Programa de Educação Médica Continuada

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1 1 Programa de Educação Médica Continuada 2ª Edição Módulo 1 - Podemos falar em sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos? Realização: Apoio:

2 Esta é uma publicação Direção executiva e comercial: Silvio Araujo André Araujo Coordenação editorial: Roberta Monteiro Contatos: acfarmaceutica@grupogen.com.br São Paulo (11) Rio de Janeiro (21) É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet e outros), sem permissão expressa da editora. Todo o desenvolvimento, fotos e imagens utilizadas nesta publicação são de responsabilidade dos seus autores, não refl etindo necessariamente a posição da editora nem do laboratório, que apenas patrocina sua distribuição à classe médica. Esta publicação contém publicidade de medicamentos sujeitos a prescrição, sendo destinada exclusivamente a profi ssionais habilitados a prescrever, nos termos da Resolução RDC Anvisa nº 96/ AC Farmacêutica LTDA. Todos os direitos reservados. O Programa de Educação Continuada em Psiquiatria - Desvende - Depressão em Debate é uma publicação cadastrada na Comissão Nacional de Acreditação (CNA), sob o número , nas especialidades de Psiquiatria, Neurologia e Clínica Médica, sendo cada especialidades acreditada em 7 pontos. No final de cada publicação, encontram-se um teste objetivo e uma carta-resposta, que deverão ser devolvidos dentro do prazo determinado para a finalização do evento (ver data limite na carta-resposta). Os médicos que acertarem 70% ou mais nos testes apresentados, somandose todos os fascículos, estarão aptos a receber os créditos anunciados.

3 1 Programa de Educação Médica Continuada 2ª Edição Módulo 1 - Podemos falar em sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos? Módulo 2 - Atualização de algoritmos Módulo 3 - Funcionalidade e depressão Módulo 4 - Desvenlafaxina Módulo 5 - Casos clínicos Autores Dra. Alexandrina Maria Meleiro CRM-SP Dr. Frederico Navas Demetrio CRM-SP Dr. Fabio Souza CRM-CE Dr. Kalil Duailibi CRM-SP Dr. Leonardo Prates de Lima CRM-RS Chairman Dra. Alexandrina Maria Meleiro

4 Dra. Alexandrina Maria Augusto da Silva Meleiro CRM-SP Doutora em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da FMUSP Membro do Núcleo de Estudos de Criminologia da ACADEPOL de São Paulo (NECRIM) Membro do Conselho Científico da Associação Brasileira do Portador de Transtorno Afetivo (ABRATA) Podemos falar em sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos? Objetivos de Aprendizado Reconhecer os sintomas da depressão e compreender a importância dos neurotransmissores. Apresentar a distinção de sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos. Destacar o papel de outros neurotransmissores: dopamina, BNDF, cortisol e glutamato. Introdução A depressão é uma das doenças crônicas mais comumente encontradas pelo não especialista em psiquiatria, seja no consultório, ambulatório, hospital, seja em local de emergências. O médico deve saber estabelecer o diagnóstico correto, ter conhecimento para conduzir os casos classificados como leves e moderados, bem como identificar e encaminhar rapidamente ao psiquiatra os casos graves, os associados às comorbidades e os com risco de suicídio. O alto custo socioeconômico da depressão é um problema de saúde pública, principalmente por sua alta prevalência na população geral, por acarretar incapacidade e prejuízo no funcionamento global do indivíduo, pelo maior risco de desenvolver doenças de alta mortalidade, como doença coronariana, acidente vascular cerebral, diabete melito, câncer, doenças neurológicas, entre outras, e também pelas altas taxas de suicídio. A depressão é caracterizada por uma ampla gama de sintomas que pode incluir sentimentos de tristeza, dificuldade de concentração, autodepreciação, menos-valia, abandono, culpa, desesperança, ideias de suicídio, apatia, incapacidade de sentir prazer, angústia que supera qualquer experiência humana normal e possui um caráter emocional extremamente doloroso. Em níveis mais intensos, a pessoa pode se tornar incapaz de qualquer emoção, o que é descrito como um vazio emocional. Sintomas psicóticos, como ideias delirantes de perseguição, também podem estar presentes em alguns casos. Além desses sintomas, o quadro é geralmente acompanhado de alterações físicas como distúrbios de sono, apetite, função sexual, perda ou ganho de peso, e retardo ou agitação psicomotora. É frequente a ocorrência de outros sintomas físicos como constipação, indigestão, boca seca, palpitações, 4

5 tremor, sudorese, urgência miccional, dificuldade respiratória e dor. O humor deprimido e/ou perda de interesse são os únicos critérios presentes em todos os casos. Alguns sintomas psicopatológicos podem dificultar o diagnóstico, entre eles destacam- -se: lentificação psicomotora, cansaço, falta de energia, diminuição da memória, diminuição da capacidade de concentração, dor, falta de apetite e emagrecimento. Na prática clínica, podem-se substituir os sintomas comuns a outras doenças para facilitar o diagnóstico de depressão: diminuição do apetite substituindo-se por aparência depressiva; distúrbios do sono por isolamento social; perda de energia por pessimismo/ piedade; dificuldade de concentração por humor não reativo. Essa substituição poderá favorecer o paciente com um diagnóstico adequado, pois a depressão muitas vezes pode estar associada a doença clínica desencadeada ou agravada, ocorrendo de modo independente. Pode-se ter a depressão secundária a uma doença clínica, induzida por medicamentos, reação de ajustamento com humor depressivo, doença clínica desencadeada pela depressão, algumas vezes mais de uma dessas possibilidades e outras por ocorrência ao acaso. A depressão é considerada como uma doença sistêmica, na atualidade. Ela deve ser tratada para prevenir danos neurobiológicos, funcionais e sócio-ocupacionais, o que aumenta a responsabilidade do médico psiquiatra, que deve agir imediatamente e com eficácia. A depressão não deve ser vista como uma doença única, mas uma síndrome heterogênea composta de inúmeros sintomas de causas fisiopatológicas distintas. Tentativas têm sido feitas para estabelecer subtipos de depressão definidos por determinados conjuntos de sintomas (Desvende Depressão em Debate Módulo 3 Depressão: Subtipos depressivos; 2011). No entanto, esses subtipos são baseados unicamente nas diferenças sintomáticas e não existe ainda nenhuma evidência de que elas reflitam diferentes estados de doença subjacente. Pontos-Chave 1. Importância dos neurotransmissores 2. Relação entre a neuroanatomia e sintomas 3. Sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos 4. Papel da dopamina, BNDF, cortisol e glutamato Fisiopatologia da depressão Embora a depressão constitua uma das principais causas de incapacidade, até recentemente pouco se sabia sobre sua patogênese. Existem muitas teorias psicológicas e biológicas sobre a patogênese dos distúrbios de humor, mas as etiologias permanecem desconhecidas. A natureza espontânea e perseverante dos sintomas da depressão e a resposta aos medicamentos antidepressivos sugerem processos cerebrais anormais que mantêm essas condições e que provavelmente refletem a heterogeneidade etiológica. Consistente com essa expectativa, uma variedade de anormalidades neurofisiológicas, neuropatológicas, neuroquímicas foi descoberta em depressão no âmbito dos sistemas neurais que modulam o comportamento emocional. Entretanto, nenhuma dessas anormalidades tem mostrado sensibilidade e especificidade suficientes para ser útil como teste diagnóstico. As primeiras hipóteses biológicas sobre esse distúrbio foram baseadas nos efeitos e mecanismos de ação dos tratamentos antidepressivos. A década de 50 assistiu a uma verdadeira revolução na psiquiatria com a descoberta de tratamentos farmacológicos eficazes contra várias doenças mentais. Essas descobertas decorreram de observações perspicazes de médicos clínicos, mas não envolveram, porém, pesquisa sistemática baseada em hipóteses sobre a fisiopatologia daquelas doenças. Os diagnósticos de depressão continuarão a incluir pacientes com uma ampla gama de condições que aparecem qualitativamente e quantitativamente distintas. Essa falta de definição precisa e verificável biologicamente da doença, presumivelmente, contribui para as inconsistências existentes na literatura referentes: 1. Às alterações neurobiológicas associadas com depressão; 2. Ao efeito placebo observado em ensaios clínicos de tratamento antidepressivo; 5

6 3. À infinidade de opções de tratamentos psicoterápicos e biológicos que supostamente exercem efeitos antidepressivos. Uma dificuldade especial na elucidação da neurobiologia dos distúrbios afetivos diz respeito à inexistência de modelos animais adequados. As principais hipóteses neurobiológicas são aquelas que envolvem o déficit trimonoaminérgico, isto é, as monoaminas cerebrais, particularmente a noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) e dopamina (DA) (Desvende - Depressão em Debate Módulo 2 Depressão: Quadros clínicos; 2011). As hipóteses com evidências diretas ainda são insuficientes: redução dos metabólitos de NA em alguns pacientes deprimidos e redução dos metabólitos de 5-HT no líquor de pacientes deprimidos. A ação farmacológica dos antidepressivos ocorre após algumas doses, mas o seu efeito no humor não é alcançado antes de duas semanas. Portanto, o tratamento é mais complexo do que a simples reposição de um neurotransmissor insuficiente na fenda sináptica, mas abrange também o número de receptores e a sua respectiva ação. Surgem outras hipóteses: 1. Das anormalidades nos receptores pós-sinápticos, isto é, alterações em receptores de membrana, por uma suprarregulação compensatória pós-sináptica. Receptores em demasia (up-regulation) podem aumentar a sensibilidade da neurotransmissão e produzir doenças; 2. Regulação de expressão genética que pode favorecer a deficiência de sinalização intracelular distal, bem como falha na transdução de sinais do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF), que leva a alterações como atrofia do neurônio e apoptose. Os antidepressivos podem iniciar uma série de reações intracelulares que aumentam a síntese de receptores de monoaminas e de peptídeos como o BNDF. Comportamento sináptico Embora componha menos de 1% do volume total do cérebro, o compartimento sináptico espaço entre as membranas pré-sinápticas e pós-sinápticas contém a mistura de neurotransmissores com a maior influência sobre o pensamento e o comportamento. Essas moléculas estão disponíveis para atuar sobre receptores específicos e iniciar ou inibir a geração de potenciais de ação na célula pós-sináptica. Sinapse de neurotransmissores Profa Dra Alexandrina Meleiro A lista de neurotransmissores compreende centenas de moléculas diferentes, incluindo aminoácidos (glutamato, ácido Ɣ-aminobutírico (GABA), glicina, aspartato, homocistina), aminas biogênicas (noradrenalina, serotonina, dopamina, epinefrina, acetilcolina, histamina), neuropeptídeos (vasopressina, oxitocina, encefalinas, endorfinas, substância P, neurotensina e várias centenas de outros), nucleotídeos (adenosina, camp), gases [óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), amônia (NH 3 )] e prostaglandinas. O cérebro é, portanto, não apenas uma coleção de fios, do ponto de vista anatômico, mas também uma sofisticada sopa química, do ponto de vista neuroquímico. O glutamato é um neurotransmissor que estimula universalmente quase todos os neurônios, ao passo que o GABA é um mensageiro que inibe quase todos os neurônios. Ambos são neurotransmissores que agem por meio de sinais rápidos, de milissegundos. Os neurotransmissores como noradrenalina, serotonina e vários peptídeos agem por meio de sinais de longa duração, e são capazes de estabelecer o tom da resposta do neurônio, podendo influenciá-lo não somente na sua ação primária, mas também pela ação modificadora sobre a neurotransmissão do segundo mensageiro químico (encontra-se dentro do neurônio pós-sináptico), enviado antes de o primeiro sinal ter desaparecido. É o segundo mensageiro que promove as ações celulares e os efeitos biológicos. 6

7 As informações no neurônio pré-sináptico são conduzidas ao neurônio pós-sináptico por meio de uma cadeia de eventos: ordens para alterar seus fluxos iônicos, estimulação ou redução da propagação dos impulsos elétricos neuronais, fosforilação de proteínas intracelulares, síntese de substâncias químicas, liberação, interação com os receptores e disparo de neurônios. É dessa forma que o cérebro realiza suas tarefas: pensamento, memória, humor, motivação, interesse, emoção, impulsos, controle dos movimentos, etc. As concentrações de vários neurotransmissores na fenda sináptica são cuidadosamente reguladas pela inibição por feedback da liberação do transmissor e pela recaptação para o terminal pré-sináptico por moléculas transportadoras. Essa regulação é extremamente importante porque a concentração de cada neurotransmissor determina o grau com que este ativa seus receptores específicos. O neurotransmissor é armazenado no neurônio pré-sináptico em vesículas. A fenda sináptica das sinapses colinérgicas contém acetilcolinesterase, que inativa a acetilcolina ao clivá-la em acetato e colina. Alguns dos neurotransmissores de ocorrência natural podem ser semelhantes às drogas que utilizamos. O cérebro fabrica sua própria morfina, a β endorfina. O cérebro pode até sintetizar seu próprio antidepressivo, seu próprio ansiolítico e seus próprios alucinógenos. Geralmente as drogas imitam o neurotransmissor natural do cérebro, e são descobertas antes do neurotransmissor natural, como a descoberta da morfina antes da β endorfina, o benzodiazepínico antes da descoberta dos receptores benzodiazepínicos, o antidepressivo antes da descoberta do sítio transportador de noradrenalina e de serotonina. Tudo isso enfatiza que a maioria das drogas que agem no sistema nervoso central (SNC) o faz por meio do processo da neurotransmissão, que replica ou mimetiza as ações do próprio cérebro, quando este utiliza suas próprias substâncias químicas. Principais vias das monoaminas Profa Dra Alexandrina Meleiro Vias noradrenérgicas Os corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos ficam situados no locus ceruleus do tronco cerebral e no tegmento ventral. Eles se projetam difusamente para todo o cérebro (hipotálamo, núcleos basais, sistema límbico e córtex cerebral) e medula espinhal, e minimamente para o nucleus accumbens e estriado. Os neurônios noradrenérgicos são responsáveis por: motivação, atenção, vigilância e excitação, atividade motora, cognição e memória de trabalho. Pesquisas recentes mostram que os neurônios noradrenérgicos aumentam em voluntários saudáveis: o comportamento cooperativo, unidade social, autoconfiança, autopercepção, assertividade. Agentes noradrenérgicos são eficazes na falta de motivação e melhoram a autopercepção. As alterações noradrenérgicas interferem de modo importante na disfunção social, e os pacientes podem apresentar: isolamento social; ruptura familiar; perda da capacidade de trabalho; alto grau de absenteísmo; menor produtividade; baixa renda; desemprego; diminuição da qualidade de vida; determinando o curso da doença, com risco de recaída e cronicidade. Embora a função social seja pouco valorizada pelos médicos, 87% dos pacientes apresentam reduções em sua funcionalidade. 7

8 A depressão é a principal causa de YLD (dias perdidos/ano), com absenteísmo de 35 dias, muito maior se comparado com a asma que é de 10 dias; cardíacos, 8 dias; e diabetes, 6 dias. Há sinais que evidenciam a depressão como interferência no funcionamento interpessoal, profissional e social, prejudicando-os. No trabalho as consequências podem ser mudanças de comportamento, faltas, redução no ritmo e dificuldade de decisão. Outros sintomas depressivos como melancolia e anedonia são intimamente ligados ao tônus hipoadrenérgico, mas não exclusivamente. Fadiga é tão prevalente quanto humor deprimido; retardo psicomotor refere-se à lentidão do pensamento, fala e diminuição da capacidade de se concentrar, lassidão, perda de energia e diminuição do autocuidado (higiene), que refletem diminuição dos níveis de noradrenalina. Falta de atividade noradrenérgica adequada explica as dificuldades no processamento de informação, grandes crenças irracionais e ansiedade. Dentro da importância da noradrenalina está o conceito de recuperação na depressão que não deve ser apenas focada no alívio e remissão dos sintomas, mas também sobre a interação que se tem com as pessoas e o meio ambiente (adaptação). Agentes noradrenérgicos podem ser mais eficazes em sintomas de disfunção social, conduzindo a uma melhor qualidade de remissão. Uma grande vantagem das bombas de inibição da recaptação noradrenérgica é que aumentam os níveis de dopamina no córtex frontal, além de as vias noradrenérgicas terem projeções importantes para o neocórtex. A noradrenalina é necessária para ativar os neurônios serotoninérgicos e dopaminérgicos. Vias serotoninérgicas Os corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos ficam situados nas rafes dorsal, medial, magna, pálida, obscura, pontina e núcleo linear do tronco. Suas projeções vão difusamente para todo o cérebro (hipotálamo, tálamo, núcleos basais, sistema límbico e córtex cerebral) e medula espinhal. A serotonina oferta um efeito modulador na conduta do ser humano, influenciando em várias funções cerebrais, atuando por inibição direta ou indireta por ação do GABA. Assim pode regular o sono, timia, atividade sexual, ritmo circadiano, funções cognitivas, modular dor, funções neuroendócrinas, temperatura corporal e atividade motora. A serotonina é o principal mediador inibitório do núcleo hipotalâmico ventromedial, responsável pela ingesta de hidratos de carbono e saciedade centro da fome. Verifica-se que a hiperserotoninergia induz à anorexia e a queda nos níveis de serotonina induz ao ganho de peso. A anorexia na depressão: observou-se que agonistas de ação direta no receptor 5HT-1A produzem aumento no apetite, diminuindo a liberação de serotonina. A serotonina inibe a liberação de gonadotrofinas pelo hipotálamo, podendo reduzir (modulando negativamente) a atividade sexual. Alguns pacientes queixam-se de anorgasmia. A serotonina está presente na musculatura lisa cardiovascular e também nas plaquetas (carreadoras da serotonina), sendo que nas plaquetas encontramos um receptor conhecido como 5HT-2. A serotonina estimula a liberação de óxido nítrico no endotélio, produzindo relaxamento vascular deste e com isso promove a vasodilatação do tecido cardíaco (in vitro). Relaxamento e vasodilatação podem aumentar o fluxo sanguíneo e colaborar para o bloqueio do processo trombótico. Vias dopaminérgicas As neurotransmissões dopaminérgicas originam-se na área tegumentar ventral, substância negra e tronco cerebral. Suas projeções vão difusamente para todo o cérebro, tálamo e minimamente para o cerebelo e medula espinhal. Os sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos centrais também têm sido implicados na fisiopatologia da depressão e nos mecanismos de medicamentos antidepressivos. As projeções mesolímbicas dopaminérgicas da área tegmental ventral para o núcleo accumbens têm papéis importantes na aprendizagem de associações entre comportamentos operantes ou estímulos sensoriais e recompensa, e na mediação de propriedades reforçadoras das drogas de abuso e recompensas naturais, tais como comida e atividade sexual. Assim, a evidência que sugere que a liberação de DA é reduzida em depressão deu lugar a hipóteses de que uma redução na função subjacente da DA mesolímbica resulta em anedonia, amotivação, retardo psicomotor associado a episódio depressivo maior (MDE). Perfil de sintomas indica qual sistema neurotransmissor envolvido Com a descoberta de subtipos da doença que estão associados com biomarcadores específicos espera-se melhorar o tamanho do efeito e reprodutibilidade dos resultados da investigação e abordagem terapêutica. Igualmente importante saber se os sintomas que o paciente sente podem indicar qual sistema de neurotransmissores está mais envolvido. Há, de fato, sintomas noradrenérgicos e serotoninérgicos como podemos observar no quadro a seguir. 8

9 Importantes estruturas cerebrais estão envolvidas nas manifestações fisiológicas e patológicas da emoção e do comportamento. Embora os conhecimentos de anatomia, fisiologia e química do sistema nervoso estejam muito aquém da perfeição, a aceleração das pesquisas interdisciplinares sobre o SNC tem resultado em avanços consideráveis. A elucidação dos locais e dos mecanismos de ação dos fármacos com ações no SNC requer o entendimento da biologia celular e molecular do cérebro. Alguns aspectos do desenvolvimento cerebral O cérebro é uma reunião de sistemas neurais inter-relacionados que regulam sua própria atividade e as funções de outros sistemas por mecanismos dinâmicos e complexos, basicamente por meio da neurotransmissão química intercelular. O cérebro humano pesa mais ou menos 350g ao nascer e 1450g quando desenvolvido completamente. Esse aumento de quatro vezes ocorre principalmente no neocórtex, pelo crescimento no número e nas ramificações dos dendritos, que desenvolvem novas conexões. O número de novos neurônios, após o nascimento, é insignificante. As contrações uterinas podem contribuir para o desenvolvimento neural fetal, pois permitem que a rede neural em desenvolvimento receba e transmita impulsos sensoriais. O neurônio é bastante plástico, mutável e maleável. Esse processo tem início na vida intrauterina e se prolonga por toda a vida do neurônio. É verdade que ele não se replica após o nascimento, e que novos neurônios não crescem quando outros morrem, conforme acontece com a maioria das outras células. Entretanto os axônios e dendritos de cada neurônio estão constantemente se alterando, estabelecem novas conexões e removem velhas conexões. Essa ramificação dos terminais neuronais e árvore dendrítica implica processo constante de brotamento e poda de ramos ao longo de toda a vida do neurônio. Fatores de crescimento permitem a constante revisão estrutural ao longo de toda a sua vida, em resposta a aprendizado, experiência, programação genética, drogas e doenças. 9

10 O estresse materno apresenta correlação com níveis altos de hormônios do estresse, entre eles a epinefrina, norepinefrina e o hormônio adrenocorticotrófico, na corrente sanguínea fetal. Esses hormônios agem diretamente sobre a rede neuronal para aumentar a pressão arterial, a frequência cardíaca e o nível de atividade. Mães com níveis altos de ansiedade têm maior tendência a ter bebês hiperativos, irritáveis, com baixo peso e dificuldade aumentada para comer e dormir do que mães com níveis reduzidos de ansiedade e estresse. Um estudo importante de aprendizagem social e dos efeitos do isolamento social foi realizado por Harlow (1971). Ele colocou um grupo de macacos rhesus recém-nascidos em uma gaiola com duas mães substitutas: uma mãe feita de tela de arame com uma mamadeira cheia (comida), outra mãe feita de pano com uma mamadeira vazia e um sorriso doce. Quando os jovens estavam com fome, eles iam sobre a mãe de arame, sugavam a mamadeira e depois corriam de volta para a segurança da toalha macia. Harlow mostrou graficamente a quantidade média de tempo que os macacos passaram com cada uma das mães substitutas. A disparidade em favor de aconchego foi tão grande, sugerindo que a função primária de enfermagem é a de assegurar o contato corporal frequente e íntimo do bebê com a mãe. A separação prolongada da mãe, ou de outro cuidador importante, durante os seis primeiros meses de vida pode levar a depressão, capaz de persistir até a idade adulta como parte do caráter do indivíduo. Um estudo publicado, em 2012, pela revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) revelou que as crianças criadas com afeto têm o hipocampo quase 10% maior que as demais. A pesquisa, realizada por Joan L. Luby e col. (2012), da Universidade Washington de Saint Louis, sugere um claro vínculo entre a criação e o tamanho do hipocampo. Os autores analisaram imagens cerebrais de crianças com idades entre 7 e 10 anos que, quando tinham entre 3 e 6 anos, foram observadas em interação com algum de seus pais, quase sempre com a mãe. Foram analisadas imagens do cérebro de 92 dessas crianças, algumas mentalmente saudáveis e outras com sintomas de depressão. As crianças saudáveis e criadas com afeto tinham o hipocampo quase 10% maior que as demais. "Ter um hipocampo quase 10% maior é uma evidência concreta do poderoso efeito da criação com amor e cuidado", ressalta Luby. Segundo ela, isso tem claramente um impacto muito grande no desenvolvimento posterior. Volume do Hipocampo (mm 3 ) Baixa Severidade da depressão Alta Baixa Alta Suporte materno Volume de hipocampo por gravidade da depressão pré-escolar e apoio materno (Luby et al., 2012) Durante anos, muitas pesquisas enfatizaram a importância da criação, mas quase sempre focadas em fatores psicossociais e no rendimento escolar. O trabalho publicado de Luby e col. (2012), no entanto, é o primeiro que realmente mostra uma mudança anatômica no cérebro. Embora em 95% dos casos estudados as mães biológicas tenham participado do estudo, os pesquisadores indicam que o efeito no cérebro é o mesmo se o responsável pelos cuidados da criança é o pai, pais adotivos ou avós. Expressão genética Estudos de gêmeos e da família indicam que fatores genéticos contribuem substancialmente para a responsabilidade do desenvolvimento de transtorno depressivo maior (MDD), particularmente em casos caracterizados por doença recorrente e início em idade precoce. Os dados existentes sugerem que a transmissão de transtornos do humor envolve complexas interações entre genes múltiplos, cada um exercendo efeitos relativamente pequenos sobre a vulnerabilidade. Vários polimorfismos de nucleotídeo único foram associados com risco aumentado de desenvolver depressão, embora alguns desses resultados serão replicados. Se confirmados em estudos adicionais, esses marcadores genéticos implicariam neurotrófico, glutamatérgico, colinérgico, sistemas serotoninérgico e vias de sinalização intracelular na patogênese da depressão. 10

11 Os dados genéticos também suportam um papel para fatores adquiridos na expressão da doença. Uma interação gene- -ambiente foi descrita na qual um polimorfismo funcional na região promotora do transportador de serotonina aumenta o risco para o desenvolvimento de episódio depressivo maior especificamente dentro do contexto de estresse. Eventos estressantes constituem "fatores adquiridos" que interagem com susceptibilidade genética no desenvolvimento de transtornos de humor, entretanto, uma vez que a doença foi desencadeada, potenciais relações entre estressores e subsequente MDE tornam-se progressivamente menos evidentes. Charles Nemeroff (APA, 2004) ministrou conferência sobre: A identificação dos fatores de risco para o desenvolvimento de depressão: foco sobre o trauma precoce na vida. Ele apontou que os resultados de pesquisas recentes têm associado as experiências adversas na infância, como abuso físico e sexual, perdas parentais e negligência, com mudanças profundas no SNC. Desse modo, o trauma parece alterar permanentemente as vias neurobiológicas, resultando no aumento de susceptibilidade, mediada em parte pelo aumento da atividade do fator de regulação corticotrófico (CRF). Ao final de sua apresentação, Nemeroff (2004) salientou que: Everything changes gene expression..., isto é, Tudo muda a expressão genética: psicoterapia, estimulação cerebral e drogas. O conceito que deve ser entendido aqui é o de que o genoma, isto é, o DNA, é responsável pela produção de receptores e que esta produção pode ser modulada por adaptações fisiológicas, drogas, doenças, eventos e psicoterapia. Desde os anos 80, os avanços nas neurociências têm permitido novas pesquisas empíricas sobre o impacto da psicoterapia no cérebro. No início do curso da doença, esta parece seguir graves eventos estressantes de vida, enquanto os pacientes com depressão recorrente comumente relatam que seu padrão de sintomas depressivos é inexplicável por situações estressantes da vida. No entanto, mesmo dentro do contexto de depressão crônica, eventos estressantes da vida podem, severa e persistentemente, piorar tanto a gravidade da depressão atual quanto o curso da doença em relação à redução da base de humor entre os episódios. Muitos pacientes podem desenvolver piora progressiva da doença com falta de retorno ao nível pré-mórbido do humor e da função. Essa trajetória de queda é intensificada pelo comprometimento psicossocial associado com a depressão, muitas vezes precipitado por eventos estressantes adicionais como perda de emprego, fracasso escolar, conflitos conjugais ou diversas outras perdas. Estressores fisiológicos e médicos também aumentam o risco para o desenvolvimento de depressão. Entre os eventos da vida claramente associados ao desenvolvimento de depressão está a cessação da gravidez, o período pós-parto constitui a época de maior risco para o desenvolvimento de MDD. Algumas doenças neurológicas, condições médicas e substâncias farmacológicas também aumentam o risco para o desenvolvimento de depressão, fornecendo pistas sobre os sistemas neurobiológicos em que a disfunção pode induzir sintomas depressivos. A doença de Parkinson (DP) é associada com um aumento de duas a quatro vezes no risco relativo para o desenvolvimento de depressão e outras condições igualmente incapacitantes. Em cerca de metade dos casos, o início da depressão precede o início das manifestações motoras, gerando doença depressiva anedônica e sintomas de ansiedade. Outros fatores médicos que aumentam o risco para a depressão incluem distúrbios endócrinos (síndrome de Cushing, doença de Hashimoto), doenças degenerativas dos gânglios da base (Huntington ou doença de Wilson), epilepsia do lobo temporal e as lesões estruturais (tumores, infartos, ferimentos), envolvendo o striatum, lobo frontal ou córtex mesotemporal. Agentes farmacológicos que possam precipitar depressão incluem drogas que induzem alterações endócrinas ou neuroquímicas semelhantes às encontradas em transtornos de humor primário. A administração de corticosteroides (prednisona) ou agentes depletores de monoamina (reserpina) resultam em alterações neuroquímicas que se assemelham, respectivamente, a hipercortisolemia e função neurotransmissora monoaminérgica reduzida evidente em depressão, e também podem induzir depressão em indivíduos suscetíveis. 11

12 Doença física e depressão Notavelmente, os resultados dos estudos de neuroimagem e os estudos post mortem que foram guiados por resultados de neuroimagem, têm dado origem a modelos de neurocircuitos baseados em ambos os papéis funcionais e estruturais que a patologia cerebral desempenha no desenvolvimento do transtorno do humor. A sintomatologia da síndrome depressiva implica sistemas cerebrais envolvidos na regulação do humor e da expressão emocional, processamento de recompensa, atenção, motivação, as respostas ao estresse, cognição social e função neurovegetativa (o sono, apetite, energia, libido). Os critérios de diagnóstico de episódios depressivos maiores requerem persistência de humor deprimido ou perda de interesse e prazer, em associação com pelo menos quatro dos seguintes sintomas: desatenção, fadiga, autodepreciação ou pensamentos suicidas, e distúrbios da atividade psicomotora, sono, apetite e de peso (APA, 1994). Em relação aos controles não deprimidos pareados por doença cardíaca, os pacientes deprimidos apresentam um aumento de quatro vezes no risco de morte súbita e um aumento de sete vezes no risco de arritmia ventricular. Esse excesso de risco de eventos cardíacos em depressão parece resultar, em parte, dos níveis elevados de noradrenérgico e da função autonômica simpática, juntamente com tônus parassimpático e redução na frequência cardíaca. A linha tênue que separa uma doença física da depressão maior foi observada durante estudos de Fase I para o tratamento de neoplasia com citocinas recombinantes. Os pacientes expostos a essas citocinas desenvolvem uma gama de sintomas que em nada se diferenciam do transtorno depressivo maior. Evidências recentes apontam para a ativação de uma rede de citocinas pró-inflamatórias, que sucede a administração do interferon alfa (TNF-alfa) no tratamento de neoplasias e de doenças infecciosas como a hepatite C. A ativação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, interleucinas IL-1, IL-6) ocorre em condições clínicas como doenças autoimunes, neoplasias e infecções. A consequência mais notável das citocinas no SNC é a indução de alterações comportamentais descritas como comportamento de doente, cujas características se confundem com os sintomas da depressão, o que torna a prática clínica mais complexa. Sintomas de ansiedade também são proeminentes durante o MDE, e transtornos de humor comumente ocorrem comorbidamente com transtornos de ansiedade como transtorno do pânico, fobia social, síndrome de estresse pós-traumático e transtorno obsessivo-compulsivo (Kessler et al., 2005). Essas síndromes comórbidas geralmente pioram ou melhoram em conjunto com a gravidade dos sintomas depressivos. As bases neurobiológicas dessas características clínicas foram investigadas, revendo as anormalidades da estrutura e função cerebral que foram descobertas em pacientes com transtornos de humor, e esses achados foram integrados com as informações obtidas sobre a função dos sistemas supostamente homólogos do cérebro em animais experimentais. Posteriormente surgiram hipóteses que procuraram englobar as possíveis alterações fisiopatológicas desses distúrbios 12

13 dentro de um contexto neurobiológico maior, que incluía conhecimentos sobre o funcionamento normal de diversos sistemas cerebrais. Estudos recentes identificaram modificações de proteínas intracelulares de sinalização e genes-alvo que talvez possam contribuir para antidepressivos com atividade de inibição seletiva de recaptação de serotonina (ISRS) por exemplo, o aumento da neurogênese e níveis de proteína BDNF, e possam explicar, pelo menos em parte, a sua demora de ação. Embora esses dados sugiram uma regulação positiva de 5-HT sobre a expressão do gene que codifica para BDNF, os efeitos recíprocos de BDNF no cérebro de 5-HT neurotransmissão permanecem pouco documentados. Têm surgido outras evidências que consubstanciam o envolvimento da serotonina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Estudos neuroendócrinos têm mostrado consistentemente que o aumento do hormônio hipofisário prolactina induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, ou por um liberador de serotonina, a fenfluramina, está atenuado em pacientes com depressão. Uma privação aguda do aminoácido triptofano induz a uma recidiva do quadro depressivo em 80% de pacientes tratados com sucesso com drogas antidepressivas que bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina. É interessante notar, no entanto, que a taxa de recidiva em pacientes tratados com um bloqueador de recaptação de noradrenalina foi de apenas 20%. Esses dados confirmam a importância da neurotransmissão serotoninérgica na resposta terapêutica aos antidepressivos, mas não afastam a possibilidade de que a noradrenalina também tenha um papel relevante. Considerações gerais Os estudos sugeriram que nas redes neurais vários moduladores do comportamento emocional podem ser implicados na fisiopatologia dos transtornos de humor. Essas redes envolvem o córtex pré-frontal medial e áreas afins nas regiões medial e caudolateral orbital do córtex (rede pré-frontal medial), a amígdala, o hipocampo, e as peças ventromediais dos gânglios da base, onde alterações no volume de substância cinzenta e atividade neurofisiológica são encontradas nos casos com episódios depressivos recorrentes. Tais achados têm implicações importantes para os modelos dos neurocircuitos que fundamentam a depressão. Em particular, as evidências de estudos de análise de lesão sugerem que as estruturas límbicas e afins e o estriado-pálido- -talâmico podem desorganizar a expressão emocional. É necessária a contribuição de mais estudos relevantes com emissão de fóton único (SPECT), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética (MRI) para a compreensão da fisiopatologia do transtorno depressivo maior, com foco especial sobre a reversibilidade dos correlatos funcionais com o tratamento. O aumento dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina leva a uma via final comum: o aumento dos fatores de transcrição genética e da expressão de genes relacionados a fatores neurotróficos. Do ponto de vista biológico, como seguem vias separadas, o aumento isolado de um dos dois neurotransmissores produz o mesmo resultado, em menor intensidade, que o aumento dos dois simultaneamente. Segundo Lacerda (2008), esse é um dos principais fatores que explicam as diversas metanálises publicadas, que mostram a superioridade dos antidepressivos de ação dupla, em comparação com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou da noradrenalina (ISRN). Um antidepressivo que estimule as duas vias via da quinase dependente de cálcio para a norepinefrina, e a via da fosfoquinase A para a serotonina pode ter eficácia biológica mais completa que a estimulação isolada. Na verdade, ao longo da evolução histórica a depressão apresenta uma etiologia multifatorial: fatores genéticos, neuroquímicos e ambientais, suporte social, trauma, adaptações no desenvolvimento e variações hormonais. Há muito a ser estudado e pesquisado ainda, entretanto há evidências significativas de que as pessoas acometidas por depressão beneficiam-se de uma abordagem global. 13

14 Referências Campbell S, Marriott M, Nahmias C, MacQueen GM. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: A meta-analysis. Am J Psychiatry. 2004;161: Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct. 2008;213(1-2): doi: /s x.Fish EW, Shahrokh D, Bagot R, Caldji C, Bredy T, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetic programming of stress responses through variations in maternal care. Ann N Y Acad Sci. 2004;1036: Gilbertson MW, Shenton ME, Ciszewski A, Kasai K, Lasko NB, Orr SP, Pitman RK. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma. Nat Neurosci. 2002;5: Harlow HF, Suomi SJ. Social Recovery by Isolation-Reared Monkeys. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 1971;68(7): Hyman S, et al. Disease control priorities in developing countries. Washington: World Bank. Oxford University, Kendell R, Jablensky A. Distinguishing between the validity and utility of psychiatric diagnoses. Am J Psychiatry. 2003:160(1):4-12. Lacerda Al, Quarantini LC, Miranda-Scippa AMA, Del Porto JA. Depressão: do neurônio ao funcionamento social. Porto Alegre: ArtMed, Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, et al. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Science. 1997;277: Luby JL, Barcha DM, Belden A, Gaffreya MS, Tillmana R, Babba C, et al. Maternal support in early childhood predicts larger hippocampal volumes at school age. Proceedings of the National Academy of Sciences, Luby JL, Si X, Belden AC, Tandon M, Spitznagel E. Preschool depression: Homotypic continuity and course over 24 months. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: McEwen BS, Eiland L, Hunter RG, Miller MM. Stress and anxiety: Structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology. 2012;62:3-12. McKinnon MC, Yucel K, Nazarov A, MacQueen GM. A meta-analysis examining clinical predictors of hippocampal volume in patients with major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: Meaney MJ. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations. Annu Rev Neurosci. 2001;24: Meleiro AMAS. Depressão: Subtipos depressivos. Programa de Educação Médica Continuada, Desvende depressão em debate. Disponível em: < módulo 3. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of Depression. 2002;34(1): doi: /s (02) Peper JS, Brouwer RM, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Genetic influences on human brain structure: A review of brain imaging studies in twins. Hum Brain Mapp. 2007;28: Rigucci S, Serafini G, Pompili M, Kotzalidis GD, Tatarelli R. Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry. 2010;11(2 Pt 2): Sthal SM. Essential Psychopharmachology of depression and Bipolar Disorder. Cambridge University Press, Tottenham N, Sheridan MA. A review of adversity, the amygdala and the hippocampus: a consideration of developmental timing. Front Hum Neurosci. 2010;3:68. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: A meta-analysis of MRI studies. Am J Psychiatry. 2004;161: Whittle S, Yap MB, Sheeber L, Dudgeon P, Yücel M, Pantelis C, et al. Hippocampal volume and sensitivity to maternal aggressive behavior: A prospective study of adolescent depressive symptoms. Dev Psychopathol. 2011;23:

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16 Apoio: PT20328 Fasc 1 CNA Desvende Material aprovado em abril/2012. Material destinado à classe médica. Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Alexandre Dumas, º andar Bairro Chácara Santo Antônio CEP São Paulo / SP