimidos de 25, 100 e 200 mg; risperidona em comprimidos de 1 e 2 mg; e ziprasidona em cápsulas de 40 e 80 mg. 15 Com o objetivo de avaliar a diferença de preço entre os medicamentos comercializados pelo SUS para o tratamento da esquizofrenia e a paliperidona, foram calculados os gastos do tratamento anual tomando por base somente o preço desses medicamentos, considerando-se que um ano possui 365 dias. As posologias desses medicamentos para o tratamento da esquizofrenia são apresentadas na Tabela 1. Essas posologias foram obtidas nas bulas dos medicamentos de referência b de cada princípio ativo. Tabela 1. Posologias das alternativas terapêuticas para esquizofrenia disponibilizadas no SUS PRODUTO POSOLOGIA Dose inicial de 2mg/dia, podendo ser aumentada para 4 mg no 2º Risperidona dia. A maioria dos pacientes beneficia-se de doses entre 4 e 6 mg/dia. c Dose inicial de 12,5 a 25 mg no primeiro dia. No segundo dia, 25 ou 50 mg. A seguir, aumentos gradativos com 25 ou 50 mg até atingir dose de 300 mg/dia em um período de 2 a 3 semanas. Na maioria Clozapina dos pacientes pode-se esperar eficácia antipsicótica com doses de 300 a 450 mg/dia. Alguns pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros podem requerer até 600 mg/dia. A dose máxima é de 900 mg/dia. d Dose inicial de 10 mg uma vez ao dia. A dose diária deve ser Olanzapina ajustada dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. e Quetiapina A dose recomendada é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg b Lista de medicamentos de referência da ANVISA. Disponível em: Acesso em: 28/01/2009 c Bula do medicamento Risperdal acessada no sítio da Janssen-Cilag. Acessado em: 28/01/ d Bula do medicamento Levonex acessada no sítio da Novartis: Acesso em 28/01/ e Bula do medicamento Zyprexa acessada no sítio da Eli Lilly: Acesso em 28/01/

15 Ziprasidona (dia 3) e 300 mg (dia 4). A partir do 4º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade do paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia. f Dose inicial recomendada de 40 mg a cada 12 horas. A dose diária pode ser ajustada até uma dose máxima de 80 mg a cada 12 horas. g A dose considerada no cálculo do gasto anual do tratamento foi a dose de manutenção considerada eficaz para a maioria dos pacientes para cada medicamento, sendo que os gastos mínimo e máximo anuais de tratamento foram calculados com as doses mínima e máxima de manutenção, respectivamente. Os preços dos medicamentos foram obtidos no Banco de Preços do Ministério da Saúde 16. Foram utilizados os preços unitários de aquisição, pelo Ministério da Saúde, fornecidos para a última compra realizada de cada medicamento. O cálculo do gasto do tratamento com as alternativas terapêuticas encontra-se na Tabela 2. Tabela 2. Gasto anual do tratamento utilizando as alternativas terapêuticas PRODUTO POSOLOGIA GASTO ANUAL GASTO ANUAL MÍNIMO MÁXIMO Risperidona 1 mg R$ 102,20 R$ 153,30 Doses entre 4 e 6 mg/dia. Risperidona 2 mg R$ 28,84 R$ 43,25 Clozapina 100 mg Na maioria dos pacientes pode-se R$ 2.135,25 R$ 3.202,88 Clozapina 25 mg esperar eficácia antipsicótica com doses de 300 a 450 mg/dia. R$ 3.504,00 R$ 5.256,00 Olanzapina 10 mg A dose diária deve ser ajustada R$ 2.160,80 R$ 8.643,20 Olanzapina 5 mg dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. R$ 2.160,80 R$ 8.643,20 Quetiapina 100 mg A dose deve ser ajustada até atingir R$ 4.161,00 R$ 6.241,50 Quetiapina 200 mg a faixa considerada eficaz de 300 a R$ 3.750,38 R$ 5.625,56 Quetiapina 25 mg 450 mg/dia. R$ 8.146,80 R$ ,20 Ziprasidona 40 mg 40 mg (80 mg/dia) até 80 mg (160 R$ 3.285,00 R$ 6.570,00 Ziprasidona 80 mg mg/dia) a cada 12 horas. R$ 2.730,20 R$ 5.460,40 Fonte de preço: Banco de preços do Ministério da Saúde 16 O gasto anual do tratamento com paliperidona foi calculado considerando-se a dose máxima de manutenção 12 mg/dia. As doses mínima e máxima consideradas f Bula do medicamento Seroquel acessada no sítio da Astrazeneca: Acesso em 28/01/ g Bula do medicamento Geodon acessada no sítio da Pfizer: Acesso em: 28/01/

16 foram 6 e 12 mg, respectivamente. Os preços utilizados foram os encontrados no sítio da ANVISA - CMED 17 (Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos), visto que o medicamento não é disponibilizado pelo SUS e não constava seu preço no Banco de Preços do Ministério da Saúde. Tabela 3. Gasto anual do tratamento com a paliperidona PRODUTO POSOLOGIA Dose inicial de 6 mg/dia aumentando até no máximo a 12 mg/dia GASTO ANUAL* DO TRATAMENTO R$ 5.110,00 (mínimo) Invega (paliperidona) R$ 9.855,00 (máximo) Fonte de preço: CMED (Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos) 17 15

17 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme) 18, Medline (via Pubmed) 19 e CRD (Centre for Reviews and Dissemination) 20, objetivandose encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, considerados as evidências científicas de melhor qualidade. Os termos utilizados nas buscas, o número de referências encontradas e o número de referências selecionadas estão apresentados na Tabela 4. Tabela 4. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/02/2009. Base Termos Resultados The Cochrane Library 18 Medline (via Pubmed) 19 "paliperidone" and "schizophrenia" ("paliperidone" and "schizophrenia") AND systematic[sb] ("paliperidone" and "schizophrenia") AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[title/abstract] AND controlled[title/abstract] AND trial[title/abstract])) Estudos selecionados Estudos disponíveis Centre for Reviews and paliperidone Dissemination 20 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS Por se tratar de uma questão sobre a eficácia de um medicamento para tratamento de determinada condição, as melhores evidências são revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados randomizados, e, em seguida, ensaios clínicos controlados randomizados, além de avaliações de tecnologias em saúde. O principal critério de seleção para esse parecer é que o desenho do estudo contemple uma dessas classificações. 16

18 Foram selecionados somente estudos avaliando o uso da paliperidona no tratamento da Esquizofrenia, publicados até 02 de fevereiro de 2009 nas línguas português, inglês e espanhol Foram excluídos estudos não-randomizados, estudos abertos, estudos repetidos, estudos para os quais não foi possível o acesso aos seus textos completos e protocolos de estudos. Foi encontrada uma revisão sistemática 21 completa na Cochrane. Das duas revisões sistemáticas encontradas no Medline uma não foi selecionada, pois era a mesma da Cochrane e a outra 22 não foi incluída nesse PTC, pois não se obteve acesso ao estudo completo. O mesmo ocorreu com quatro 23,24,25,26 dos nove ensaios clínicos selecionados no Medline, os outros cinco 27,28,29,30,31 ECR não foram incluídos pois estão presentes na referida revisão sistemática. O único estudo encontrado no CRD se repetia nas buscas anteriores e não foi selecionado. Os resultados dos estudos disponíveis encontram-se detalhados no item Resultados. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo adaptado para avaliação da qualidade de revisões sistemáticas proposto por Guyatt e colaboradores. h A revisão sistemática selecionada apresenta nível de evidência 1a, por tratar-se de revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados. Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade A para as recomendações apresentadas. A avaliação da qualidade da evidência encontra-se exposta na Tabela 5. h Guyatt G, Rennie D. Diretrizes para Utilização da Literatura Médica Fundamentos para a prática clínica da medicina baseada em evidências. Porto Alegre, Artmed,

19 Estudo Nussbau m & Stroup, Tabela 5. Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída no Busca Ampla (Medline, EMBASE, Cochrane, Clinical- Trials.gov e psycinfo). Número de estudos incluídos Qualidade dos estudos primários 5 ECR ECR duplocegos, e com os desfechos primários analisados por intenção de tratar (100%). RS: revisão sistemática ECR: ensaio clínico randomizado Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006 PTC Avaliação Apenas menciona que as revisões sistemáticas foram realizadas por 2 autores. Perfil dos participantes Pacientes com esquizofrenia. Intervenção Paliperidona vs placebo nos 5 ECR. Em 3 dos ECR houve também comparação com olanzapina 10 mg/dia Conflitos de interesse A revisão foi realizada pelo Grupo Cochrane de Esquizofrenia cujo alguns autores recebem financiamento de indústrias farmacêuticas. 18

20 RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos ESTUDO Nussbaum & Stroup, TIPO DE ESTUDO/ POPULAÇÃO Revisão sistemática 5 ECR N = 1647 DESFECHOS RESULTADOS (IC 95%) paliperidona X placebo PANSS WMD = ( ) Intervenção: aliperidona vs placebo. Paliperidona vs olanzapina 10 mg/dia Tempo de estudo = 6 semanas Melhora no estado global Recorrência de psicose Eventos adversos: PANSS Recorrência de psicose abandono em curto prazo Eventos adversos RR = 0.69 ( ) NNT = 5 (4 6) RR = 0.45 ( ) NNT = 16 (13 26) Taquicardia RR = 1.88 ( ) NNH = 21 (11 90) Elevação nos níveis séricos de prolactina Homens: WMD = ( ) Mulheres: WMD = ( ) Efeitos extrapiramidais RR = 2.21 ( ) NNH = 28 (12 129) Ganho de peso WMD = 1.07 ( , I2: 78%) paliperidona X olanzapina WMD = ( ) RR = 1.07 ( ) RR = 1.04 ( ) Ganho de peso WMD = ( ) IC = Intervalo de confiança ECR = Ensaio Clínico Randomizado PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale WMD = Weighted Mean Differences (diferença na média ponderada) NNT = número necessário de pacientes a serem tratados para a prevenção de 1 evento NNH = número necessário de pacientes tratados para apresentar 1 evento adverso RR = risco relativo 19

21 Interpretação dos resultados A revisão sistemática selecionada é de boa qualidade metodológica e incluiu cinco ensaios clínicos randomizados. Foram pesquisadas todas as publicações até dezembro de Foram selecionadas somente as publicações em inglês de ensaios clínicos controlados, duplo cego e em monoterapia com paliperidona. Todos os estudos incluídos na revisão compararam paliperidona com placebo, em 3 deles também houve comparação com olanzapina 10 mg/dia. A eficácia foi avaliada através do PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) 32, que é um instrumento validado de escala de pontos que proporciona uma representação equilibrada dos sintomas positivos e negativos e o estado global da psicopatologia. Quanto menor a pontuação obtida nessa escala, melhor é o estado clínico do paciente. Foi também avaliada melhora no estado global (considerada como uma redução de pelo menos 30% na PANSS) a recorrência de psicose e efeitos adversos (cardiovasculares, efeito extrapiramidal, níveis séricos de prolactina e alteração no peso). Os resultados mostraram eficácia da paliperidona na melhora do estado global dos pacientes em comparação ao placebo. Além disso, o grupo que utilizou paliperidona teve menor taxa de recorrência de psicose do que o grupo placebo. Os eventos adversos mais comuns com a paliperidona foram: taquicardia, elevação dos níveis séricos de prolactina, aumento de peso e efeito extrapiramidal. Quando comparada à olanzapina, a paliperidona não demonstrou eficácia superior, apenas no que diz respeito ao peso a paliperidona demonstrou menor chance de aumentá-lo do que a olanzapina. A revisão sistemática é de boa qualidade, entretanto, possui algumas limitações, como: só foram selecionados estudos na língua inglesa, não foram incluídos estudos não-publicados e a duração dos tratamentos estudados foi relativamente curta, não sendo possível avaliar a eficácia e a segurança a longo prazo. Apesar da limitação do presente PTC em não ter incluído 5 ensaios clínicos randomizados mais recentes, a falta dos mesmos não altera o resultado, visto que em todos eles o grupo controle, de comparação, era placebo ao invés de outro antipsicótico. 20

22 RECOMENDAÇÕES Nesta ocasião, com nível de evidência 1A e grau de recomendação A, a evidência disponível mostra a eficácia da paliperidona para o tratamento da esquizofrenia em relação ao placebo, entretanto, não demonstra superioridade da mesma em comparação à olanzapina. Devido à falta de estudos de comparação direta entre essa e as outras opções terapêuticas disponíveis no SUS, incluindo a risperidona seu precursor metabólico, não é possível estabelecer qual é o medicamento mais eficaz, eficiente e seguro para essa indicação. Além disso, são necessários estudos de maior duração para a análise de eficácia e segurança da paliperidona em longo prazo. Considerando o exposto, o alto custo do medicamento em questão em relação aos outros já disponíveis no SUS e enfatizando o fato de que a paliperidona possui eficácia semelhante à olanzapina, a sua inclusão na lista de dispensação de medicamentos do SUS não é recomendada. São ainda necessários estudos de comparação direta com os outros antipsicóticos atípicos para se estabelecer o papel da paliperidona no tratamento da esquizofrenia. 21

23 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1 - NICE Technology Appraisal Guidance No. 43 Guidance on the use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia. June Review May National Institute for Clinical Excellence. Acesso em: 27/01/2009. Disponível em: Harrison s princípios de Medicina Interna, 16ª edição. Disponível em: 3 BRASIL. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde Esquizofrenia Refratária. Portaria SAS/MS nº 846, de 31 de outubro de Acesso em 27/01/2009. Disponível em: Lewis SW, Davies L, Jones PB, Barnes TRE, Murray RM, Kerwin R, et al. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess 2006;10(17). 5 - Geddes J, Fremantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321: Chakos M, Lieberman, J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158: American Psychiatric Association Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formulação e implementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; Romano F, Elkis H. Tradução e adaptação de um instrumento de avaliação psicopatológica das psicoses: a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica versão Ancorada (BPRS-A). Jornal Brasileiro de Psiquiatria 1996;45(1): Elkis H, Alves T, Eizenman I. Reliability and validity of the Brazilian version of the BPRS. Anchored. Schizophrenia Research 1999;36: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment. PHARMACOECONOMIC EVALUATIONS OF CLOZAPINE IN TREATMENT-RESISTANT SCHIZOPHRENIA AND RISPERIDONE IN CHRONIC SCHIZOPHRENIA Dr. Judith L. Glennie. Technology Overview: Pharmaceuticals. Issue 7.0. Disponível em: Klasco R. K. (Ed): Martindale. The Extra-Pharmacopoeia. Thomsom MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: ANVISA, Lista de Medicamentos Registrados. Consulta de Produtos - Medicamentos. Disponível em: Klasco RK. (Ed): DRUGDEX System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: Food and Drug Administration's Pregnancy Category. In: DRUGDEX System [Database on the Internet]. Greenwood Village (Colorado): Thomson MICROMEDEX; [Cited 2006 Oct 5]. Disponível em: 15 BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº de 4 de setembro de Acessado em: 28/01/2009. Disponível em: BRASIL. Ministério da Saúde. Banco de Preços em Saúde BPS. Disponível em: ANVISA, Lista de medicamentos cujos preços estão em conformidade com a legislação da CMED. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/ANVISA). Disponível em: COCHRANE LIBRARY. Disponível em: 22

24 Acessado em 02/02/ MEDLINE, via Pubmed. Disponível em: Acessado em 02/02/ CENTER FOR REVIEWS AND DISSEMINATION. Disponível em: Acessado em 02/02/ Nussbaum A, Stroup TS. Paliperidone for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev Apr 16;(2):CD Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, Kramer M, Lane R, Lim P, Hough D, Palumbo J. Efficacy and safety of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 52-week open-label studies. Int Clin Psychopharmacol Nov;23(6): Canuso CM, Youssef EA, Bossie CA, Turkoz I, Schreiner A, Simpson GM. Paliperidone extendedrelease tablets in schizophrenia patients previously treated with risperidone. Int Clin Psychopharmacol Jul;23(4): Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF, Lane R, Hough D, Kramer M, Eerdekens M. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry May;69(5): Dlugosz H, Nasrallah HA. Paliperidone: a new extended-release oral atypical antipsychotic. Expert Opin Pharmacother Oct;8(14): Luthringer R, Staner L, Noel N, Muzet M, Gassmann-Mayer C, Talluri K, Cleton A, Eerdekens M, Battisti WP, Palumbo JM. A double-blind, placebo-controlled, randomized study evaluating the effect of paliperidone extended-release tablets on sleep architecture in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol Sep;22(5): Marder SR, Kramer M, Ford L, Eerdekens E, Lim P, Eerdekens M, Lowy A. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry Dec 15;62(12): Epub 2007 Jun Davidson M, Emsley R, Kramer M, Ford L, Pan G, Lim P, Eerdekens M. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res Jul;93(1-3): Epub 2007 Apr Kramer M, Simpson G, Maciulis V, Kushner S, Vijapurkar U, Lim P, Eerdekens M. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol Feb;27(1): Kane J, Canas F, Kramer M, Ford L, Gassmann-Mayer C, Lim P, Eerdekens M. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizophr Res Feb;90(1-3): Tzimos A, Samokhvalov V, Kramer M, Ford L, Gassmann-Mayer C, Lim P, Eerdekens M. Safety and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study with six-month open-label extension. Am J Geriatr Psychiatry Jan;16(1): Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 13(2): ,