REUNIÕES DE REFLEXÃO DA REVISTA PORTUGUESA DE FARMACOTERAPIA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS

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1 REUNIÕES DE REFLEXÃO DA REVISTA PORTUGUESA DE FARMACOTERAPIA MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS Data: 16 janeiro 2015 Local: Hotel Villa Rica, Lisboa Contributos Introdução Contextualização Considerações Gerais Reflexões Finais Referências Bibliográficas 41 Contributos Armando Alcobia Hospital Garcia de Orta Jorge Espírito Santo Centro Hospitalar Barreiro Montijo José Aranda da Silva Revista Portuguesa de Farmacoterapia Florbela Braga Instituto Português de Oncologia, Porto Helena Gervásio Instituto Português de Oncologia, Coimbra Joaquim Abreu de Sousa Sociedade Portuguesa de Oncologia João Gonçalves Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Foram ainda convidados a comentar o presente documento, resultante da reunião de reflexão ocorrida, as seguintes personalidades: Clementina Varela Instituto Português de Oncologia, Coimbra Noémia Afonso Instituto Português de Oncologia, Porto Introdução Sendo atualmente as doenças cardiovasculares a principal causa de morte em Portugal e na Europa, estima-se que dentro de pouco tempo as doenças oncológicas assumam a liderança neste ranking. Associada a esta situação, o custo normalmente elevado dos fármacos mais recentes da terapêutica antineoplásica leva a que se atribua um grande valor em termos económicos e sociais à introdução de novos medicamentos biossimilares. A Revista Portuguesa de Farmacoterapia organizou, a 23 de maio de 2013, no INFARMED, I.P., uma Reunião de Reflexão subordinada ao tema «Medicamentos Biossimilares», na qual foram debatidos alguns aspetos relativos à avaliação e comprovação da qualidade dos medicamentos biossimilares e as eventuais consequências clínicas resultantes do contexto da sua disponibilização ao doente. No seguimento da reunião anteriormente realizada, a presente Reunião de Reflexão sobre «Medicamentos Biossimilares de Anticorpos Monoclonais no Tratamento de Tumores Sólidos» teve como objetivo debater aspetos do enquadramento regulamentar europeu e nacional destes medicamentos e os desafios da implementação da sua utilização na área terapêutica da oncologia, em Portugal.

2 42 A oportunidade desta reunião é reforçada pela aprovação prevista para breve pela EMA e pela FDA dos primeiros medicamentos biossimilares de anticorpos monoclonais com indicação em oncologia. A reunião contou com a participação ativa e a opinião de todos os intervenientes. Este documento foi objeto de parecer por parte dos participantes na reunião, tendo sido a sua redação final o resultado de um processo de consulta realizado aos peritos participantes e a algumas personalidades que não participaram na reunião, com o objetivo de elaborar um documento consensual. Contextualização Os medicamentos biológicos, ou biofármacos, quando comparados com os medicamentos de síntese química, apresentam uma maior complexidade. Por serem derivados proteicos, a sua função depende da sua configuração final, que é influenciada por vários fatores. O seu processo de produção consiste na seleção e clonagem de um gene, num vetor que é transferido para uma célula hospedeira, ocorrendo, posteriormente, os processos de cultura celular, fermentação, purificação e, finalmente, a formulação e ampliação de escala. Será deste modo expectável que diferentes processos de fabrico originem produtos com ligeiras diferenças e que, mesmo entre diferentes lotes do mesmo produto, se verifique uma certa micro-heterogeneidade. Adicionalmente, estes medicamentos sofrem diversas alterações no seu processo de produção, ao longo do seu ciclo de vida, em resultado da inovação tecnológica. Os medicamentos biológicos revolucionaram a abordagem das doenças de tratamento mais complexo, colmatando necessidades terapêuticas concretas e providenciando o prolongamento e a melhoria da qualidade de vida. Entre os medicamentos biológicos comercializados na União Europeia incluem-se moléculas como a somatropina, a epoetina, o filgastrim, o interferão, a insulina, a heparina, entre outras. Contudo, estes medicamentos apresentam um custo bastante elevado e, em muitos casos, o acesso dos doentes ao tratamento é limitado. Com a expiração de patentes de medicamentos biológicos, surge no mercado espaço para que outras empresas comercializem estes produtos. Emerge, assim, o conceito de medicamento biossimilar e, a ele associado, a competitividade de mercado, bem como a consequente e expetável diminuição do custo destes produtos e uma maior acessibilidade por parte dos doentes. Os primeiros medicamentos biossimilares surgem na Europa no ano de 2006 com as hormonas do crescimento. A Europa foi, com efeito, pioneira na publicação das primeiras normas de orientação neste domínio. O enquadramento legal e científico dos biossimilares na União Europeia data de 2004, altura em que foi publicada a primeira norma de orientação «Guideline on Similar Biological Medicinal Products», adotada em Devido às suas caraterísticas particulares, os medicamentos biossimilares não são considerados medicamentos genéricos. Importa assim salientar os aspetos que marcam esta distinção. Um medicamento genérico carateriza-se por ser um medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias químicas ativas, a mesma forma farmacêutica e cuja bioequivalência com o medicamento de referência esteja demonstrada por estudos de biodisponibilidade. Por medicamento biossimilar entende-se um biofármaco similar a um medicamento biológico de referência ao qual foi concedida uma autorização de introdução no mercado. Um medicamento biossimilar, para ser aprovado, tem de demonstrar qualidade, segurança e eficácia comparáveis às do biofármaco original, utilizado como medicamento de referência. A posologia e a via de administração deverão ser as mesmas que as do produto de referência. Considerando as variáveis dependentes das caraterísticas moleculares e do processo de fabrico de qualquer medicamento biológico, os medicamentos biossimilares não podem ser considerados como medicamentos genéricos. Por esta razão, adicionalmente aos dados de qualidade, são exigidos resultados de estudos pré-clínicos e clínicos que demonstrem a sua segurança e eficácia. A base do desenvolvimento de um medicamento biossimilar consiste, assim, numa extensa caraterização estrutural e funcional e na comparação com o medicamento de referência. Dentro do grupo dos medicamentos biossimilares, os anticorpos monoclonais não estão limitados a uma única função, desempenhando várias funções inerentes à sua estrutura, pelo que se torna determinante, nestes casos em particular, compreender quais os procedimentos e as normas de orientação indicadas para a utilização destes medicamentos. No caso particular dos anticorpos monoclonais com indicação em oncologia estamos perante uma nova situação dada a complexidade destes medicamentos e a heterogeneidade deste tipo de patologias. Considerações Gerais Enquadramento legal Pelas particularidades já detalhadas, tem sido amplamente discutida a nível das autoridades reguladoras,

3 nomeadamente a Agência Europeia do Medicamento (EMA), a necessidade de garantir a segurança dos doentes com a utilização de medicamentos biossimilares. A EMA, como entidade responsável pela atribuição da autorização de introdução no mercado dos medicamentos biossimilares na União Europeia, não possui competências a nível da definição da utilização destes medicamentos em cada Estado-membro. Assim, alguns Estados-membros emitiram já recomendações relativamente à prescrição, dispensa e utilização local destes medicamentos. Com efeito, apesar de na União Europeia os biossimilares serem equivalentes terapêuticos, a sua política de substituição e a sua interpermutabilidade constituem decisões tomadas a nível nacional, fora do âmbito das competências da EMA. Biossimilares de anticorpos monoclonais no tratamento de tumores sólidos Em primeiro lugar importa referir que os anticorpos monoclonais são proteínas cujo mecanismo de ação é complexo. No entanto, nos últimos dez anos a informação científica acerca dos mecanismos de ação dos anticorpos tem registado avanços essenciais, sendo que atualmente os mecanismos mais importantes dos anticorpos terapêuticos são muito bem conhecidos. Este facto reflete-se na possibilidade que atualmente as empresas farmacêuticas têm de introduzir no mercado anticorpos originais com alterações que aumentam as funcionalidades expectáveis destas proteínas. Na área das doenças do foro oncológico, destaca-se a extraordinária heterogeneidade destas patologias, que naturalmente condiciona as intervenções terapêuticas e farmacológicas aplicadas. Com efeito, doentes com o mesmo diagnóstico podem reagir a um mesmo tratamento de formas substancialmente diferentes, devido a fatores distintos, mas essencialmente atribuídos à patologia e não ao medicamento. Outro aspeto que distingue a terapêutica na área da oncologia é o facto do tempo de exposição ao biofármaco ser muito variável, podendo ser de vários anos. No que diz respeito aos biossimilares em particular, não são ainda conhecidos na totalidade os seus efeitos no contexto de tratamentos por períodos prolongados. No entanto, estes medicamentos serão sempre acompanhados de farmacovigilância e registos de eficácia e segurança, pelo que será possível detetar alguma situação anormal de eficácia e segurança, tal como previsto para os anticorpos originais. De um modo geral, existem várias especificidades no tratamento farmacológico na área da oncologia distintas das encontradas na área das doenças inflamatórias, com consequências relevantes para a utilização dos biossimilares na prática clínica. Nos próximos anos ocorrerá a expiração da patente de diversos anticorpos monoclonais, nomeadamente na área da oncologia e mais concretamente no tratamento de tumores sólidos, facto que, devido à complexidade deste grupo de medicamentos e ao número de patologias em que são aplicáveis, apresenta uma relevância assinalável. Entre estes anticorpos monoclonais encontram-se o trastuzumab, o bevacizumab e o cetuximab. Um dos desafios particulares da avaliação deste grupo de biossimilares prende-se com a avaliação da resposta obtida. Com efeito, enquanto noutros grupos de patologias o efeito pode ser observado num período de tempo inferior, na área da oncologia poderão ser necessários meses até à observação de uma resposta à terapêutica. Assim, no que diz respeito aos endpoints utilizados para a avaliação de novos biossimilares de anticorpos monoclonais, no caso dos fármacos destinados ao tratamento de tumores sólidos poderão vir também a ser utilizados parâmetros como a redução do tamanho do tumor (endpoints da medicina baseada no valor). Estes marcadores de atividade farmacodinâmica são muito mais importantes para avaliar os biossimilares, porque todo o seu desenvolvimento se enquadra no medicamento e não no efeito clinico do benéfico para o doente. Os tradicionais parâmetros utilizados, nomeadamente a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevivência sem doença (DFS) e a sobrevivência global (OS), estarão mais relacionados com a patologia, e por isso mais dependentes das caraterísticas heterogéneas dos doentes. Por isso mesmo serão menos utilizados para comparar atividades do mesmo anticorpo monoclonal. Comparabilidade A autorização de introdução no mercado de medicamentos biossimilares é obtida através de um procedimento centralizado, no qual a EMA avalia os medicamentos com a finalidade de autorizar a sua introdução no mercado. Os estudos de caraterização comparativa avaliam a composição, as propriedades físicas, as estruturas proteicas, a pureza, isoformas ou impurezas que derivem do produto, assim como a atividade biológica. Esta caraterização que é feita para o biossimilar é tão exigente e extensa como a que é feita quando um medicamento original altera o seu processo de fabrico após introdução no mercado. No entanto, convém salientar que quando o original modifica o seu processo de fabrico fá-lo integrado no 43

4 44 conhecimento acumulado ao longo dos anos de investigação e produção e em estreita colaboração com as autoridades regulamentares e, dependendo da extensão da alteração, podem ser-lhe exigidos dados não clínicos e clínicos que suportem a segurança e eficácia do medicamento alterado. O processo de produção entre o medicamento biológico de referência e o biossimilar pode, no entanto, apresentar diferenças. Os estudos comparativos entre o medicamento biossimilar e o biológico de referência englobam os critérios de qualidade, segurança e eficácia, que são avaliados caso a caso. A estrutura, conformação e glicosilação das proteínas afetam a eficácia (mecanismo de ação, farmacocinética e farmacodinâmica), a segurança (imunogenicidade e efeitos extra-alvo, isto é, efeitos laterais ou secundários) e a estabilidade. A glicosilação das proteínas permite aumentar a sua estabilidade, sendo este um aspeto crucial, uma vez que a instabilidade proteica pode originar uma resposta imunitária exacerbada. O fabricante do medicamento biossimilar tem de proceder ao desenvolvimento do processo de fabrico na sua totalidade, desde a seleção da linha celular até à produção. Estas atividades são realizadas sem o pleno acesso ao historial do desenvolvimento do medicamento original. Por conseguinte, é possível que existam diferenças entre um medicamento biológico inovador e um biossimilar, tal como em qualquer medicamento biológico antes e após a implementação de uma alteração no seu fabrico, também esta suscetível de introduzir micro-heterogeneidade entre diferentes lotes de uma mesma marca. Deste modo, tal como descrito nas guidelines publicadas pela EMA, os critérios apertados de qualidade não deixam margem de manobra aos biossimilares para que as suas caraterísticas moleculares e funcionais possam ser alteradas. Por isso, as modificações introduzidas com o intuito de melhorar a eficácia não são aceites, isto é, o conceito de biossimilar distingue-se do conceito de similaridade superior (biosimilar biobetter). Esta exigência não impossibilita, contudo, o medicamento biossimilar de apresentar superioridade em parâmetros de qualidade, nomeadamente ao nível da forma farmacêutica e das condições de conservação. A similaridade é então avaliada através de estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, sendo utilizados marcadores farmacodinâmicos para demonstrar se o mecanismo de ação é ou não sobreponível. A eficácia deve ser demonstrada em pelo menos uma das indicações do produto de referência, podendo eventualmente ser extrapolada para outras indicações. Esta demonstração deve ser feita numa indicação terapêutica e numa amostra homogénea, de modo que seja muito sensível a diferenças entre o biossimilar e o biofármaco original. No âmbito do exercício de comparabilidade efetuado, e particularmente no contexto dos anticorpos monoclonais com aplicação em oncologia, os endpoints selecionados para a avaliação dos biossimilares são distintos dos utilizados no medicamento biológico original, devido a diferentes fatores. Por um lado, nos últimos anos ocorreu uma grande evolução, não só na tecnologia de análise como no esclarecimento do mecanismo de ação dos fármacos em estudo; por outro lado, o objetivo inerente ao desenvolvimento de um medicamento biossimilar é avaliar a sua similaridade com o medicamento biológico original, e não repetir a caraterização do benefício clínico. Em termos da avaliação dos parâmetros farmacocinéticos dos biossimilares de anticorpos monoclonais, um aspeto importante a avaliar será a concentração no vale antes de cada administração, de forma a averiguar se a cinética de eliminação é semelhante entre os diferentes fármacos. A eliminação do anticorpo pelo organismo está muito dependente de fatores do próprio doente, mas também do anticorpo e da sua estrutura. Assim, a comparação da variável farmacocinética da área sobre a curva é muito importante neste contexto de biossimilaridade. Importa ainda realçar que na avaliação dos anticorpos monoclonais com aplicação em oncologia os marcadores de farmacodinâmica, e não apenas os de eficácia clínica, assumem um especial destaque, ao contrário do que ocorre com os medicamentos genéricos, para os quais os marcadores farmacocinéticos são os mais relevantes. Este facto deriva do mecanismo dependente da conformação proteica dos anticorpos. Desse modo, a ação farmacodinâmica em oncologia e a própria eliminação do anticorpo da circulação, está muito dependente do tipo de alvo terapêutico. Em oncologia, os alvos terapêuticos são maioritariamente proteínas membranares, o que não acontece nas doenças inflamatórias. Desse modo, para uma maior sensibilidade na deteção de diferenças entre um anticorpo biossimilar e original em oncologia, a dose de comparabilidade dos dois medicamentos deve ser a mais baixa para evitar a saturação dos alvos terapêuticos. Esta diferença é fundamental face à biossimilaridade em doenças inflamatória, em que a dose a testar deverá ser a mais elevada para garantir uma maior sensibilidade na deteção de diferenças entre dois fármacos. A relação entre a farmacocinética e a farmacodinâmica dos anticorpos terapêuticos em diferentes indicações clínicas deve por isso ser bem avaliada, para se chegar a uma conclusão séria e científica da biossimilaridade.

5 Imunogenicidade A avaliação da imunogenicidade é fulcral quando se fala de medicamentos biológicos e, consequentemente, de biossimilares. Ao contrário dos convencionais, estes medicamentos, por serem derivados proteicos, possuem uma maior capacidade para desencadear reações imunológicas indesejáveis. Assim, o sistema imunitário pode reconhecê-los como elementos estranhos ao organismo e desenvolver uma resposta imunológica, razão pela qual são exigidos estudos de imunogenicidade. Convém ter presente que o mesmo medicamento, para diferentes indicações terapêuticas e vias de administração, poderá apresentar perfis de imunogenicidade distintos e que a própria população de doentes à qual o produto é administrado poderá influenciar o perfil de imunogenicidade. O facto de, na prática clínica, em certas áreas terapêuticas, as opções de tratamentos serem muitas vezes escassas e de ser inviável o retorno a uma terapia inicialmente seguida, induz nos médicos uma preocupação acrescida com a minimização das possibilidades de ocorrência de imunogenicidade que venham a motivar a obrigatoriedade de alteração da terapêutica a que o doente está sujeito. Esta é uma preocupação acrescida que poderá condicionar a utilização de medicamentos biossimilares, designadamente em doentes já estabilizados. Importa, no entanto, realçar que a imunogenicidade não é um problema exclusivo dos medicamentos biossimilares, podendo verificar-se diferentes respostas a diferentes lotes do medicamento original, nomeadamente após alterações no respetivo processo de fabrico. Desse modo, de acordo com as guidelines da EMA, a avaliação que se possa fazer de um anticorpo biossimilar em oncologia, deve ser o mais técnica e científica possível. São múltiplas as variáveis que implicam imunogenicidade de um anticorpo terapêutico. Não dependem somente do medicamento, mas também do doente e da própria utilização ou preparação deste. Por exemplo, o conhecimento científico dos últimos dez anos demonstra que a administração subcutânea de um anticorpo é mais imunogénica que a endovenosa. Por outro lado, a carga inflamatória, que promove uma resposta imunogénica mais elevada, também é maior nas doenças inflamatórias do que em oncologia. Por isso, as caraterísticas importantes que devem ser analisadas num anticorpo terapêutico para que esteja reduzido o potencial de imunogenicidade são várias, mas as mais importantes são: a) os métodos utilizados na deteção de anticorpos antifármaco nos ensaios clínicos devem ser os mais sensíveis; b) a avaliação da afinidade de ligação dos anticorpos ao alvo terapêutico e recetores de resposta imunológica (FcyR) deve ser bem descrita; c) a estabilidade e agregação proteica devem ser bem avaliadas por comparabilidade com o anticorpo de referência. Deste modo, a denominação de biossimilar para os anticorpos terapêuticos em oncologia deve refletir a totalidade dos dados científicos e técnicos. Perfil de segurança A recente legislação de farmacovigilância, definida no Regulamento 1235/2010, veio introduzir alterações de grande relevo nesta área, na medida em que as atividades de farmacovigilância passaram a ter um enfoque na minimização dos riscos inerentes à utilização dos medicamentos, em oposição à simples deteção e avaliação dos problemas de segurança. O perfil de segurança dos medicamentos biossimilares, após a concessão da autorização, é continuamente monitorizado. São aplicáveis as medidas de farmacovigilância de rotina e, eventualmente, medidas adicionais, que deverão ser definidas no plano de gestão de risco de cada produto, individualmente. A imunogenicidade deverá sempre constar no plano de gestão de risco dos biossimilares. Em termos de rastreabilidade, para fins de farmacovigilância, a designação por denominação comum internacional é marcadamente insuficiente, devendo ser indicados o nome comercial e o número do lote nas notificações de suspeita de reação adversa medicamentosa, à semelhança do que é exigido para todos os medicamentos biológicos. Tem sido destacada a necessidade de uma vigilância pós-comercialização rigorosa e em larga escala, bem como a realização de estudos de pós-comercialização que permitam aferir a segurança efetiva dos medicamentos biossimilares nas diferentes populações. A recolha e análise dos dados de segurança dos medicamentos biossimilares reveste-se de particular importância na monitorização da incidência de efeitos adversos raros, mas de grande gravidade. No entanto, esta avaliação deve ser feita o mais comparavelmente possível com o medicamento de referência, uma vez que esta recolha e identificação de eventos raros para os anticorpos biossimilares pode revelar efeitos adversos de classe terapêutica. A maior sensibilidade de avaliação e deteção empregue nos biossimilares pode ser útil também para os biofármacos originais que não tenham tido até à data esta atenção especial. Um dos rumos a seguir poderá ser a expansão dos sistemas de registo de utilização dos medicamentos biológicos a nível nacional. 45

6 46 Interpermutabilidade Em primeiro lugar, importa ter em conta que doentes expostos a diferentes lotes de um biofármaco original também têm maiores probabilidades de apresentar imunogenicidade, pelo que também é expectável que esta ocorra nos casos de permutabilidade para um biossimilar. Uma das questões essenciais em debate prende-se com a possibilidade da interpermutabilidade de diferentes medicamentos biológicos ser eventualmente efetuada sem o conhecimento do médico prescritor e do doente. Em oncologia, a administração endovenosa de anticorpos, a maior imunossupressão comparativamente a outras áreas terapêuticas, ou mesmo a natureza quimérica ou humanizada dos anticorpos, reduzem o impacto imunogénico destes medicamentos. Apesar disso, existe sempre algum risco de segurança para o doente caso ocorra a interpermutabilidade entre o medicamento de referência e o biossimilar sem um rigoroso controlo e supervisão médica. O direito do doente a ser informado levanta importantes questões éticas, tendo em conta a posição atual da EMA quanto à interpermutabilidade entre estes medicamentos e o conhecimento limitado do perfil de segurança dos novos medicamentos biossimilares. Por outro lado, o médico apenas poderá responsabilizar-se pela implementação das medidas de seguranças que uma permuta implica se tiver pleno conhecimento quanto ao exato fármaco a administrar. Deverá, assim, ser sempre tido em conta que o risco em termos de segurança ou perda da eficácia resultantes da interpermutabilidade do medicamento biológico original com o biossimilar, ou vice-versa, ou ainda entre biossimilares, não deve ser superior ao risco inerente à utilização isolada do medicamento originalmente administrado. No contexto dos medicamentos biossimilares de anticorpos monoclonais utilizados no tratamento de tumores sólidos, a questão da interpermutabilidade assume contornos ainda mais complexos, na altura de ser tomada a decisão de aceitar esta prática e em que momento da terapêutica oncológica esta é aceitável. No tratamento de tumores sólidos existe a preocupação acrescida com os doentes em tratamento prolongado em vias de ficar livres de doença poderem ficar sujeitos a consequências advindas da mudança de medicamento, com a alteração para uma terapêutica com um biossimilar. Assim, tendo em conta as especificidades e a evolução das doenças do foro oncológico, a interpermutabilidade não é aconselhável no período inicial do tratamento. Extrapolação de indicações terapêuticas Tem igualmente sido alvo de uma importante discussão nos meios académicos e a nível das autoridades reguladoras do medicamento a extrapolação das indicações terapêuticas aprovadas para os medicamentos biossimilares, tendo em conta as diferenças relevantes que existem entre estes medicamentos e os medicamentos genéricos e quais as exigências regulamentares a definir de forma a garantir a utilização em segurança destes produtos. Relativamente à posição da EMA nesta matéria, uma das normas orientadoras emitida por esta agência relativa aos medicamentos biossimilares constituídos por anticorpos monoclonais, «Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies non-clinical and clinical issues», refere que «a extrapolação de dados clínicos de eficácia e segurança para outras indicações terapêuticas do anticorpo monoclonal de referência, não estudada especificamente durante o desenvolvimento clínico do medicamento biossimilar, é possível, com base nos resultados da evidência global obtida através do exercício de comparabilidade e mediante a apresentação de uma justificação adequada». Desta forma, existindo a possibilidade da extrapolação de indicações terapêuticas de acordo com as condições definidas pelas normas orientadoras da EMA, a decisão final relativa à extrapolação de indicações terapêuticas para cada medicamento biossimilar, tendo em conta as especificidades de cada molécula e das patologias a que se destina, terá necessariamente que ser alvo de uma avaliação caso a caso. A possibilidade de extrapolação de indicações terapêuticas em medicamentos biossimilares é, assim, um assunto de extrema complexidade. Tanto as normas da EMA como as da FDA exigem uma justificação científica sólida que se traduz na realização de um ensaio clínico na indicação terapêutica principal, no conhecimento do mecanismo de ação, e na confirmação se este é extrapolável para outras patologias, na identificação dos alvos biológicos e na demonstração de segurança em diferentes populações. A extrapolação de indicações terapêuticas poderá existir desde que o mecanismo de ação do medicamento seja conhecido e idêntico em todas as indicações clínicas. Adicionalmente, é exigido um exercício de comparabilidade para o alvo biológico entre os dois fármacos em estudo. A extrapolação de dados é por vezes condicionada, sendo nomeadamente a extrapolação de dados de imunogenicidade apenas aceitável de grupos de doentes e situações clínicas de maior risco para grupos de menor risco.

7 Assim, será em vários casos questionável a aprovação automática para o medicamento biossimilar das mesmas indicações do medicamento original, devendo ser automaticamente aprovadas apenas as indicações com segurança e eficácia clinicamente demonstradas. No que se refere a medicamentos biossimilares constituídos por anticorpos monoclonais, a extrapolação de dados clínicos de eficácia e segurança para outras indicações terapêuticas do anticorpo monoclonal de referência apenas deve acontecer na presença do mesmo mecanismo de ação e quando reunida a evidência clínica que o justifique e sempre mediante uma justificação adequada. No entanto, é justo referir que, ao longo dos anos, os anticorpos terapêuticos originais têm alterado constantemente os seus processos de produção sem ter havido uma informação adequada e científica aos profissionais de saúde acerca das alterações de qualidade e funcionalidade dos medicamentos. Só recentemente, devido à entrada de biossimilares de anticorpos terapêuticos no mercado, foi comprovado cientificamente que estas alterações introduzem modificações funcionais no mecanismo de ação dos anticorpos. Esses dados só foram possíveis de obter agora porque os biossimilares precisam de se comparar com os lotes de anticorpo original no mercado ao longo dos anos. O intervalo de confiança dentro do qual a qualidade e a eficácia dos anticorpos biossimilares devem colocar-se só foi possível obter por esta via. Assim, podemos conceber que, ao longo dos anos, pode ter havido extrapolação e interpermutabilidade de várias versões dos anticorpos originais entre diferentes indicações. No entanto, nunca foram relatados problemas de segurança e eficácia, porque a sensibilidade de deteção nunca foi aumentada por desconhecimento destes factos. A comparabilidade entre diferentes alterações efetuada nos anticorpos originais foi suficiente por esta extrapolação e interpermutabilidade, sem muitas vezes se conhecer a fundo os mecanismos de ação envolvidos ou ter sido efetuado ensaio clínico de equivalência. Os mesmos conceitos técnicos de comparabilidade utilizados nesses casos são utilizados pelos biossimilares. Reflexões Finais O aparecimento de biossimilares de anticorpos monoclonais destinados ao tratamento de tumores sólidos constitui um importante avanço na área da oncologia. Esta é uma área na qual se regista uma constante evolução, no que se refere ao desenvolvimento de novos medicamentos biológicos e identificação de biomarcadores, o que se traduz em claras vantagens, mas também em desafios importantes. O debate realizado sobre este tema procurou incidir sobre as particularidades identificadas na utilização de biossimilares de anticorpos monoclonais na área da oncologia, nomeadamente no tratamento de tumores sólidos. Em termos regulamentares, sendo os biossimilares aprovados segundo os critérios estabelecidos pela EMA, estes devem ser considerados como alternativas terapêuticas válidas em relação aos seus respetivos medicamentos de referência. O exercício de comparabilidade que antecede a introdução de um medicamento biossimilar no mercado procura, naturalmente, isolar apenas as questões inerentes ao próprio fármaco. No entanto, as conhecidas limitações dos ensaios clínicos impossibilitam a deteção de todas as questões de segurança relevantes antes da exposição massiva a um medicamento. No que diz respeito ao grau de similaridade entre o biossimilar e o respetivo medicamento biológico de referência importa realçar que os fabricantes de um medicamento biológico inovador introduzem alterações no processo de fabrico ao longo do ciclo de vida do medicamento que poderão, em teoria, influenciar as propriedades do fármaco. Desta forma, tal como acontece para os biossimilares, o fabricante do medicamento biológico inovador terá de realizar um exercício de comparabilidade entre o fármaco original e o produto após a introdução das alterações, de modo a demonstrar que estas não tiveram um impacto negativo na eficácia e segurança do produto. A extrapolação de indicações terapêuticas de biossimilares de anticorpos monoclonais não é possível em todas as situações nem transversal a todas as áreas terapêuticas. Esta prática será aceitável nas situações em que o mecanismo de ação biológico é equivalente, bem conhecido e em que foram efetuados estudos de farmacocinética e farmacodinâmica com marcadores reconhecidos. Apesar do custo inferior dos biossimilares em comparação com os medicamentos biológicos inovadores, a sua penetração no mercado tem sido mais lenta do que o esperado. Este facto deve-se, em parte, a alguma falta de confiança dos profissionais de saúde ainda existente relativamente à eficácia e segurança destes fármacos. O sucesso da penetração na prática clínica dos biossimilares de anticorpos monoclonais utilizados nos tumores sólidos irá pois depender da implementação de um sistema de farmacovigilância robusto, de modo a aumentar a confiança dos profissionais de saúde relativamente aos biossimilares. É assim reconhecida a necessidade de implementar, nas unidades de saúde a nível nacional, um sistema que 47

8 48 permita a rastreabilidade dos lotes de medicamentos biológicos utilizados, não apenas na fase de aquisição mas no fornecimento e administração ao doente, pois só deste modo será possível garantir o seguimento fidedigno das questões de segurança detetadas. A diminuição do custo dos medicamentos biológicos tem um impacto favorável nos orçamentos dos Estados para a saúde, possibilitando uma maior sustentabilidade dos respetivos sistemas de saúde. Não podendo ser excluídos do debate em curso os importantes benefícios económicos resultantes da retenção de custos com os cuidados de saúde que a disponibilização dos medicamentos biossimilares permitirão alcançar, será certamente essencial a definição dos parâmetros de utilização destes medicamentos, tendo em vista a garantia da segurança dos doentes e a eficiente recolha de informação de segurança. Assim, a entrada dos biossimilares no mercado permitirá aumentar a acessibilidade dos doentes oncológicos a terapêuticas biológicas, devido ao menor custo que estes produtos apresentam comparativamente com os medicamentos de referência e à pressão exercida pela sociedade e pelo Estado para a redução dos custos destas terapêuticas. Com efeito, também na área específica da oncologia a diminuição do ónus com os tratamentos farmacológicos assume uma grande importância, pelo que são à partida bem-vindas soluções que, sendo comprovadamente seguras e eficazes, permitam aumentar o acesso dos doentes, particularmente os doentes oncológicos com tumores sólidos, à terapêutica de que necessitam. Paralelamente, é também exercida pressão para que os titulares dos medicamentos biológicos originais viabilizem as suas terapêuticas a um menor custo. Assim, a redução do preço dos medicamentos originais pode vir a condicionar a implementação dos medicamentos biossimilares no mercado, na medida em que as unidades de saúde poderão privilegiar os medicamentos originais, se disponibilizados a preços idênticos, pelo seu perfil de segurança melhor conhecido, designadamente em doentes adequadamente estabilizados. Em suma, importa aceitar que, na área dos biossimilares e originais de anticorpos monoclonais, a complexidade, a variabilidade e a incerteza estarão sempre presentes. No entanto, este é um risco calculado, porque a biotecnologia farmacêutica avançou muito nos últimos 15 anos. O número de critérios de avaliação de qualidade e eficácia dos biofármacos aumentou exponencialmente devido ao conhecimento científico. São estes critérios muito avançados que permitem dizer que a variabilidade dos anticorpos terapêuticos estará sempre presente, mas mais controlada do que há 15 anos atrás. Por outro lado, os novos biofármacos inovadores que irão entrar em oncologia serão cada vez mais complexos em termos de estrutura e função, ampliando a variabilidade inerente a estes medicamentos. A discussão da presente reunião sobre os biossimilares de anticorpos monoclonais será certamente muito importante para o sucesso dos futuros biofármacos, para que a gestão do medicamento e do doente seja cada vez mais eficaz. A relação risco-benefício para os biossimilares de anticorpos monoclonais antineoplásicos deve ser cuidadosamente avaliada, considerando que o tratamento pode ter uma intenção curativa, que a redução de preço verificada até agora na UE é modesta e que apenas uma parte dos custos totais com os cuidados de saúde em oncologia está relacionada com os biofármacos. Desta forma, no contexto da necessidade de contenção de despesas na área da terapêutica oncológica, a utilização de biossimilares revela-se de grande importância, desde que assegurada a sua eficácia e segurança e que a redução do custo em relação ao medicamento biológico original seja considerada expressiva pelos diferentes parceiros, garantindo acima de tudo a salvaguarda do interesse dos doentes. Referências Bibliográficas American College of Rheumatology position statement subject: Biosimilars. Committee on Rheumatologic Care; Barroso S, Coutinho J, Damasceno M, Dinis J, Forjaz de Lacerda J, Gervásio H, Leal da Costa F, Pereira AM, Parreira A, Principe F, Rodrigues H, Sá A, Teixeira A. Biossimilares em oncologia. Acta Med Port. 2009;22: Better access to medicines for patients in Europe Press memo, European Commission; 2013 Abr 18. Borget I, Grivel T. Biosimilars and medico-economic aspects. Bull Cancer Mai;97(5). 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