UNIDADE DE NEONATOLOGIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL/SES/DF

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1 UNIDADE DE NEONATOLOGIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL/SES/DF Boletim Informativo Pediátrico (BIP) Enfoque Perinatal Ano 27/2007 Nº 70 Elaboração: Dr. Paulo R. Margotto Uso do Curare na UTI Neonatal Impacto das Práticas Clínicas no Cérebro em Desenvolvimento Avanços no Diagnóstico e Prevenção da Sepse Neonatal Choque Séptico Nutrição Enteral Plena A Nova Displasia Broncopulmonar Ventilação Não Invasiva Hipertensão Pulmonar Persistente: Novas Terapias O que vale na vida não é o ponto de partida e sim a caminhada. Caminhando e semeando, no fim teremos o que colher (Cora Coralina) 1

2 PAULO ROBERTO MARGOTTO Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) Coordenador do Internato (Eixo Saúde da Criança ) / Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS) Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal. Doutor em Perinatologia CLAP (Centro Latinoamericano de Perinatología y Desarrollo Humano) / OPAS (Organização Panamericana da Saúde) / OMS (Organização Mundial da Saúde) Montevideo, Uruguai. Coordenador do Programa de Residência Médica em Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/ HRAS/SES/DF ( ) Chefe da Unidade Neonatologia da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal ( ) Coordenador da Neonatologia da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal ( ) Diretor de Ensino Médico Continuado da Associação Médica de Brasília ( ) Especialista em Neonatologia (TEN) pela Sociedade Brasileira de Pediatria Neonatologista do Hospital das Forças Armadas / EMFA Neonatologista Hospital Planalto (Unimed Brasília) A melhor maneira de prever o futuro é criá-lo (Peter F. Drucker) 2

3 INDICE ARTIGO ESPECIAL 1-Uso do Curare na UTI Neonatal Paulo R. Margotto...09 NEUROLOGIA 2-Impacto das práticas clínicas no cérebro em desenvolvimento Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Estratégias para a proteção do cérebro: uso da hipotermia Richard Polin (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Caso Clínico: Infarto hemorrágico periventricular Benvinda Morais (Cabo Verde) e Paulo R. Margotto...63 INFECÇÕES BACTERIANAS 5- Avanços no diagnóstico e prevenção da sepse neonatal Richard Polin (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Choque séptico Eduardo J. Troster (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Avaliação do débito cardíaco e novas terapias de suporte hemodinâmico Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto Monitorização do choque no recém-nascido Helenilce de Paula Fiad Costa (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

4 9-Choque no recém-nascido: tratamento Renato S. Procianoy (RS).Realizado por Paulo R. Margotto Manuseio do choque séptico no recém-nascido Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul Uso da milrinona no recém-nascido pré-termo com baixo fluxo sanguíneo Martim Kluckow (Austrália), Mary Paradisis et al (Austrália), Antony Chang (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Manejo de cateteres e infecção Lilian dios Santos Sadeck (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Quando considerar hemoculturas positivas ou negativas para o Staphylococcus coagulase negativa Denise Nogueira da Gama Cordeiro (DF) NUTRIÇÃO 14-Nutrição parenteral: quando iniciar Mauro Silva Athayde Boher (RS). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição parenteral total agressiva e precoce no recémnascido de baixo peso Ibrahim HM et al (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Alimentação do prematuro: uso da enteral mínima Helenilce de Paula Fiad Costa (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

5 17-Nutrição enteral plena: meta precoce ou tardia Cléa Leone (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição parenteral e a transição para a nutrição enteral Francisco Martinez (SP).Realizado por Paulo R. Margotto Cuidado nutricional em situações especiais Gilberto Pereira (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Leite materno para prematuro: fortificar ou não Gilberto Pereira (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS 21-Doença pulmonar crônica após nascimento prematuro Baraldi E, Filippone M (Itália). Realizado por Paulo R. Margotto Ventilação com pressão positiva intermitente nasal. O que sabemos em 2007? Louise S. Owen et al (Inglaterra). Realizado por Carlos Alberto Zaconeta e Thais Borges Proposta de protocolo de ventilação com pressão intermitente nasal (VNI) Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul Nova displasia broncopulmonar: diagnóstico Lílian dos Santos Rodrigues Sadeck (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Displasia broncopulmonar: suporte ventilatório Milton Miyoshi (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

6 26- Displasia broncopulmonar: prevenção e tratamento Renato S. Procianoy (RS). Realizado por Paulo R. Margotto Assistência fisioterapêutica na displasia broncopulmonar Mônica Sanches Stopiglia (SP).Realizado por Verônica Alves Correa de Oliveira e Paulo R. Margotto Novas terapias para a hipertensão pulmonar persistente neonatal Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto Enfoque atual do nascimento complicado por liquido amniótico Nestor Vain (Argentina). Realizado pro Carlos Alberto Zaconeta e Paulo R. Margotto HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL 30-Hiperbilirrubinemia neonatal Liu C. de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS 31-Anemia da prematuridade: uso da eritropoetina Cléa Leone (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

7 Boletim Informativo Pediátrico (BIP) Enfoque Perinatal Ano 27/2007 Nº 70 Elaboração: Dr. Paulo R. Margotto Uso do Curare na UTI Neonatal Impacto das Práticas Clínicas no Cérebro em Desenvolvimento Avanços no Diagnóstico e Prevenção da Sepse Neonatal Choque Séptico Nutrição Enteral Plena A Nova Displasia Broncopulmonar Ventilação Não Invasiva Hipertensão Pulmonar Persistente: Novas Terapias Se você não sabe para onde está indo, você provavelmente não chegará lá (Winston Groom) No 27 o Ano do nosso Boletim Informativo Pediátrico (BIP)-Enfoque Perinatal, No 70, abordamos temas de alta relevância na nossa prática diária da neonatologia intensiva, a maioria dos quais apresentados no XIX Congresso de Perinatologia ocorrido em Fortaleza, entre os dias 25 e 28 de novembro de Iniciamos com um artigo especial de revisão da literatura sobre o Uso do Curare na UTI Neonatal, com o objetivo de proporcionar ao neonatologista uma base na compreensão do mecanismo de ação dos diferentes bloqueadores neuromusculares, para que se possa otimizar o seu uso e prevenir os seus efeitos colaterais. São de destaques o Impacto das Práticas Clínicas no Cérebro em Desenvolvimento (talvez estejamos criando seres humanos com reações diferentes em sua vida adulta; temos que aceitar de que não somos deuses, mas há uma sapiência do que não podemos usar e temos que erradicar isto; há uma diferença entre mediocridade e a excelência dos resultados). O aumento da sobrevida dos recém-nascidos de muito baixo peso não se acompanha de melhores resultados a longo prazo, sendo então importante que sejam revistas as nossas práticas clínicas, com ênfase no cérebro em desenvolvimento; 7

8 Nutrição do Pré-termo, enfocando a importância de se atingir o mais rápido possível a nutrição enteral plena, meta esta associada com redução da sepse tardia, além de importante repercussão no desenvolvimento desses recém-nascidos (a nutrição parenteral nos mostra cada vez mais que ela é um acessório, não é uma solução); Avanços no Diagnóstico e Prevenção da Sepse Neonatal (virtualmente todas as hemoculturas - 1 ml de sangue - para microrganismos gram-positivo e gram negativos foram positivas após 24 a 36 horas de incubação; culturas crescendo S. epidermidis foram virtualmente todas positivas após horas de incubação); Choque Séptico (nem sempre corrigir a pressão arterial significa necessariamente que estamos melhorando a perfusão tecidual); A Nova Displasia Broncopulmonar (novos mecanismos da lesão pulmonar têm surgido e a clínica e as características patológicas do envolvimento pulmonar tem mudado profundamente, embora não se conheça muito bem a história natural e o prognóstico na vida adulta). Apresentamos também a nosso protocolo de uso de Ventilação com Pressão Positiva Intermitente Nasal (ventilação não invasiva, a VNI): esta modalidade nada mais é do que o acréscimo ao CPAP de insuflações sobrepostas, com pico de pressão definido; não se sabe ainda o seu efeito na morbidade respiratória e neurológica, no crescimento e na retinopatia da prematuridade a longo prazo; existem evidências da redução da taxa de reintubação em RN muito prematuros. Estamos iniciando estudo randomizado, comparando a VNI com o CPAP nasal nos RN com peso ao nascer <1500g que são extubados. Existe uma limitada evidência observacional de que a VNI possa ser usada como modo primário de ventilação. Apresentamos no novo capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3 a Edição em preparação, sobre Hiperbilirrubimemia Neonatal, onde abordamos as diretrizes da Academia América de Pediatria para os recém-nascidos com peso ao nascer >=35 semanas, enfatizando os chamados prematuros bilirrubínicos (são recém-nascidos de semanas que não sugam vigorosamente o seio e que devem ser revistos mais cedo, se deixarem nossas Maternidades com horas de vida). Quanto ao Uso da Eritropoetina no tratamento da Anemia da Prematuridade, Cléa Leone enfatiza o risco do aumento para a progressão da retinopatia da prematuridade (Odds ratio de 1,27 por 500 unidades/kg - IC a 95% de 1,04-1,55-p-0,02), sendo considerado uma situação de gravidade! O Dr. Jacques Belik enfatiza que a remodelação vascular que ocorre na Hipertensão Pulmonar Persistente não é resultado apenas da proliferação de músculo a nível de capilares e de vasos próximos do alvéolo com aumento da capacidade de vasoconstricção (se assim fosse, haveria resposta ao óxido nítrico inalado); existe um enorme depósito de colágeno e elastina nestes vasos, ocasionando a obstrução do lúmen, o que faz com que este tipo de patologia não responde ao óxido nítrico inalado. Quanto ao sildenafil, a resposta pode ser a não esperada, devido a abolição da resposta fisiológica a hipoxia, permitindo fluxo de sangue para áreas que não estão sendo ventiladas, com piora da oxigenação. Agradecemos a ASTEM (Assistência Técnica de Equipamentos da FANEM), pelo apoio na realização da capa deste Boletim Informativo. Agradecemos a Coordenação de Neonatologia da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal pelo importante apoio na concretização deste Boletim Informativo/2007. Capa: Paula Cristina Margotto, aos 6 meses. 8

9 Todo o conteúdo deste Boletim Informativo (Enfoque Perinatal), No 27/Ano 2007, pode ser consultado no site USO DO CURARE NA UTI NEONATAL Paulo R. Margotto 9

10 RESUMO A introdução dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prática na medicina, ocorrendo uma redefinição na anestesia. Entre as indicações do seu uso na neonatologia, a evidência mostra eficácia do seu uso nos recém-nascidos que brigam com o ventilador (assincronia) na diminuição da hemorragia intraventricular e a experiência mostra, no pós-operatório, a redução da rotura da sutura nos recém-nascidos com atresia de esôfago, sem efeitos adversos. Os relaxantes musculares diferem no mecanismo de ação, havendo 2 tipos: despolarizantes (succinilcolina) e os não despolarizantes (pancurônio, vecurônio, atracúrio, cisatracúrio, rocurônio, doxacúrio, pipecurônio, mivacúrio). Os efeitos adversos, agravados com a interação com outras drogas devem ser reconhecidos, para a otimização do uso dos curares. Os curares despolarizantes (succinilcolina) têm sido usados para a seqüência rápida de entubação, embora na neonatologia, tem sido proposta mais atualmente outra droga, como o propofol, devido à ocorrência de bradicardia devido ao seu antagonismo com os receptores colinérgicos. Nesta situação, o uso de atropina se impõe. Devido a sua rápida ação, a succinilcolina tem sido também usada na reversão do laringoespasmo, especialmente quando não se dispõe de um acesso venoso. A necessidade de melhorar a margem de segurança cardiovascular e metabólica dos bloqueadores neuromusculares implicou no surgimento de novos agentes não despolarizantes. Torna-se importante o conhecimento da farmacodiâmica e farmacocinética destes agentes para que seja usado o relaxante muscular melhor indicado. O relaxante muscular ideal é aquele que apresenta início da ação rápido e que apresenta curta duração do efeito, via de eliminação independente do fígado e do rim, ausência de efeitos cardiovasculares e que tenha rápida reversão com anticolinesterásicos e se possível, espontânea. Nenhum dos agentes bloqueadores neuromusculares da atualidade cumprem totalmente estas exigências. Entre os curares não despolarizantes em uso temos: -vecurônio: melhor do ponto de vista químico do que o pancurônio; é desprovido de efeitos cardiovasculares do pancurônio (este leva a taquicardia e a hipertensão arterial) -atracúrio: tem a vantagem da sua eliminação por um processo independente do fígado e do rim (eliminação de Hoffmann), sendo o curare de eleição para pacientes com insuficiência hepática ou renal (no entanto, por liberar histamina, apresenta efeitos cardiovasculares, caracterizado por taquicardia e hipotensão arterial) -mivacúrio: tem a vantagem de sofrer hidrólise pela acetilcolinesterase hepática, o que o torna um curare de curta duração (causa efeitos cardiovasculares em decorrência da liberação de histamina). -rocurônio: semelhante ao vecurônio tem início de ação rápido, sendo indicado na seqüência rápida de entubação. -cisatracúrio: é mais potente que o atracúrio e apresenta grande margem de segurança cardiovascular e metabólica, com a vantagem de leve liberação de histamina, sendo indicado para pacientes com patologia cardiovascular. -pipecurônio: semelhante ao pancurônio, no entanto, carece de efeitos vagolíticos do pancurônio, sendo indicado em cirurgias de longa duração em pacientes com patologia cardiovascular. -doxacúrio: semelhante ao pipecurônio, com a vantagem de apresentar efeitos cardiovasculares do pancurônio e tem as mesmas indicações do pancurônio (intervenção cirúrgica de longa duração) -rapacurônio: devido causar grave broncoespasmo e broncoconstrição irreversível, foi retirado da prática clínica. A reversão do efeito dos relaxantes musculares é importante para evitar o risco do desenvolvimento do bloqueio residual. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para reverter o bloqueio neuromuscular, com início rápido de ação com melhor eficácia e segurança do que os anticolinesterásicos, como a neostigmina (causa eventos colinérgicos adversos, cardiovasculares e gastrintestinais, além de serem inefetivos quando administrados durante bloqueio profundo). Entre estes agentes, o Sugammadex, uma gama-ciclodestrina, após estudos de fase III, tem-se mostrado efetivo na reversão do bloqueio neuromuscular. O Sugammadex (inclusive a Agência Européia de Medicamentos- EMEA aceitou a solicitação para a sua comercialização em julho de 2007) se liga seletivamente ao relaxante muscular, encapsulando-o, mais especificamente com o rocurônio e mais recentemente com o vecurônio. Na busca do bloqueador neuromuscular ideal (todos os compostos que estão sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina) a atenção está voltada para os derivados dos ésteres do ácido clorofumarínico e o composto mais promissor parece ser o clorofumarato (gantracúrio). Este agente tem início rápido de ação (122 a 54 segundos) com uma duração ultracurta (3,5 a 10 minutos) e não apresentou efeitos colaterais significantes; a reversão foi acelerada em animais com o uso de cisteína e em humanos, com o uso do edrofônio. 10

11 USO DO CURARE NA UTI NEONATAL Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/SES/DF), Intensivista neonatal da Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF, do Hospital das Forças Armadas (EMFA) e do Hospital Unimed-Brasília O termo bloqueio neuromuscular refere, especificamente ao bloqueio da transmissão pelas drogas que interagem com os receptores da acetilcolina na face pósjuncional das placas motoras finais dos músculos estriados 1. Como o primeiro princípio ativo que teve esta ação foi o curare, tornou-se de costume chamar todos os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes (veja a frente) como curares e o seu efeito bloqueador de curarização e a sua antagonização como descuralização e o reaparecimento do bloqueio depois do antagonismo de recurarização 2. A introdução dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prática da medicina (antes, a anestesia era induzida e mantida por agentes endovenosos e inalatórios). A entubação traqueal era rara e o relaxamento muscular, se necessário, era mantido pela anestesia inalatória profunda com o risco de depressão cardiorrespiratória. Após a introdução dos relaxantes musculares a anestesia foi redefinida como uma tríade de narcose, analgesia e relaxação muscular, sendo usadas drogas específicas para cada um destes efeitos 3. Os bloqueadores neuromusculares são freqüentemente empregados para facilitar a ventilação mecânica e outras intervenções terapêuticas em adultos e crianças 4. Na UTI Neonatal tem sido sugerido que o seu uso diminuiu a incidência e a gravidade da hemorragia intraventricular, devido à eliminação do fluxo sanguíneo flutuante 5. Stark e cl 6 evidenciaram que a incidência de pneumotórax ocorreu em 3 de 35 dos recém-nascidos ventilados que foram curarizados. Nos recém-nascidos que brigavam com o respirador, o pneumotórax ocorreu em todos os 11 RN não paralisados versus 1 de 11 paralisados no estudo de Greenough A e cl 7. No pós-operatório de atresia de esôfago tem sido preconizado o uso do curare para diminuir a tensão na anastomose. Existe uma estreita relação entre rotura da anastomose e tensão. No estudo recente de Uchida et al, o uso da ventilação mecânica com curare e flexão do pescoço reduziu a rotura da sutura, sem efeitos adversos na anastomose, atelectasia, refluxo gastroesofágico e sem aumento dos dias de ventilação e sem diminuição na taxa de sobrevivência 8. No pós-operatório de atresia de esôfago, na Unidade de Neonatologia usamos o vecurônio, um curare não despolarizante (veja adiante). O objetivo deste estudo de revisão é proporcionar ao neonatologista uma base na compreensão do mecanismo de ação dos diferentes bloqueadores neuromusculares, para que possamos otimizar o seu uso e prevenir os efeitos adversos. 11

12 MECANISMO DE AÇÃO -fisiologia da transmissão neuromuscular 9,10 A inervação da musculatura esquelética é composta de fibras mielinizadas eferentes do tipo alfa, cujos corpos celulares estão localizados nos núcleos dos nervos cranianos ou na substância cinzenta do corno anterior da medula. A porção do nervo junto à fibra muscular não possui a bainha de mielina. Aqui, a superfície de fibra muscular é invaginada para receber os ramos do axônio. Um amplo espaço de 70nm separa a terminação nervosa da fibra muscular na sinapse, sendo conhecido por fenda sináptica. (Costarino, 1987) (Figura l). w Figura 1. Diagrama e micrografia de uma sinapse de uma junção neuromuscular 1- Vesículas sinápticas; 2- -Neurônio pré-sináptico (axônio terminal); 3- Fenda sináptica; 4- Neurônio pós-sináptico A transmissão neuromuscular ocorre devido à transmissão do estímulo elétrico do nervo para o músculo, mediado pela acetilcolina (esta se liga aos sítios das 2 subunidades alfa dos receptores acetilcolina.). A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil- CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca ++, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemente liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a 12

13 hidrólise, é realizada pela enzima acetilcolinesterase ou colinesterase verdadeira ou colinesterase específica. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo. Os receptores ACh são canais de cátions controlados por ligantes, composto por quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma [(alfa2) (beta) (gama) (delta)]. Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo chapéu-de-cobra e à nicotina, respectivamente, os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Os receptores nicotínicos (ionotrópicos - funcionam por abertura rápida do canal iônico) são canais iônicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista seletiva descrito foi o curare (d-tubocuranina). Ambas as classes de receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos ainda são divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares (N m ) e aqueles encontrados nas sinapses neuronais (N n ). O subtipo n encontra-se presente na membrana de um leque relativamente extenso de neurônios, sendo o responsável pela propagação do estímulo em todos os circuitos nervosos que têm como neurotransmissor a acetilcolina (ACh). Estes circuitos incluem todo o sistema nervoso parassimpático, e a parte pré-ganglionar do sistema nervoso simpático. Os receptores N n encontram-se também presentes no sistema nervoso central. Os subtipos (Receptores musculares ) estão presentes na placa motora. A sua ativação causa despolarização e contração do músculo esquelético, responsável pelos movimentos voluntários. Compreende-se assim o efeito de substâncias como o curare, utilizado por tribos indígenas sul-americanas na caça, que ao atingir o animal com um dardo ou seta impregnada com a substância causam paralisia e morte da vítima (por paralisia dos músculos da respiração) em poucos minutos. Os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos acoplados a proteína G. São estimulados pela acetilcolina desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas"muscarínicas". Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que ativa seletivamente estes receptores. O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna. Estão descritos pelo menos 5 tipos de receptores, de M1 a M5. A ação que exercem depende da sua localização, assim como do tipo de proteína G a que estão acoplados: A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh aos sítios em cada duas subunidades alfas, provoca uma entrada de Na + na célula e uma saída de K +, provocando a despolarização do neurônio pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação. Portanto, a ligação de ambos os sítios ao transmissor, provoca uma mudança na conformação do receptor, permitindo a alteração nos gradientes de concentração do sódio, potássio e cálcio. Assim, o receptor acetilcolina é uma porta quimicamente reativa para o movimento de cátions. A acetilcolina se liga ao receptor muito brevemente (<1 msec). A sua ação termina com a hidrólise pela acetilcolinesterase, presente na fenda sináptica. 13

14 O curare é um composto orgânico do grupo do alcalóide que exerce ação relaxante sobre a musculatura. É uma droga paralisante usada em pequenas doses para relaxamento muscular, e derivada de várias plantas alcalóides da família Loganiaceae ou Loganlácea do gênero Strychnos Destas plantas são tirados vários subprodutos como exemplo as substâncias estricnina e Chondrodentoin. É um potente inibidor, relaxante sobre o músculo estriado.atuando como competidor da acetilcolina pela ligação aos receptores nicotínicos (um dos dois tipos de receptores sinérgicos para o neurotransmissor) da placa motora. Assim, ao bloquear os receptores de acetilcolina, esses receptores, os quais são ionotrópicos para cátions, não se abrem. Desse modo, não ocorre o influxo de Sódio desencadeado pela atividade normal da placa motora, o que provocaria a despolarização da membrana pós-sináptica. O potencial gerado pela ligação, em condições fisiológicas, da acetilcolina ao seu receptor na placa motora é chamado de potencial da placa motora, o qual é responsável por estimular a abertura de canais de Sódio dependentes de voltagem, os quais contribuirão para a amplificação do potencial despolarizante que se espalha pela fibra muscular, desencadeando a contração. JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NO RECÉM-NASCIDO 4 Há diferenças importantes estruturais e bioquímicas entrem a junção neuromuscular do RN e de crianças maiores. A unidade motora é difusamente larga no recém-nascido e nos adultos, varia com o grupo muscular. A relação entre nervo terminal e fibra muscular também difere. No RN há múltiplas fibras musculares por axônio terminal e já no adulto, as fibras musculares se restringem ao contato com um único nervo (inervação focal). Esta relação difusa do nervo para músculo nos RN é refletido no número e distribuição dos receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica (o RN apresenta menor superfície de área em relação aos adultos) e os receptores são difusamente distribuídos na placa motora final e através da membrana muscular (receptores extrajuncionais). As propriedades dos canais iônicos dos receptores de acetilcolina são também diferentes no RN em relação ao adulto. A taxa com que ocorre o fechamento dos canais após a estimulação pela acetilcolina é aproximadamente 3 vezes menor no neonato, tornando mais semelhante ao adulto por volta do primeiro mês de vida extra-uterina. A produção de acetilcolina a partir do terminal nervoso é menor no RN em relação ao adulto. A magnitude da despolarização na placa motora neuromuscular após a estimulação é menor no RN e aumenta dramaticamente durante o período neonatal. Há sugestão de produção de menos vesículas de acetilcolina por potencial de ação nervosa no RN Estas diferenças na anatomia e bioquímica das junções neuromusculares dos RN, assim como outras diferenças fisiológicas nos compartimentos aquosos do corpo e função renal, podem ter importantes implicações para o uso de agentes bloqueadores neuromusculares na UTI Neonatal. Tais diferenças podem contribuir para uma relativa sensibilidade do RN aos bloqueadores neuromusculares 14

15 -fisiologia do bloqueio neuromuscular Há 2 categorias de agentes bloqueadores neuromusculares - -bloqueadores neuromusculares NÃO DESPOLARIZANTES bloqueadores neuromusculares DESPOLARIZANTES - -Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes Estes agentes evitam a transmissão neuromuscular ligando-se competitivamente aos sítios de ligação da acetilcolina nos receptores pós-juncionais (receptores nicotínicos). Se quantidades suficientes de receptores são ocupadas pelos agentes bloqueados, a despolarização da placa final não alcançará um limiar (50mV) e a contração muscular não ocorrerá 4. Como vimos na fisiologia da transmissão neuromuscular, as moléculas de acetilcolina devem se ligar a ambos os sítios do receptor para que ocorra a abertura dos canais. O início da ação ocorre dentro de 2-3 minutos, sendo assim não disponível para o rápido controle da via aérea 3. A ligação destes agentes ao receptor é reversível. Assim quantidades suficientes de acetilcolina podem conter os efeitos da medicação. Esta é a razão do urso de antagonistas da acetilcolinesterase (neostigmina e edrofônio) para conter o efeito dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes.a junção meuromuscular do recém-nascido parece ser mais susceptível do que a do adulto ao bloqueio pelos agentes neuromusculares não despolarizantes 4. Os principais bloqueadores neuromusculares pertencentes a este grupo empregados na prática diária são: pancurônio, vecurônio, rocurônio, atracúrio, cisatracúrio, pipecurônio, doxacúrio e mivacúrio. -Bloqueadores neuromusculares despolarizantes Estes agentes despolarizantes mimetizam o efeito da acetilcolina na junção neuromuscular; inicialmente causam fasciculações e paralisia. Este agente tem início da ação rápida (5 minutos) e dura 5 minutos, efeito não reversível pela acetilcolinesterase, tais como a neostigmina, mas a colinesterase plasmática bloqueia rapidamente a sua ação. O bloqueio da neurotransmissão ocorre pela despolarização prolongada causada pela colina que age sobre os canais de cálcio. O único agente clinicamente empregado nesta situação é a succinilcolina. Entre os mecanismos de ação de destacam o efeito agonista da succinilcolina que ocupa as subunidades alfa, causando despolarização e dissensibilização a acetilcolina e tendo como efeito final a flacidez muscular 11. A succinilcolina não é susceptível a degradação enzimática pela acetilcolinesterase 4. O bloqueio apela succinilcolina, clinicamente é manifestado pela difusa miofasciculação no início da sua ação, seguido pela paralisia (a ação da succinilcolina na membrana pré-sináptica promove a liberação adicional de acetilcolina que poderia explicar este fato) 11. A ação da succinilcolina termina em 5-15 minutos (menor duração em crianças), assim que sofre hidrólise enzimática catalisada pela enzima plasmática e hepática, succinilcolinesterase. As crianças parecem ser relativamente resistentes a administração de succinilcolina em relação aos adultos. A distribuição difusa dos receptores de acetilcolina 15

16 que caracteriza a membrana muscular do RN na junção neuromuscular e o maior volume de distribuição, podem contribuir para esta diferença 4. A succinilcolina continua ser a droga de escolha para a paralisia muscular. Particularmente quando há necessidade de início rápido do efeito. Nenhum dos relaxantes musculares não despolarizantes (veja a frente) tem o perfil farmacodinâmico da succinilcolina. Assim a succinilcolina continua sendo usada para entubação endotraqueal urgente no período pré-operatório nas salas de emergências, na Unidade de Cuidados Intensivos e mesmo fora do Hospital durante transporte urgente de pacientes. Devido a sua rápida ação, mesmo sendo administrada intramuscular, é também. Usada para o tratamento do laringoespasmo, especialmente quando está associado com dessaturação e não está disponível acesso venoso 12. Em contraste, a succinilcolina é um antagonista dos receptores colinérgicos autônomos e bradicardia vagal pode ocorrer após a sua administração 4. As crianças parecem ser mais susceptíveis que os adultos, sendo que a prémedicação com a atropina é freqüentemente aconselhável 4. Quando a succinilcolina é administrada no paciente saudável, ocorre despolarização dos receptores que estão presentes somente na junção neuromuscular, ocorrendo efluxo de potássio intracelular limitada à área juncional; esta despolarização resulta em uma mudança na concentração plasmática do potássio de aproximadamente 0,5 a 1,0mEq/l, Havendo uma perda da excitação muscular (contração) por qualquer razão 9denervação, imobilização, terapia por relaxante muscular, toxinas) há uma espalhamento dos receptores colinérgicos juncionais através de toda a membrana muscular 12. Assim, a hipercalemia induzida pela acetilcolina tem significado clínicos nos pacientes com queimaduras (estes pacientes têm aumento dos receptores colinérgicos juncional e extrajuncional). As diferenças na junção neuromuscular das crianças podem influenciar o potencial para a produção de potássio seguindo ao uso de succinilcolina, mas não há dados que sugerem que isto seja um problema nas Unidades Neonatais 4. Quelicin R frasco ampola de 10 ml com 500mg; frasco ampola de 100 ml com 100mg de cloreto de succinilcolina INDICAÇÃO PARA A CURARIZAÇÃO Por muitos anos os agentes bloqueadores neuromusculares têm sido usados nos pacientes que requerem longo período de internação. A indicação mais importante é a facilitação do controle da relaxação muscular a pacientes que são submetidos a procedimentos cirúrgicos 13. O amplo uso destes agentes na UTI Neonatal ocorreu durante os anos 60. Nesta época os ventiladores só permitiam fluxo durante a inspiração e como os RN não podiam respirar fora da fase do respirador, requeriam paralisia muscular e sedação para evitar a briga. Em 1974, com o desenvolvimento de respirador que permitia fluxo de gás contínuo através do ciclo respiratório (ventilação mandatória intermitente), houve uma diminuição do número de RN que requeriam paralisia 4. No entanto, nos anos 80, reviveu o interesse pelo uso de relaxantes musculares devido ao risco da ocorrência de barotrauma e hemorragia intraventricular 4. No estudo de Greenough e cl 7, o uso do pancurônio nos RN ventilados ocasionou menor incidência de pneumotórax nos recém-nascidos que brigavam com o respirador e são estes os RN de maior risco para desenvolver pneumotórax. Por outro lado, 13 de 17 RN 16

17 tratados requereram aumento das pressões do respirador e foram ventilados por um tempo significativamente mais longo. Analisando 50 RN com DMH sob ventilação mecânica nos primeiros dias de vida, Perlman e cl 5 detectaram significante relação entre flutuação da VFSC, assim como da pressão arterial e o subseqüente desenvolvimento da hemorragia intraventricular. Relataram também a conversão do padrão flutuante da VFSC para o estável da VFSC. Observem as figuras 2 e Pressão Sangüínea Arterial Figura 2 Figura 3 A variabilidade da VFSC foi significativamente maior nos RN que respiravam fora de sincronia com o respirador, no estudo de Rennie e cl. Quando o RN está assincrônico com o respirador, ocorrem maiores alterações nas pressões intratorácicas. Durante a assincronia, ocorre queda das pressões intratorácicas e conseqüentemente queda das pressões sistêmicas arterial ou venosa, quando o RN respira durante a fase de deflação do ventilador e altas pressões intratorácicas e conseqüentemente altas pressões sistêmicas arterial e venosa, quando o RN respira enquanto o ventilador está tentando inflar os pulmões. Se o RN respira sincronicamente com o respirador (respiração espontânea coincide com a inflação) as alterações nas pressões intratorácicas são menores. Assim, ventilação assincrônica leva a grandes flutuações na VFSC e como vimos no estudo de Perlman e cl 5, a flutuação da VFSC aumenta o risco de hemorragia intraventricular. Cowan e Thoresen 15 relataram alterações na VFSC com o uso de diferentes pressões de insuflação pulmonar (PIP): não ocorreram alterações ventilando o RN com PIP de 14cm H 2 O e alterações entre 5,6 a 12,3%, com o aumento da PIP para 18cm H 2 O; semelhantes variações foram observadas a nível venoso. Os autores sugerem manter a PIP em níveis menores possíveis, principalmente nestes RN pré-termos extremos nos primeiros dias de vida quando o risco de hemorragia intraventricular é maior e o uso da ultra-sonografia Doppler regularmente para verificar se a VFSC está sendo afetada pela PIP. Perlman e cl 5 evidenciaram que a freqüência de hemorragia intraventricular nos RN que usaram pancurônio (também apresentavam fluxo sanguíneo cerebral flutuante) foi significativamente menor em relação aos RN controles que não receberam pancurônio. Os 17

18 bebês paralisados tenderam a apresentar menos severa hemorragia (de 10 RN com VFSC flutuante não paralisados, 10 (100%) apresentaram hemorragia intraventricular, dos quais 7, hemorrragia intraventricular severa; 5 de 14 (36%) paralisados apresentaram com hemorragia intraventricular e 0 com hemorragia intraventricular severa. Severa. Observe na Figura 4 a conversão da VFSC flutuante pelo uso do relaxante muscular no recém-nascido em ventilação mecânica. O traçado do fluxo sanguíneo cerebral foi obtido com o uso do Doppler na fontanela anterior de um recém-nascido com doença da membrana hialina antes e após o uso do relaxante muscular (brometo de pancurônio). Antes do pancurônio Após o pancurônio Figura 4. Conversão Da velocidade do fluxo cerebral flutuante pelo uso do pancurônio em um recémnascido com doença da membrana hialina assincrônico com o respirador (Perlman JM et al. N Engl J Med 1985; 313: Segundo Costarino 4, o pancurônio pode ser inapropriado para muitos RN prematuros que não apresentam fluxo sanguíneo cerebral flutuante, além de que nem todas as Unidades dispõem do Doppler. Recém-nascido ventilado, respirando assincronicamente com o ventilador, apresenta alto risco de pneumotórax e hemorragia intraventricular e ficam mais expostos ao severo barotrauma que pode piorar a evolução clínica. A paralisia muscular que elimina os esforços respiratórios do RN, apresenta uma vantagem potencial a este respeito 16. A metanálise de Cools e Offringa 16 englobando 6 estudos (486 RN) realizada com o objetivo de determinar se o uso rotineiro de paralisia muscular no RN sob ventilação mecânica em relação ao RN que não recebeu paralisia muscular mostra importante redução de complicações agudas pulmonares e neurológicas durante a ventilação mecânica e se há melhora a longo prazo na evolução pulmonar e neurológica ( O pancurônio foi a única droga usada na dose de 0,03mg/kg a 0,01mg/kg, sendo repetida para manter a paralisia. Os autores concluem nesta metanálise que o uso rotineiro de bloqueadores neuromusculares em uma população selecionada de RN prematuros ventilados em assimetria com o respirador resultou em redução da hemorragia intraventricular e possivelmente do pneumotórax. Não foi possível obter conclusões a respeito da segurança quanto ao prognóstico a longo prazo, tanto pulmonar como pulmonar e neurológico. 18

19 Quando um RN está assincrônico com o respirador, os clínicos devem estar alerta para prover adequada analgesia e sedação e assegurar uma ventilação com normoxia e normocapnia, além de uma adequada circulação. Devido ao falta de dados de estudos randomizados, o uso rotineiro de pancurônio nos RN prematuro ventilados, não pode ser indicada. Também para o RN a termo, não há dados disponíveis de ensaios controlados e randomizados a respeito da eficácia ou efeitos adversos da paralisia em RN a termos ventilados ou sobre os efeitos de outros bloqueadores neuromusculares que não o pancurônio. Mais estudos são necessários para identificar que RN possivelmente se beneficiariam de paralisia neuromuscular. Deveria ser desenvolvido e testado métodos que identificassem uma maneira prática e fácil de ventilar os RN que estão em assincronia com o respirador, após a otimização das técnicas ventilatórias e adequada sedo-analgesia. Mais ensaios são necessários para avaliar os efeitos a curto e a longo prazo de novos bloqueadores neuromusculares nos RN ventilados Como vemos na tabela abaixo desta metanálise, ocorre diminuição significativa (observe o risco relativo; não contém a unidade) para a hemorragia intraventricular e o pneumotórax, quando o curare foi usado em condições de assincronia com o respirador. Na condição em que houve seleção para a assincronia, não houve diferenças nas taxas de hemorragia intraventricular e pneumotórax (vejam que o risco relativo contém a unidade). Observamos também que em ambas as condições não houve diminuição da mortalidade e da dependência do oxigênio aos 28 dias e na 36ª semana de idade pós-concepção nos sobreviventes 19

20 20

21 O uso de bloqueadores neuromusculares em recém-nascidos que necessitam de ventilação mecânica é controverso 4. Apesar de vários estudos evidenciarem benefícios, muito deles não foram estudos controlados (Costarino). Há uma preocupação quanto à segurança do uso prolongado de paralisia neuromuscular nos recém-nascidos 16. Portanto, o pancurônio pode ser vantajoso na redução do barotrauma e na prevenção da hemorragia intraventricular. Este efeito benéfico ocorre numa população de alto risco que deve ser identificada, ou seja, naqueles RN que brigam com o respirador ou que apresentam velocidade do fluxo sanguíneo cerebral flutuante. Assim, o pancurônio não deve ser administrado indiscriminadamente, devido aos riscos de hipoventilação inadvertida ou hipoxia. O bloqueador neuromuscular tem sido sugerido na facilitação da entubação de RN, com a finalidade de evitar as complicações decorrentes da entubação sem pré-medicação, comi alterações na frequência cardíaca, pressão arterial e oxigenação. Kelly e cl 17. relataram os resultados dos efeitos fisiológicos de um estudo clínico prospectivo randomizado na avaliação do uso de pancurônio e atropina como pré-medicação. Geralmente tem sido usado com este propósito a succinilcolina. Os RN (peso de 580g a 3450g; Idade gestacional: semanas) que receberam pancurônio (0,1mg/kg) e atropina (0,01mg/kg) não apresentaram significante queda da freqüência cardíaca e menor aumento da pressão intracraniana em relação aos RN controles (RN recebendo apenas atropina ou nenhuma medicação). O menor aumento da pressão intracraniana foi atribuída aos menores problemas mecânicos e esforço, muito observado nos RN não paralisados. A menor incidência de bradicardia foi atribuída ao efeito sinérgico da atropina e pancurônio nos receptores muscarínicos cardíacos. Em junho de 2007, foi publicado estudo randomizado de Ghanta et al 18 realizado na Austrália, envolvendo 63RN com o objetivo de comparar a eficácia do propofol (Diprivan R, ),agente hipnótico, ao regime de morfina, atropina e suxamethodium (MASsux- Anectine R - succinilcolina) como um agente indutor para a intubação endotraqueal neonatal não emergencial; 33 RN receberam propofol e 30 RN receberam o regime MASsux. O peso ao nascer (1020g x 1095g), idade gestacional (27 x 28 semanas), assim como os pesos na entubação (1068g x 1275g) foram comparáveis. Os autores relataram que o tempo para alcançar sucesso na entubação foi menor com o propofol do que com o regime MASux (120 x 260 minutos). A saturação de oxigênio durante o procedimento foi significantemente menor nos RN com o regime MASux em relação aos RN que receberam propofol (60% x 80%). Trauma nasal/oral foi menor e o tempo de recuperação foi menor (780 x 1425 segundos) no grupo do propofol.o propofol foi escolhido como pré-medicação na entubação endotraqueal não emergencial pela conveniência do uso de uma única droga e por sua habilidade em preservar respirações espontâneas enquanto provê hipnose A dose usada foi de 2,5mg/kg endovenosa, sendo permitido um máxima de 2 doses.não foram observados efeitos adversos notados em adultos, como hipotensão, vagotomia ou apnéia. Muito cuidado deve ser tomado no uso do propofol em infusão contínua, devido à ocorrência de severas complicações relatadas em adultos. Portanto, NÃO deve ser usado o propofol em infusão continua. Assim, o propofol é mais efetivo como um agente indutor para facilitar a entubação endotraqueal neonatal. A hipoxemia foi menos severa provavelmente devido à manutenção da respiração espontânea. Recentemente, Pershad e cl 19 evidenciaram que o propofol permite início mais rápido, assim como recuperação e com eficácia comparável ao regime de pentobarbital/midazolam para sedação de crianças que vão realizar ressonância magnética. 21

22 A revisão sistemática de Shah e cl 20 mostrou uma variabilidade no uso de drogas como premedicação na entubação dos RN: anticolinérgicos, analgésicos, agentes anestésicos, relaxantes musculares, sedativos, usados isoladamente ou em várias combinações. A combinação mais comumente avaliada foi a da atropina, fentanil e succinilcolina. A maioria destes estudos foi conduzida sob circunstâncias relativamente controladas, tais como entubação eletiva ou semi-eletiva (cirurgia ou troca de tubo endotraqueal). Devido os estudos usar diferentes drogas e medidas de prognósticos, Shah e cl foram incapazes de identificar dois estudos dos quais os dados pudessem ser sumarizados usando a técnica de metanálise. Portanto, a evidência disponível a respeito da eficácia e efetividade das diferentes drogas para a premedicação nos RN é limitada (pequeno número de RN estudados). Os resultados de alguns dos estudos sugerem uma atenuação das respostas fisiológicas nos RN que recebem premedicação para a entubação. Nenhum estudo traz informações relevantes do prognóstico a curto prazo, como duração da ventilação mecânica, desenvolvimento neurocomportamental, estenose subglótica. As Unidades Neonatais necessitam desenvolver específicos guias práticos a respeito da premedicação para a entubação e assegurar que todos os médicos estejam familiarizados com os efeitos das drogas usadas. Em situações como anormalidade da anatomia da via aérea superior (severa micrognatia, estenose subglótica), a entubação do RN acordado parece ser aceitável. Havendo a decisão do uso de premedicação, estas devem ser feitas com atenção e com monitorização do estado cardiorespiratório por profissionais competentes. Futuros estudos deverão ser realizados para documentar a segurança e eficácia da premedicação na entubação de RN pré-termos e a termo instáveis e estáveis. Um segmento de longo prazo destes RN deve ser incluído no desenho destes ensaios (consulte Margotto PR. Analgesia e sedação no recém-nascido em ventilação mecânica 21 ). QUANTO AOS EFEITOS ADVERSOS Devido a diferentes mecanismos de ação destes agentes (não despolarizantes e polarizantes), pode resultar em diferentes efeitos adversos. Quanto aos efeitos cardiovasculares: estes efeitos resultam da ação destes agentes na ação nos receptores colinérgicos do sistema nervoso autônomo. Os agentes não despolarizantes antagonizam competitivamente os receptores colinérgicos autônomos. Eles incluem os receptores nicotínicos pré-ganglionares no sistema simpático e os receptores muscarínicos pré e pós-ganglionares no sistema parassimpático. Assim existe potencial para taquicardia (bloqueio vagal do coração) e vasodilatação periférica (bloqueio simpático). A extensão destas alterações varia entre os agentes e pacientes. A produção de histamina, um fator não relacionado à ação colinérgica dos bloqueadores não despolarizantes, pode causar efeitos cardiovasculares colaterais adicionais 4. Cheung e cl 22 relataram perda auditiva sensorial nas crianças sobreviventes de hérnia diafragmática submetida ao uso prolongado de pancurônio. A dose acumulativa e a duração do uso do pancurônio foram significativamente correlacionadas (r=0,66/r=0,81) com a perda auditiva. Entre outros efeitos adversos, são relatados, diminuição da oxigenação (10mmHg ou mais) em 1/3 (6 de 18) dos RN com doença da membrana hialina. No entanto, muitos RN com síndrome de aspiração meconial e pneumonia melhoram a oxigenação. Houve aumento significante da freqüência cardíaca

23 O aumento da hemorragia intraventricular relatada por Bancalari na década de 80 pode ter resultado do aumento da pressão intrapleural seguindo a paralisia com interferência secundária do retorno venoso da cabeça 4. Outro fator seria o aumento da pressão arterial e o aumento da concentração sérica de norepinefrina e epinefrina no RN que recebeu pancurônio. O aumento da pressão arterial persistiu por 50 minutos após a administração do pancurônio. A duração da taquicardia durou 30 minutos. Os resultados do estudo de Cabal e cl 24 sugerem que o pancurônio estimula a atividade simpática no RN com desconforto. No entanto, estudo experimental em ovelhas recém-nascidas saudáveis realizado por Belik e cl 25 não evidenciou alterações no fluxo sanguíneo cerebral. Tem sido relatada contratura nas juntas, fraqueza no RN que recebeu pancurônio, assim como diminuição do tamanho das fibras musculares nas crianças que receberam pancurônio por dias. Movimentos passivos, freqüentes e regulares dos membros podem prevenir estas complicações 4,26. O uso concomitante de gentamina pode potencializar este efeito 27. Tem sido descrito em adultos, severa tetraparesia com arreflexia, algumas vezes combinado com distúrbios dos músculos extraocular e facial e difusa atrofia muscular, sem distúrbio sensorial, em pacientes após a descontinuação do pancurônio usado por 6 dias ou mais. A alta dose, disfunção hepática e o uso do aminoglicosídeo podem ter contribuído 28. Os RN que recebem relaxantes musculares não despolarizantes, com freqüência desenvolvem anormalidades que incluem: tórax em forma de sino e edema de tecidos moles 4. Kopecky e cl 29 comparando os RX de RN que usaram bloqueador neuromuscular com os RN que não usaram, relataram nos RN que usaram bloqueadores neuromusculares tórax em forma de sino em 24 de 57 RN (42,10%) e diminuição de gás intestinal em 46 de 52 RN. Dillard e cl 30 relataram diminuição de gás intestinal em 22 de 24 (91,7%) RN ventilados tratados com pancurônio. O pancurônio previne a deglutição do ar, mas não inibe a peristalse, ocorrendo a eliminação do gás 3 horas ou mais após a administração da droga. Portanto, os clínicos devem estar alerta para este fenômeno para evitar estudos radiológicos desnecessários. Entre os efeitos adversos da succinilcolina se destacam: miofasciculações (ocorre menos freqüentemente em crianças abaixo de 5 anos de idade) e edema pulmonar 4. FARMACODINÂNIMICA/FARMACOCINÉTICA Em 1942 foi introduzia a d-tubocurarina. Este curare aumenta a produção de histamina e facilita o bloqueio autônomo em nível de receptores nicotínicos préganglionares no sistema simpático e ambos os receptores muscarínicos pré-ganglionares e pós-ganglionares do sistema parassimpático. Esta ação leva a hipotensão e diminuição da resistência vascular associada ao seu uso 4. Devido à importante liberação de histamina, a d-tubocurarina foi substituída por outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. Do ponto de vista químico, o pancurônio, vecurônio, o rocurônio e o pipecurônio são agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes aminosteróides. O atracúrio, mivacúrio e o doxacúrio são pertencentes ao grupo da benzilisoquinolinas (este grupo caracteriza-se por não ter efeito na liberação de histamina) 23

24 PANCURÔNIO O pancurônio, um bloqueador neuromuscular não despolarizante sintético de longa ação, foi introduzido na clínica em O pancurônio é um produto sintético semelhante à d-tubocurarina, atua no receptor colinérgico e canais de íons (tem uma ação mais específica no receptor). Diferente de outros curares, o pancurônio não diminui a resistência vascular periférica, embora tenha um efeito vagolítico, causando aumento na pressão arterial, taquicardia e aumento do débito cardíaco. Os efeitos cardiovasculares do pancurônio são causados pelo aumento da atividade nervosa simpática como conseqüência da facilitação de liberação de noradrenalina pré e pós-ganglionares ou por inibição da recaptação de noradrenalina. Além de bloquear os receptores nicotínicos da placa motora, também bloqueia os receptores présinápticos muscarínicos do tipo M2, localizados nas terminações noradrenérgicas do nódulo sinusal e das células musculares cardíacas e aumenta a liberação de noradrenalina, potencializando a taquicardia, ação derivada do seu efeito vagolítico 2, 3. Em pequenas quantidades, penetra no líquor cefalorraquidiano 4. (Costarino). Provavelmente ocorre significante ligação com as proteínas. Nos RN com menores níveis de proteínas e possivelmente devido à alteração na afinidade da ligação, pode ocorrer aumento dos níveis livres da droga disponível para interação com o receptor 4. A principal rota de excreção dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes é a excreção urinária. Aproximadamente 40% da dose do pancurônio é excretada nas urina e 6% é excretada na bile. DOSES: Goudsouzian e cl 31 não demonstraram qualquer diferença no requerimento de pancurônio nos RN <32 semanas em relação aos RN mais maduros. Houve uma dificuldade pára reverter o bloqueio neuromuscular nos RN mais imaturos. (de 33 RN estudados, 7 apresentaram recuperação espontânea, 23 RN necessitaram de 1 ou mais doses de atropina e 1 necessitou de atropina e neostigmina e 3 apresentaram falha para a reversão do bloqueio) Segundo Bozzo 2, os RN necessitam de doses maiores que os adultos para produzir o mesmo bloqueio. Para o RN a dose recomendada para entubação é 0,15mg/kg. O tempo para o início da ação após a entubação varia entre 3,0-4,0 minutos. Duração da ação clínica: minutos (duração total; 120 a 160 minutos), duração esta muito superior aos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes de duração intermediária. Devido aos procedimentos cirúrgicos habitualmente curtos, o seu uso tem diminuído significativamente na pediatria. O uso do pancurônio tem sido diminuído com o surgimento de bloqueadores neuromusculares de duração intermediária; A sua indicação limita se a intervenção de longa duração ou quando se requer ventilação mecânica no pós-operatório 2. Nos pacientes com insuficiência renal, o seu uso deve ser evitado ou monitorizado. Segundo Tobias 32, o pancurônio pode ser usado em infusão contínua em crianças e o custo é bem menor do que os novos bloqueadores neuromusculares ($5,88 versus $91,2 para o vecurônio e $113,0 para o atracúrio em infusão contínua - 0,7; 0,10; 0,6 mcg/kg/h, respectivamente). Pavulon R - ampolas de 2 ml; cada ml contém 2 mg de brometo de pancurônio 24

25 NOVOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES O bloqueador neuromuscular ideal é aquele que tem a sua ação iniciada RAPIDAMENTE, não seja cumulativo, independente da função renal e hepática, rapidamente reversível, sendo facilmente reversível e livre de efeitos colaterais 3. A longa duração da ação dos relaxantes musculares não despolarizantes, a dependência da excreção renal, lento início da ação e os seus efeitos colaterais autônomos ou motores, resultou na demanda por outros bloqueadores neuromusculares que não apresentam os efeitos indesejados assinalados anteriormente4. VECURÔNIO O vecurônio é muito semelhante do ponto de vista químico ao pancurônio. Foi introduzido no mercado em No entanto, há diferenças significativas na farmacologia: tem pouco ou nenhum efeito cardiovascular, sendo rapidamente eliminado pela bile (como vimos, o pancurônio bloqueia os receptores muscarínicos cardíacos e causa taquicardia. Assim, o vecurônio tem duração de ação intermediária e início lento e tem pouco ou nenhum efeito cumulativo, podendo ser usado no paciente com insuficiência renal 4. No entanto, pode ser observado prolongamento do seu efeito em pacientes com insuficiência renal, devido ao acúmulo dos seus metabólitos ativos, o 3-desacetil, 17 desacetil e o 3,17 desacetil vecurônio 32. A sua potência é semelhante ao pancurônio, sendo a dose recomenda a mesma do pancurônio. O tempo de recuperação é menor do que qualquer outro agente não despolarizante (30 a 40 minutos) 4. A dose de entubação é de 0,1mg/kg com o tempo de início da ação em 2,5 minutos. Duração clínica: 35 a 45 minutos (duração total: minutos) 2. Hodges 33 evidenciou, através do uso da aceleromiografia, haver significativa diferença, no requerimento de vecurônio em relação á idade (os neonatos e crianças mais jovens requereram 45% menos vecurônio do que as crianças maiores), além de maior duração da ação no grupo pediátrico mais jovem além de apresentar recuperação mais rápida. Segundo autor, a aceleromiografia é um método conveniente e disponível para a monitorização da função neuromuscular na UTI pediátrica. Portanto, a grande característica do vecurônio é que está totalmente desprovido de efeitos cardiovasculares derivados do bloqueio dos receptores muscarínicos, do bloqueio ganglionar, da facilitação de liberação de noradrenalina e o bloqueio da recaptação e liberação de histamina, ou seja, o vecurônio carece de todo efeito vagolítico 2. A associação do vecurônio com altas doses de opiáceos pode desencadear bradicardia severa e inclusive assistolia (há uma adequada e rápida resposta à atropina) 2. A sua grande indicação é em paciente com patologia cardiovascular submetido à cirurgia cardíaca ou outros tipos 2. Nos pacientes com insuficiência renal, as doses de repetição devem ser monitorizadas. No pós-operatório está contra-indicado o seu uso por mais de 48 horas, especialmente se associado ao corticosteróide 2. Nos pacientes com colestase, devido ao predomínio da sua eliminação ser hepática, deve ser preferido outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes que não dependem do fígado para a sua eliminação, especialmente aqueles que sofrem eliminação de Hoffman (veja adiante), como o atracúrio e o cisacúrio 2. 25

26 A Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul 34, usamos o vecurônio no pós-operatório para evitar que ocorre rotura da sutura esofágica.vecurônio (Norcuron ) frasco de 10mg (pó) ataque: 0,1 mg/kg; manutenção: 0,1 mg/kg/hora. Exemplo: RN com 3,8 kg 0,1 mg/kg/h = 0,1 x 3,8 x 24 = 9,12 mg Diluir 1 frasco em 5ml de água destilada 1ml = 2 mg: retirar 4,5ml e infundir com 20ml de soro glicosado 5% a 1ml/h. Norcuron R - ampolas de liofilizado de 4mg e 10 mg + solvente; cada 1 ml contém 4 mg e 10 mg de brometo de vecurônio, respectivamente ATRACÚRIO Este é o único bloqueador neuromuscular (introduzido na clínica em 1984) cuja eliminação é independente da ação renal e hepática. A sua degradação ocorre por um processo não enzimático, chamado de degradação de Hoffman. Por este motivo, é sugerido como sendo o curare de eleição no recém-nascido 4. O atracúrio é um eterno competidor do vecurônio, cujo principal atrativo tem sido a sua via original de eliminação, com um perfil farmacodinâmico muito semelhante ao vecurônio, mas por ser de grupos químicos distintos, com uma diferente eliminação, não produz metabólitos com efeito bloqueador neuromuscular 2. A eliminação de Hoffmann é um processo químico não biológico de degradação que ocorre a temperatura e ph fisiológicos (há aumento da degradação em ph alcalino), mediante o qual os sais de amônio quaternário podem decompor em um meio fortemente alcalino para formar uma base terciária; a hipotermia inadvertida ou artificial pode atrasar a inativação do atracúrio, enquanto que a hipertermia acelera a recuperação 2. Nos recémnascidos menores, particularmente se apresentarem temperatura abaixo de 36 o C, é vantajoso usar menor dose de atracúrio 35. Há um indefinido potencial para toxicidade no sistema nervoso central secundário ao acúmulo de maior metabólito da degradação de Hoffmann, que é o laudanosino. Concentrações elevadas deste metabólito no sistema nervoso central em animais pode levar a convulsões. No entanto, em humanos, o nível deste metabólito que estimula o sistema nervoso central permanece desconhecido 36. Em relação a custos, o atracúrio mostrou custo total mais baixo do procedimento anestésico em relação ao vecurônio (18,27 Euro por paciente versus 226,61 Euro por paciente, respectivamente) 37. Dose 0,5mg/kg. Tempo de início da ação:+-2,5 minutos. Duração da ação clínica: 50 minutos (duração total: 1/3 a ½ dos relaxantes de longa duração: 80 minutos) 2. O atracúrio é facilmente antagonizado pelos acetilcolinesterásicos 2. 26

27 Efeitos colaterais: os efeitos colaterais derivam fundamentalmente do seu efeito liberador de histamina e efeitos cardiovasculares (hipotensão, taquicardia). Deve ser contraindicado nos pacientes asmáticos. Os efeitos hemodinâmicos são secundários ao seu efeito liberador de histamina. A liberação de histamina pode levar a hipotensão arterial, possivelmente por um efeito direto da relaxação sobre os receptores H1 e H2 da musculatura lisa vascular Até uma dose de 0,4mg/kg não se observam modificações na pressão arterial ou na freqüência cardíaca. A partir de 0,5mg/k e até 1mg/kg se produzem alterações cardiovasculares típicas de liberação de histamina (hipotensão e taquicardia) de forma proporcional à dose. Assim, com uma dose de 0,5mg/kg, a pressão arterial diminui em 13% e a freqüência cardíaca aumenta em 5%; já com uma dose de 0,6mg/g, a pressão arterial diminui em 20% e a freqüência cardíaca, em 8%. A diminuição da velocidade de injeção diminui significativamente os efeitos secundários derivados da liberação de histamina. O pré-tratamento com bloqueadores dos receptores H1 e H2 diminui parcialmente a resposta hemodinâmica 2. O atracúrio é um bloqueador neuromuscular não despolarizante de ação intermediária de grande versatilidade, podendo ser usado de forma rotineira. É um curare de eleição nos pacientes com insuficiência renal e hepática. Apesar da resposta hemodinâmica transitória (hipotensão e taquicardia) mais observada com doses elevadas, em pacientes saudáveis não há repercussões usando a dose de entubação em forma de bolus rápido, mas em pacientes hemodinamicamente instáveis, hipovolêmicos ou com patologia cardíaca, pode haver importantes repercussões. Não é um relaxante muscular de eleição nos pacientes com patologias cardíacas. Nestes pacientes é melhor o uso do vecurônio, o cisacúrio e o pipecurônio (vejam este dois curares adiante) 2. Em comparação com o vecurônio, o atracúrio não apresentou interação com a gentamicina ou tobramicina. Portanto, em pacientes em uso destes antibióticos, o atracúrio pode representar vantagem sobre o vecurônio quando não se deseja o prolongamento do bloqueio 38. Tracur R ampolas de 2,5 ml (cada ml contém 10 mg de besilato de atracúrio) MIVACÚRIO O maior atrativo deste bloqueador neuromuscular não despolarizante é a sua susceptibilidade de sofrer hidrólise pela colinesterase plasmática humana a uma velocidade suficiente o que o torna agente bloqueador neuromuscular o relaxante de menor duração de ação. Não atravessa a barreira hematoencefálica e não efeito cardiovascular. É rapidamente metabolizado pela colinesterase plasmática. Foi introduzido na clínica em Dose Dose de entubação: 0,15mg/kg (na prática usa-se 0,2mg/kg). Tempo de ação: 2,5 minutos. Duração da ação: 20 minutos e duração total: 30 minutos 2. Efeitos colaterais: Liberação de histamina (eritema. broncoespasmo hipotensão, taquicardia). Nos pacientes com insuficiência renal não há alteração na farmacocinética. Doucet e cl 39 descreveram um caso de um RN que fez uso de mivacúrio e a duração do bloqueio durou 8 horas (a dose usada foi de 0,2mg/Kg). A duração do bloqueio foi devido a uma variante anormal da colinesterase plasmática. O diagnóstico foi feito 27

28 através de estudo molecular, mostrando que o RN era homozigoto e a família heterozigota para a variante anormal da colinesterase plasmática. Indicação Deve ser usado em intervenções de curta douração (consultórios pediátricos ou ambulatórios) ou de duração imprevisível que requeira uma rápida reversão do bloqueio neuromuscular 2. (Bozzo) Roberts e cl 40 estudaram a associação do mivacúrio com a atropina e fentanil como premedicação na entubação eletiva neonatal; os resultados foram comparados com o uso de atropina e fentanil sem o mivacúrio. Os autores relataram menor tempo e menor número de tentativas para o sucesso da entubação com o uso do mivacúrio associado à atropina e fentanil, com significante redução da incidência de severa dessaturação e concluem que a inclusão de relaxante muscular de curta duração deveria ser considerada para as entubações neonatais eletivas. Mivacron R ampolas com 1 ml; cada ml contém 2 mg de comocloreto de mivacúrio ROCURÔNIO A duração da ação é semelhante a do vecurônio, mas com um curto tempo de início da ação em relação aos bloqueadores não polarizantes de duração intermediária. Foi introduzido na clínica em O fígado é a principal via de eliminação 2. Dose Entubação: 0,6mg/kg; início da ação: 1,5 minuto, o menor de todos (1 minuto a menos do que os de duração intermediária, com exceção do cisacúrio) e 3 a menos do os de longa duração.duração clínica da: 40 minutos (duração total: 70 minutos). Duas razões são colocadas para explicar o curto tempo de início da ação: baixa potência e o maior efeito pré-sinápticos do rocurônio em relação a outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes 2. A reversão do rocurônio com anticolinesterásicos ocorre de forma rápida como com o vecurônio e o atracúrio 2. Efeitos colaterais Nas doses usadas na clínica, o rocurônio tem mínima ou nenhuma atividade sobre outros receptores que não sejam os receptores nicotínicos colinérgicos da placa motora. Tem efeitos mínimos a nível dos receptores muscarínicos do nódulo sinusal, Não produz liberação de histamina. Vários estudos demonstram que o rocurônio produz variações hemodinâmicas sem significação clínica e ainda com doses maiores que as necessárias. Tem somente um suave efeito cronotrópico, o que permite associar esta droga com opiáceos (como vimos, a associação do opiáceo com o vecurônio produz bradicardia severa) 2. Em doses baixas, o rocurônio não produz liberação de histamina. No entanto, à medida que se aumentou o uso do rocurônio, tem sido relatada uma série de reações 28

29 alérgicas. No Reino Unido, a incidência de reações anafiláticas ao rocurônio está em torno de 1 em Rose e Fisher 41 sugerem que o rocurônio é intermediário em causar alergia em comparação aos conhecidos relaxantes musculares de baixo risco (pancurônio e vecurônio) e os relaxantes musculares de maior risco (alcurônio, succinilcolina). Segundo os autores, não há motivos para alarme em relação à anafilaxia ao rocurônio. Indicação Pode ser usado nas mesmas circunstâncias do vecurônio e do atracúrio, com a vantagem, do rocurônio ter início mais rápido da ação. Nos pacientes com insuficiência hepática, preferir outros curares de eliminação independente do fígado. Pode ser usado nos pacientes com insuficiência renal, embora se recomende a monitorização cuidadosa da droga 2. O rocurônio é de eleição na indução em seqüência rápida quando a succinilcolina está contra-indicada. Nos pacientes com estômago cheio, a succinilcolina ainda é o curare de eleição no manejo da via aérea em situações de emergência, especialmente em adultos. Nas crianças, é preferível o uso do rocurônio ou mivacúrio, dependendo da duração da cirurgia, deixando a succinilcolina para emergências extremas 2. Kalpan e cl 42 evidenciaram que o uso intramuscular do rocurônio não constitui uma alternativa adequada a succinilcolina intramuscular quando é necessária uma rápida entubação, em crianças entre 3-12 meses. Castillo-Zamora e cl 13 não evidenciaram diferenças na resposta hemodinâmica entre o pancurônio e o rocurônio nos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca. Quanto aos custos, o rocurônio é aproximadamente 8 vezes mais caro que o pancurônio e 4-7 vezes mais caro que o vecurônio. Esmeron R ampolas de 5 mgl; cada ml contém 10 mg de brometo de rocurônio CISATRACÚRIO Potente relaxante muscular, 4 vezes mais potente do que o atracúrio 43. Apresenta grande margem de segurança do ponto de vista cardiovascular e metabólico. Compete com o vecurônio na indicação melhor para pacientes com patologias cardiovasculares e com o atracúrio, sendo melhor em pacientes com insuficiência renal e hepática. Foi introduzido em A via predominante de eliminação é a eliminação de Hoffmann (77%), que é dependente do ph; o restante (23%) é órgão dependente, sendo que 16,4% da eliminação ocorre no rim, sendo assim, o rim a via de eliminação mais importante do cisacúrio após a degradação de Hoffmann. O bloqueio neuromuscular produzido pelo cisatracúrio é antagonizado efetivamente com anticolinesterásicos, mas um pouco mais lento em relação aos outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. Dose Entubação: 0,1mg/kg. Duração clínica da ação: minutos (duração total:70 minutos) Efeitos colaterais 29

30 Não produz efeitos secundários derivados da liberação de histamina e nem do bloqueio de receptores autonômicos nas doses utilizadas na clínica. Por não carecer absolutamente de efeitos hemodinâmicos derivados de efeitos cardiovasculares ou autonômicos, o cisatracúrio não aporta nada de novo com respeito aos outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, como o vecurônio, pipecurônio e o doxacúrio. No entanto, é o único disponível que além de não liberar histamina e nem ter efeito vagolítico, sofre eliminação de Hoffmann e, portanto, tem metabolismo órgão dependente 2. Indicação Tem grande margem de segurança do ponto de vista cardiovascular e metabólico. É indicado em pacientes com patologia cardiovascular submetidos a qualquer tipo de cirurgia, em pacientes hipovolêmicos ou em estado de choque e em cirurgias cardiovasculares. É o relaxante muscular mais atrativo para ser usado por longo período em pacientes em estado crítico. É um relaxante muscular de eleição em pacientes com insuficiência renal. Devido ao alto grau de metabolização independentes da função hepática, torna-se o curare de eleição nos pacientes com insuficiência hepática 2. O cisatracúrio permitiu eliminar definitivamente duas desvantagens do atracúrio: a leve liberação de histamina que limita a sua administração em bolus rápido e seu uso em doses maiores e a produção de concentrações potencialmente perigosas do metabólito laudanosino que limitava teoricamente o seu uso em infusão durante longos períodos, como se faz habitualmente nas Unidades de Cuidados Intensivos 2. O cisatracúrio tem um perfil de recuperação mais rápido que o vecurônio nos pacientes críticos, tanto em adultos 36,44, como em crianças 45 e em recém-nascidos 46, provavelmente pelo seu metabolismo independente dos órgãos e a ausência de metabólitos, (como o laudanosino, uma amina terciária análogo à morfina) farmacologicamente ativos que podem prolongar o bloqueio. A sua velocidade de recuperação é semelhante ao do atracurúrio com a vantagem de ter uma grande estabilidade hemodinâmica por não liberar histamina e produzir a terça parte do metabólito laudanosino. É o bloqueador neuromuscular não despolarizante mais atrativo na atualidade para ser usado por longos períodos em pacientes críticos 2. Devido o cisatracúrio ser 3 vezes mais potente que o atracúrio, o uso do cisatracúrio na UTI deveria obter bloqueio neuromuscular equivalente ao atracúrio,com a vantagem de produção significativamente menor de laudanosino 36. Nimbium R ampola de 5 ml; cada 1 ml contém 2mg de besilato de cisatracúrio PIPECURÔNIO É um relaxante muscular não despolarizante com um perfil farmacológico clínico muito semelhante ao do pancurônio, mas sem os efeitos vagolíticos daquele curare. É uma droga útil em cirurgias de longa duração em pacientes com doenças cardiovasculares e em cirurgias cardíacas, especialmente se necessita de ventilação mecânica no pósoperatório. Introduzido na clínica em 1983 (leste da Europa) e no ocidente, nos fins dos anos 80 e na América Latina, nos anos A sua eliminação mais importante é via renal 2. Não é um curare de boa indicação nos pacientes com insuficiência renal, hepática ou falha de múltiplos órgãos. 30

31 A tendência tem sido usar relaxantes musculares de longa duração cada vez menos, devido à menor recurarização no pós-operatório que se obtém com os relaxantes de duração intermediária2. Dose: Entubação: 0,1mg/kg-Início da ação:3,5 minutos. Duração clínica da ação: minutos. Por sua estabilidade hemodinâmica, se tem usado associado à sedação e analgesia contínua em Unidade de Tratamento Intensivo em doses de 3mg/hora (0,04mg/k ou 0,66 micrograma/kg/minuto) 2. Arduan R - cada frasco ampola contém 4mg de brometo de pipecurônio, 6 mg de manitol; cada ampola do diluente contem 2 ml de solução fisiológica a 0,9% DOXACÚRIO É uma relaxante muscular com grande margem de segurança, desde o ponto de vista cardiovascular. Foi introduzida na clínica em A sua eliminação é principalmente renal em forma não modificada 2. Dose Intubação: 0,05mg/kg. Início da ação: 6 minutos, significativamente maior do que os outros. Duração clínica: minutos (duração total; minutos), muito semelhante ao pancurônio.a reversão do bloqueio com uma dose padrão de neostigmina requer um tempo semelhante para a recuperação em relação aos outros bloqueadores de longa duração 2. Efeitos colaterais O doxacúrio está praticamente isento dos efeitos derivados da liberação de histamina. Ainda que não se tenha descrito a aparição de eritema generalizado ou broncoespasmo, se tem relatado a aparição de ma hipotensão severa transitória após a administração de uma dose de Entubação de doxacurônio associado a um eritema cutâneo, mas curiosamente, sem taquicardia compensatória e sem broncoespasmo. No homem, parece que a margem de segurança vagolítica é tão alta quanto ao vecurônio 2. Indicação É um bloqueador neuromuscular não despolarizante comparável ao pipecurônio por sua grande estabilidade cardiovascular, mesmo com um tempo de início maior. Compete em suas indicações com o pipecurônio: intervenções de longa duração e cirurgia cardíaca. Deve ser evitado o seu uso em pacientes com insuficiência renal. Pode ser usado em pacientes com patologia hepática 2. Nuromax R 1 ml contem 1 mg de cloridrato de doxacúrio 31

32 RAPACURÕNIO O rapacurônio é um bloqueador neuromuscular não despolarizante do grupo aminosteróides, de ação ultracurta. Foi introduzido clinicamente para substituir a succinilcolina para indução na rápida seqüência de entubação, mas foi retirado do uso clínico um ano depois, devido à freqüente incidência de severo broncoespasmo e a broncoconstricção irreversível (3,4%) e de relato de eventos sérios, especialmente no grupo pediátrico. Este currare foi introduzido somente nos Estados Unidos, em 1999, sendo chamada a atenção a rápida aprovação pelo FDA, quando a droga recém começava a fase clínica de investigação e havia poucos estudos em animais e muito pouco estudos em 47,2 humanos publicados na literatura médica A despeito da retirada do uso clínico é imperativo que se entenda o mecanismo da broncoconstricção induzida por este curare, para que novos bloqueadores neuromusculares que possam causar este efeito adverso não seja introduzida na prática clínica 47. O broncoespasmo durante a anestesia geral é um evento potencialmente mortal. A produção de histamina é um dos fatores conhecidos para o broncoespasmo e tem sido atribuído a outros curares, como o atracúrio. Um mecanismo adicional que pode facilitar a broncoconstricção durante o uso de agentes bloqueadores neuromusculares e instrumentação das vias aéreas envolve interação dos agentes bloqueadores neuromusculares com receptores muscarínicos nervos da via aérea e musculatura lisa. Instrumentação da traquéia superior bem inervada inicia um reflexo que desencadeia na produção de acetilcolina dos nervos parassimpáticos que atuam nos receptores muscarínicos M2 e M3 na musculatura lisa da via aérea, resultando em broncoconstricção. Normalmente a produção de acetilcolina é terminada pela ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos M2 presentes nos terminais pré-sinápticos dos nervos pósganglionares pós-sinápticos. Agentes bloqueadores neuromusculares com maior afinidade pelos receptores muscarínicos M2 versus M3 pode levar a uma inibição seletiva dos receptores muscarínicos M2 nos nervos parassimpáticos durante a estimulação dos nervos parassimpáticos (exemplo, entubação), resultando numa maciça produção de acetilcolina para atuar nos receptores M3 não antagônicos na musculatura lisa da via aérea, facilitando o broncoespasmo 47. Em estudo experimental, Jooste e cl 47 evidenciaram que o rapacurônio pode precipitar a broncoconstrição pelo antagonismo seletivo dos receptores muscarínicos M2 (tem 50 vezes maior habilidade para potencializar a contração muscular através do antagonismo dos receptores muscarínicos M2, do que a sua habilidade para inibir a contração através do antagonismo dos receptores muscarínicos M3) nos nervos parassimpáticos, aumentando a produção de acetilcolina par atuar nos receptores M3 muscarínicos antagônicos no músculo da via aérea. 47. É bem provável que a próxima geração de agentes bloqueadores neuromusculares para substituir a succinilcolina tem afinidade para os receptores muscarínicos. No entanto, a maior afinidade do rapacurônio pelos receptores muscarínicos M2 versus M3 é o responsável pela broncoespasmo, parece então prudente que estes novos agentes seja avaliados para o seu potencial em inibir seletivamente os receptores muscarínicos M2 nas concentrações usadas na clínica 47. Associado a este mecanismo, Stuth 48 especula que a direta estimulação vagal através da manipulação da via aérea é uma importante causa do broncoespasmo. Este 32

33 mecanismo poderia aumentar profundamente o efeito do bloqueio do receptor M2 pelo rapacurônio. Raplon R Brometo de rapacurônio o fabricante retirou do mercado devido a possível associação com eventos de broncoespasmo (ANVISA). REVERSÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR: SELETIVA LIGAÇÃO COM O AGENTE RELAXANTE Pacientes que recebem bloqueadores neuromusculares podem apresentar risco de bloqueio residual, contribuindo para o desenvolvimento de complicações pulmonares pósoperatórias e aumento da morbimortalidade pós-operatória 49. Há varias formas de reduzir o risco do desenvolvimento do bloqueio residual quando se usa agentes neuromusculares não despolarixantes. Uma forma é esperar a recuperação espontânea do bloqueio combinado com a avaliação clínica da recuperação da função neuromuscular. No entanto os testes clínicos não têm sido mostrados ser muito úteis aos anestesistas nesta avaliação. Outra forma seria o uso a aceleração da recuperação através da reversão farmacológica do bloqueio neuromuscular, como o uso de anticolinesterases, como a neostigmina e o edrofônio. No entanto, estes agentes podem causar eventos colinérgicos adversos (cardiovasculares e gastrintestinais), além de não serem efetivos quando administrados durante profundo bloqueio. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para a reversão do bloqueio neuromuscular, com início rápido de ação, com melhor eficácia e segurança 49, 50. O sugammadex é uma nova gama ciclodextrina solúvel em água e o primeiro da nossa classe de agentes com seletiva ligação com o relaxante, encapsulando rapidamente o bloqueador neuromuscular não despolarizante esteroidal, mais especificamente o rocurônio, prevenindo assim a sua atuação nos receptores de acetilcolina. Os estudos em animais têm evidenciado que o sugammadex reverte rapidamente, in vitro, o bloqueio neuromuscular, incluindo o bloqueio profundo, além de aumentar a excreção renal do rocurônio. Quanto à reversão do bloqueio do vecurônio, espera-se que o sugammadex seja igualmente efetiva devido à semelhança farmacológica co vecurônio com o rocurônio 49, 50. Com o propósito de avaliar a eficácia do sugammadex, Suy e cl 49 randomizaram 80 pacientes adultos para receber vecurônio ou rocurônio; a dose de sugammadex ou placebo foi escolhida de maneira exploratória; iniciou com 1mg/kg, sendo a dose repetida após avaliação clínica, A nédia de recuperação para o rocurônio foi de 31,8min no grupo placebo, comparado com 1,1 min após a administração de 4,0mg/kg de sugammadex; para o vecurônio, o tempo de recuperação no grupo controle (recuperação espontânea) foi de 48,8 min versus 1,4 min após 8mg/kg de sugammadex. O sugammadex foi bem tolerado. Os atores concluem, neste estudo fase II, que o sugammadex rapidamente reverte o bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurônio e vecurônio, havendo uma relação doseresposta. Sparr e cl 50 relataram, reversão precoce do bloqueio neuromuscular profundo induzido pelo rocurônio com o uso do sugammadex em um estudo multicêntrico (98 pacientes adultos do sexo masculino foram randomizados para receber sugammadex nas doses de 1,2, 4,6 ou 8mg/kg ou placebo 3, 5 ou 15 minutos após o uso do rocurônio na dose de 0,6mg/kg). O tempo de recuperação após 3, 5 e 15 minutos do bloqueio com o uso do 33

34 placebo caiu de 52,1, 51,7 e 36,6 minutos respectivamente para 1,8, 1,3 e 1,4 com o uso do sugammadex na dose de 8mg/kg. O sugammadex foi seguro e bem tolerado. Assim, reverteu de forma rápida o bloqueio neuromuscular profundo induzido pelo rocurônio, além de aumentar a excreção renal do rocurônio. No estudo de Shields e cl 51, a dose de sugammadex para reverter efetivamente o bloqueio profundo e prolongado pelo rocurônio esteve entre 2 e 4mg/kg. Organon, a unidade de negócios de saúde humana da Akzo Nobel, anunciou que a solicitação de autorização para comercialização de Sugammadex (Org ) foi aceita para revisão da Agência Européia de Medicamentos (EMEA). Este novo agente destina-se especificamente a reverter os efeitos do relaxante muscular - brometo de rocurônio (Esmeron /Zemuron ) - utilizado em anestesia geral durante procedimentos cirúrgicos. Sugammadex age ao encapsular a molécula do relaxante muscular, removendo a droga de seu local de ação, deixando-a inativa. A reversão do bloqueio neuromuscular é utilizada para reduzir o risco de uma recorrência de relaxamento no paciente, o que pode acarretar complicações graves, tais como fraqueza muscular e dificuldade de respiração (20 de julho de 2007). INTERAÇÃO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES COM DROGAS Várias drogas e fatores metabólicos podem influenciar a resposta dos RN aos agentes bloqueadores não despolarizantes, como o magnésio (Mg) e os aminoglicosídeos. Estes agentes competem com o movimento de cálcio pré-juncional para o axônio terminal que é necessário para a produção da acetilcolina. O Mg e os antibióticos podem diminuir a produção de acetilcolina. É improvável que estas drogas causem significante bloqueio neuromuscular, mas podem prolongar as ações dos bloqueadores neuromusculares ou piorar a fraqueza muscular causada por várias doenças. Além do cálcio antagonizar este efeito no laboratório, tem efeito clinico imprevisível 33, 4. Em adultos, tem sido relatado paralisia respiratória com o uso de gentamicina e tem sido tratado com cálcio ou inibidores da colinesterase, como a neostigmina 52 Assim, vários fatores metabólicos e drogas podem influenciar a resposta dos RN aos agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. A hipotermia aumenta o bloqueio, devido à diminuição da excreção urinária e biliar; a acidose aumenta o bloqueio e a alcalose antagoniza o bloqueio, ambas condições por um efeito direto na membrana e transmissão neuromuscular; a hipermagnesemia, como citamos, aumenta o bloqueio (competição com o movimento do cálcio para o axônio terminal, inibindo a produção de acetilcolina), assim como a hipocalemia (efeito direto no potencial de membrana e transmissão neuromuscular); diminuição do fluxo sanguíneo muscular atrasa início do bloqueio e prolonga o bloqueio após ter sido estabelecido, devido à diminuição da droga ao músculo e diminuição da retirada da mesma; insuficiência renal prolonga o bloqueio, na dependência da droga, devido à diminuição do ritmo de filtração glomerular, retardando a excreção; miastenia gravis aumenta o bloqueio, devido ao efeito sinérgico com a transmissão neuromuscular defeituosa; drogas, como aminoglicosídeos e polimixina aumentam o bloqueio devido à inibição da produção da acetilcolina 4. A difenilhidantoína diminui a produção de acetilcolina e a furosemide aumenta a sua produção. A metroclopramida deprime a atividade da colinesterase e prolonga a duração do bloqueio 34

35 neuromuscular. Portanto, a probabilidade das interações clínicas aumenta nos pacientes recebendo várias drogas com possíveis efeitos na transmissão neuromuscular contração muscular 53. Dotan e cl 54 demonstraram que o efeito do vecurônio aumenta com o uso de maiores doses de gentamicina (4mg/kg); modesto aumento ocorreu com dose de 1,2mg/kg em relação aos pacientes sem uso de gentamicina. A associação do vecurônio com altas doses de opiáceos pode desencadear bradicardia severa e inclusive assistolia (há uma adequada e rápida resposta à atropina) 2. O uso de corticosteróide concomitantemente com o vecurônio pode prolongar o efeito da ação curarizante, devido à inibição aditiva dos receptores de acetilcolina nicotínicos. Assim, o aumento do bloqueio neuromuscular produzido quando é usado corticosteróide juntamente com o vecurônio pode aumentar a denervação farmacológica e contribui, do ponto de vista fisiopatológico, a fraqueza observada em alguns pacientes críticos na UTI 55. NOVOS RELAXANTES MUSCULARES Os relaxantes musculares têm melhorado enormemente a sua segurança de tal modo que se torna difícil o aparecimento de novas drogas, pois as novas devem ter as boas características dos seus predecessores e aportar algo mais 2. À medida que se tem melhorado a margem de segurança cardiovascular e metabólico dos bloqueadores neuromusculares, tem aumentado exigências que devem caracterizar um relaxante muscular 2 : -mecanismo de ação não despolarizante -início de ação tão rápido que compete com a succinilcolina na instauração de boas condições para a entubação -curta duração do efeito: altamente metabolizado para que não ocorra efeito acumulativo -via de eliminação alternativa: sem dependência da função hepática e renal para a sua eliminação -seletividade de ação: ausência de efeitos cardiovasculares (hemodinâmicos e autonômicos) -sem interação com outros fármacos usados na anestesia -resposta dose-efeito altamente previsível -reversão rápida com anticolinesterásicos e se possível, espontânea, tanto administrado em forma de bolus como em infusão. -alta potência para minimizar os efeitos colaterais 9difícil compatibilizar isto com um curto início da ação -estável em solução aquosa. Nenhum dos relaxantes musculares na atualidade cumpre todas estas exigências, de tal modo que está justificado prosseguir na busca de novos agentes, ainda que seja pouco provável a sua comercialização em curto prazo. Todos os compostos que estão sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina 2. A atenção está voltada para os compostos com propriedade de relaxante muscular nos derivados dos ésteres do ácido clorofumarínico e os derivados do tropinil diéster. O composto mais promissor do primeiro grupo parece ser o clorofumarato assimétrico e o mais estudado do segundo grupo é o sal de amônio biquaternário de tropinil 35

36 diéster. Já estão sendo estudados em animais de experimentação e alguns já testados em humanos 56, 2. Segundo Almeida 57, gantracúrio é uma nova classe de bloqueadores neuromusculares chamada de clorofumarato, rapidamente inativado por cisteínas plasmáticas, resultando em um fármaco de rápido início da ação com uma duração ultracurta. O tempo para atingir 90% do bloqueio é 122 a 54 segundos na dependência da dose administrada. A duração é igualmente muito curta, em torno de 3,5 a 10 minutos. Em animais de laboratório, a reversão é facilmente obtida com a injeção de cisteína e em seres humanos, foi acelerada com o uso do edrofônio. Estudos animais e no homem, a injeção da droga não mostrou efeitos colaterais significantes. O aumento discreto da frequência cardiaca e a diminuição da pressão arterial ocorreram com doses muito elevadas. Dose Inicio Duração Clínica Liberação de Histamina Efeitos Cardiovasculares Eliminação Indicação Duração Total Pancurônio 0,15 mg/kg 3-4' 60-80' FC e PA Hepática renal Intervenção cirúrgica de longa duração ' Vecurônio 0,1 mg/kg 2,5' ' Não hepática Cirurgia Cardíaca 60-75' Atracúrio 0,5 mg/kg 2,5' 50' Sim Sim pela liberação de histamina ( FC PA) Múltiplas vias (Eliminação de Hoffmann) Em paciente com insuficiência renal ou hepática 80' Mivacúrio 0,2 mg/kg 2,5' 20' Sim Sim pela liberação de histamina ( FC PA hidrolise pela colisterase plasmática Intervenção de curta duração 30' Rocurônio* 0,6 mg/kg 1,5' 40' Não Não Hepática Cisatracúrio 0,1 mg/kg 5,2' 33-45' Não Não Múltiplas vias (Eliminação de Hoffmann) Pipecurônio 0,1 mg/kg 3,5' ' Não Não Renal Indução em sequência rápida se a succinilcolina estive contraindicada Em paciente com insuficiência renal ou hepática Intervenção cirúrgica de longa duração paciente cardiovasculares 70' 70' 2-3 horas Doxacúrio 0,05 mg/kg 6' ' Não Não Renal Cirurgia Cardíaca de longa duração min Succinilcolina 4-5mg IM 0, ` Não bradicardia hidrólise pela Acetilcolinesterase plasmática entubação de urgência 36

37 RESUMO A introdução dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prática na medicina, ocorrendo uma redefinição na anestesia. Entre as indicações do seu uso na neonatologia, a evidência mostra eficácia do seu uso nos recém-nascidos que brigam com o ventilador (assincronia) na diminuição da hemorragia intraventricular e a experiência mostra, no pós-operatório, a redução da rotura da sutura nos recém-nascidos com atresia de esôfago, sem efeitos adversos. Os relaxantes musculares diferem no mecanismo de ação, havendo 2 tipos: despolarizantes (succinilcolina) e os não despolarizantes (pancurônio, vecurônio, atracúrio, cisatracúrio, rocurônio, doxacúrio,pipecurônio, mivacúrio). Os efeitos adversos, agravados com a interação com outras drogas devem ser reconhecidos, para a otimização do uso dos curares. Os curares despolarizantes (succinilcolina) tem sido usados para a seqüência rápida de entubação, embora na neonatologia, tem sido proposta mais atualmente outras drogas, como o propofol, devido à ocorrência de bradicardia devido ao seu antagonismo com os receptores colinérgicos. Nesta situação, o uso de atropina se impõe. Devido a sua rápida ação, a succinilcolina tem sido também usada na reversão do laringoespasmo, especialmente quando não se dispõe de um acesso venoso. A necessidade de melhorar a margem de segurança cardiovascular e metabólica dos bloqueadores neuromusculares implicou no surgimento de novos agentes não despolarizantes. Torna-se importante o conhecimento da farmacodiâmica e farmacocinética destes agentes para que seja usado o relaxante muscular melhor indicado. O relaxante muscular ideal é aquele que apresenta início da ação rápido e que apresenta curta duração do efeito, via de eliminação independente do fígado e do rim, ausência de efeitos cardiovasculares e que tenha rápida reversão com anticolinesterásicos e se possível, espontânea. Nenhum dos agentes bloqueadores neuromusculares da atualidade cumprem totalmente estas exigências. Entre os curares não despolarizantes em uso temos: -vecurônio: melhor do ponto de vista químico do que o pancurônio; é desprovido de efeitos cardiovasculares do pancurônio (este leva a taquicardia e a hipertensão arterial). -atracúrio: tem a vantagem da sua eliminação por um processo independente do fígado e do rim (eliminação de Hoffmann), sendo o curare de eleição para pacientes com insuficiência hepática ou renal (no entanto, por liberar histamina, apresenta efeitos cardiovasculares, caracterizado por taquicardia e hipotensão arterial). -mivacúrio: tem a vantagem de sofrer hidrólise pela acetilcolinesterase hepática, o que o torna um curare de curta duração (causa efeitos cardiovasculares em decorrência da liberação de histamina). -rocurônio: semelhante ao vecurônio, tem início de ação rápido, sendo indicado na seqüência rápida de entubação. -cisatracúrio: é mais potente que o atracúrio e apresenta grande margem de segurança cardiovascular e metabólica, com a vantagem de leve liberação de histamina, sendo indicado para pacientes com patologia cardiovascular. -pipecurônio: semelhante ao pancurônio, no entanto, carece de efeitos vagolíticos do pancurônio, sendo indicado em cirurgias de longa duração em pacientes com patologia cardiovascular. -doxacúrio: semelhante ao pipecurônio, com a vantagem de apresentar efeitos cardiovasculares do pancurônio e tem as mesmas indicações do pancurônio (intervenção cirúrgica de longa duração). -rapacurônio: devido causar grave broncoespasmo e broncoconstrição irreversível, foi retirado da prática clínica. A reversão do efeito dos relaxantes musculares é importante para evitar o risco do desenvolvimento do bloqueio residual. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para reverter o bloqueio neuromuscular, com início rápido de ação com melhor eficácia e segurança do que os anticolinesterásicos, como a neostigmina (causa eventos colinérgicos adversos, cardiovasculares e gastrintestinais, além de serem inefetivos quando administrados durante bloqueio profundo). Entre estes agentes, o Sugammadex, uma gama-ciclodestrina, após estudos de fase III, tem-se mostrado efetivo na reversão do bloqueio neuromuscular. O Sugammadex (inclusive a Agência Européia de Medicamentos- EMEA aceitou a solicitação para a sua comercialização em julho de 2007) se liga seletivamente ao relaxante muscular, encapsulando-o, mais especificamente com o rocurônio e mais recentemente com o vecurônio. Na busca do bloqueador neuromuscular ideal (todos os compostos que estão sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina) a atenção está voltada para os derivados dos ésteres do ácido clorofumarínico e o composto mais promissor parece ser o clorofumarato (gantracúrio). Este agente tem início rápido de ação (122 a 54 segundos) com uma duração ultracurta (3,5 a 10 minutos) e não apresentou efeitos colaterais significantes; a reversão foi acelerada em animais com o uso de cisteína e em humanos, com o uso do edrofônio. 37

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40 41) Rose M, Fisher M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br J Anaesth 2001;86: ) Kapplan RF et al. Intramuscular rocuronium in infants and children: a multicenter study to evaluate tracheal intubating conditions, onset, and duration of action. Anesthesiology 1999;91: ) Sparr HJ et al. Newer neuromuscular blocking agents: how do they compare with established agents? Drugs 2001;61: Pediatrics 2006;118: ) Stevens JB et al. The clinical neuromuscular pharmacology of ciatracurium versus vecuronium during outpatient anesthesia. Anesth Analg 1997;85: ) Burmester M, Mok Q. Randomised controlled trial comparing cisatracurium and vecuronium infusions in a paediatric intensive care unit. Intensive Care Med 2005;31: ) Reich DL et al. Comparison of cisatracurium and vecuronium by infusion in neonates and small infants after congenital heart surgery. Anesthesiology 2004;101: ) Jooste E et al. Rapacuronium preferentially antagonizes the function of M2 versus M3 muscarinic receptors in guinea pig airway smooth muscle. Anesthesiology 2005; 102: ) Stuth E AE. Another possible mechanism for bronchospasm after rapacuronium. Anesthesiology 2002;96: ) Suy K et al. Effective reversal of moderate rocuronium- or vecuronium-induced neuromuscular block with sugammadex, a selective relaxant binding agent. Anesthesiology 2007;106: ) Sparr HJ et al. Early reversal of profound rocuronium-induced neuromuscular blockade by sugammadex in a randomized multicenter trial. Anesthesiology 2007;106: ) Shields et al. Org (sugammadex), a selective relaxant binding agent for antagonism of prolonged rocuronium-induced neuromuscular block. British Journal of Anaesthesia (1):36-43; doi: /bja/ 52) Brownsberger RJ, Morrelli HF. Neuromuscular blockade due to gentamicin sulfate. West J Med 1988;148:215 53) Feldman S, Karalliedde L. Drug interactions with neuromuscular blockers. Drug Saf. 1996;15: ) Dotan ZA et al. The Effect of vecuronium is enhanced by a large rather than a modest dose of gentamicin as compared with no preoperative gentamicina. Anest Analg 2003;96: ) Kindler CH et al Additive inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by corticosteroids and the neuromuscular blocking drug vecuronium. Anesthesiology 2000;92: ) Moore EW, Hunter JM. The new neuromuscular blocking agents: do they offer any advantages? Br J Anaesth 2001;87: ) Almeida M C S.A revolução na anestesia venosa:sugammadex e gantracurium.revista Brasileira de Anestesiologia 2006;56: Paulo R. Margotto AOS 5 Bloco D-Apto xx / 0xx

41 IMPACTO DAS PRÁTICAS CLINICAS NO CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO Augusto Sola (EUA) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, Fortaleza, 25 a 28 de novembro de 2007 Realizado por Paulo R. Margotto, Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) / SES/DF Life can only understood backwards, but it must be lived forwards. ( Para trás a vida deve ser somente entendida, mas deve ser vivida para frente ). Talvez estejamos criando seres humanos com reações diferentes na sua vida adulta Criamos um novo caso de paralisia cerebral para cada 7 recém-nascidos que recebem corticosteróides para sair mais rápido do respirador Temos que aceitar que não somos deuses, mas há uma sapiência do que não podemos usar (já foi provado que é ruim) e temos que erradicar isto, mesmo que haja alguma evidência (pequena) de que podemos usar (só usar quando realmente houver uma indicação). Há uma diferença entre mediocridade e a excelência dos resultados Devemos enxergar cuidadosamente o que estamos fazendo A sobrevida de recém-nascidos (RN) de muito baixo peso está aumentando, mas os resultados a longo prazo não melhoraram (parece que pioraram). Quais são os impactos das nossas práticas no cérebro em desenvolvimento? Existem 3 causas fundamentais que podem danificar o cérebro em desenvolvimento: PREMATURIDADE, PREMATURIDADE, PREMATURIDADE. Como o cérebro se desenvolve na vida neonatal? É muito complicado. Não sabemos exatamente, mas sabemos que muitas coisas que fazemos prejudicam o seu desenvolvimento. Temos que fazer somente as coisas necessárias. 41

42 Como podemos ter um impacto favorável ou desfavorável com as nossas práticas? Por exemplo, RN com pneumotórax, (ninguém consegue drenar o tórax), hipoxemia por 3 minutos são fatores que podem levar a danos cerebrais. Nesta Conferência vou abordar sobre aquelas práticas que podem lesar o cérebro em desenvolvimento. Confiamos muito na ecografia cerebral: não tem hemorragia e então o bebê está bem. Quero dizer a vocês que existem lesões cerebrais não detectáveis com as novas tecnologias disponíveis, muito menos com a ecografia cerebral. A encefalopatia hipóxico-isquêmica, o infarto hemorrágico e a leucomalácia periventricular são fatores importantes na lesão cerebral. Vamos discutir sobre os tratamentos que realizamos na nossa prática diária na UTI Neonatal que podem ser lesivas ao cérebro em desenvolvimento. Imaginem vocês recebendo um recém-nascido pré-termo de muito baixo peso, a mãe tem história de corioamnionite e o RN tem baixo índice de Apgar. Estes são dois fatores que aumentam o risco de paralisia cerebral espástica (78 vezes). Assim este bebê chega ao mundo já marcado para a lesão cerebral. Entretanto, a partir dos estudos de Marret et al (Effect of ibotenate on brain development: an excitotoxic mouse model of microgyria and posthypoxic-like lesions. J Neuropathol Exp Neurol 1995;54:358-70) e Dommergues et al (Proinflammatory cytokines and interleukin-9 exacerbate excitotoxic lesions of the newborn murine neopallium. Ann Neurol. 2000;47:54-63) há evidências que a exposição destes bebês a eventos citotóxicos ou mesmo eventos moderados na UTI leva a uma lesão na substância branca (teoria do segundo golpe). É como no boxe, a pessoa é nocauteada, ela fica meio tonta e depois vem o segundo golpe, quando a pessoa é definitivamente nocauteada. Assim, a exposição à corioamnionite seguida por algum efeito citotóxico até mesmo eventos moderados leva a uma enorme lesão da substância branca cerebral.ou seja, alguma coisa que ocorre após a exposição à inflamação induz a lesão cerebral grave. Há 4 cenários diferentes:1) alguns bebês são expostos a citocinas pró-onflamatórias ou apresentam fatores genéticos que lesam o cérebro, mas os fatores ambientais (práticas na UTI Neonatal) podem agravar a lesão cerebral 2) outro grupo de bebês é exposto todos estes problemas, mas não apresentam lesão cerebral (alguns morrem e ao exame do cérebro, não é detectada lesão alguma). 3) outros bebês não apresentam lesão pré-natal, mas apresentam problemas perinatais (comprimento inadequado do cordão umbilical, descolamento prematuro de placenta, não se consegue intubar na sala de parto) e podem vir a apresentar lesão cerebral 4) outro grupo de bebês, não é detectada a lesão, mas existe um dano grave que leva as um deficiente desenvolvimento cerebral em um bebê que estava perfeitamente normal ao nascimento. A questão é: o que podemos fazer para evitar o 2º golpe (second hit)? O trabalho começa na Sala de Parto: aquecer os gases, usar misturadores de gases, monitorar as pressões, controlar a temperatura, diminuir o ruído, posicionamento adequado, proteção das vias aéreas, pessoas suficientes para o bom atendimento do recém-nascido. Há muitos locais no mundo com Unidades Neonatais de 3 milhões de dólares e a Sala de Parto é o pior do que nos Hospitais de vilarejos do Interior. Isto tem que mudar se realmente queremos proteger o cérebro dos nossos bebês. Assim temos que antecipar o nascimento destes RN de alto risco. Não somente pensar nos pulmões, no coração e no rim. Temos que pensar também no cérebro. 42

43 OXIGÊNIO Os bebês prematuros não necessitam ficar rosados (para ficarem rosados, temos que dar muito oxigênio e criaremos uma situação de hiperoxia). Existe uma revisão interessante que vocês podem baixar gratuitamente do site :Oxígeno, un riesgo para la salud neonatal: Un llamado a revisar la practica clínica. Publicación de articulo por el Dr. Sola, la Dra. Marta R. Rogido y el Dr. Richard Deulofeut. pdf. Segundo Collins MP et al (Hypocapnia and other ventilation-related risk factors for cerebral palsy in low birth weight infants. Pediatr Res. 2001;50:712-90) e Klinger G et al (Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90:F49-52), a hiperoxemia é um fator independente para aumentar 2-3 vezes o risco de paralisia cerebral nos RN de muito baixo peso sob suporte respiratório. No estudo de Klinger G et al houve uma associação entre prognóstico adverso (morte e déficits neurocomportamentais) e hiperoxemia de 3,85 (IC a 95% de 1,67-8,88 p=0,002). Quando combinado hiperoxemia com hipocapnia severa (PaCO 2 <20mmHg), esta associação foi de 4,56 (IC a 95% de 1,4 a 14,9 p=0,0012). Nós temos muitos antioxidantes (comemos chocolate, tomamos vinho), mas os bebês não têm como receber estes antioxidantes. Os antioxidantes aumentam durante a vida pósnatal, com exceção da catalase (Aspberg A, Tottmar O. Development of antioxidant enzymes in rat brain and in reaggregation culture of fetal brain cells. Brain Res Dev Brain Res ;66:55-8).Os danos oxidativos dos lipídios são significativos. Além disto, foram comprovadas alterações no DNA do cérebro pelos danos oxidativos. Assim em animais, observamos, na situação de hiperoxemia: -apoptose -danos oxidativos -diminuição do fluxo sanguíneo cerebral em prematuros -proliferação de células troncos para compensar os danos Macey PM et al (Hyperoxic brain effects are normalized by addition of CO2. PLoS Med. 2007;4:e173) usando a ressonância magnética funcional em criança de 8-15 anos de idade, após uma exposição de 2 minutos a 100% de oxigênio, evidenciou modificação do fluxo hormonal e simpático mediado pelo hipotálamo, insula e hipocampo. O Dr. Ronald Harper, um grande pesquisador dos efeitos do oxigênio também fez parte do presente estudo.isto pé assustador. Manter a PSaO 2 (saturação de oxigênio) menor que 94%. ESTRESSE Temos que lembrar que o cérebro em desenvolvimento é muito sensível a mudanças mínimas do ambiente. O estresse pré-natal pode constituir um novo risco para a paralisia cerebral, como ficou evidenciado no estudo experimental de Rangon CM et al (Chronic mild stress during gestation worsens neonatal brain lesions in mice. J Neurosci. 2007;27: ). Ao estresse pré-natal, se acrescentado ao estresse na UTI Neonatal, a lesão cerebral se agrava. DOR Temos que diminuir o estímulo à dor. A sensibilidade a dor é maior quanto maior for a prematuridade. Anand fez estudo em ratos injetando formol e analisou os grupos com e sem anestesia e depois examinou os cérebros destes animais. Observaram que o número de 43

44 células cerebrais foi menor no grupo com estímulo doloroso sem anestesia. Estas observações podem permanecer na vida adulta (talvez estejamos criando seres humanos com reações diferentes na sua vida adulta). FENTANIL / MOPRFINA/ MIDAZOLAM O cérebro do bebê diz para nós: POR FAVOR, NÃO ME DÊ MIDAZOLAM. O fentanil tem risco elevado. Nos ratos, a associação clínica é importante. Estes alterações não foram observadas com a morfina. Os opióides, exógeno ou endógeno diminuem a resposta a fatores tróficos, diminuem a diferenciação dos neurônios e diminuem a sobrevida neuronal. Não podemos ignorar esta literatura que existe e é muito importante. Também diminui o comportamento em adulto. Se isto ocorre em adultos, imaginem nos bebês.também altera a regulação do eixo pituitário. McLaughlin PJ et al (Opioid receptor blockade during prenatal life modifies postnatal behavioral development. Pharmacol Biochem Behav ;58: ) evidenciaram, experimentalmente, que o bloqueio de receptores opióides durante a vida pré-natal modifica o desenvolvimento comportamental na vida pós-natal. Ensaio randomizado de Anand de 1999 (Analgesia and sedation in preterm neonates who require ventilatory support. results from the NOPAIN trial. Neonatal Outcome and Prolonged Analgesia in Neonates. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999;153: ) comparou morfina, midazolam e placebo (10% de dextrose) em 67 recém-nascidos pré-termos de 9 centros, entre semanas que estavam intubados.pior prognóstico neurológico ocorreu em 24% no grupo placebo, 32% no grupo do midazolam e 4% no grupo da morfina. NOTA: Da Conferência do Dr. Jacob V. Aranda sobre Analgesia e Sedação do Recém- Nascido, ocorrida no 4 o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 26 a 28 de agosto de 2005 Atualmente há uma preocupação com o uso da morfina na analgesia e na ventilação dos RN pré-termos. Por que esta preocupação? Anand KJ e al publicaram no Lancet 2004; 363: (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial), um estudo envolvendo 898 RN (23 a 32 semanas de gestação). Doze Centros nos EUA e 4 Centros na Europa participaram deste ensaio randomizado. É o maior número de RN que se tem estudado abordando esta área. A morfina foi usada como analgésico nestes RN pré-termos ventilados. Este ensaio foi chamado de NEOPAIN (Neurologic Outcomes and Preemptive Analgesia in Neonates). Os objetivos a serem avaliados foram: óbito neonatal e hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve diminuição da dor nestes bebês. Não houve diferença entre os grupos quanto ao óbito, hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve uma tendência, em determinadas idades gestacionais ao aumento da leucomalácia periventricular no grupo morfina. A morfina, então não foi exatamente boa neste caso. Os RN pagaram para ter o alívio da dor: os que receberam morfina tiveram mais hipotensão (após uma dose-carga, ou mesmo durante a infusão da droga, principalmente nos neonatos entre semanas de idade gestacional. Hall RW, et al. Morphyne, hipotension, and adverse outcome among preterm neonates: who s to blame? Secondary results from NEOPAIN trial. Pediatrics 2005;115:1351-9), maior duração da ventilação, tempo maior de utilização de nutrição parenteral. Assim, a morfina diminui o 44

45 escore de dor, mas aumenta a hipotensão, prolonga a ventilação e aumenta a intolerância alimentar. Há um preço a se pagar. O que mais preocupou foi o uso de morfina de rótulo aberto (a morfina era administrada, independente do grupo morfina ou placebo se o médico percebesse que o RN estivesse sentindo dor; é uma dose adicional de morfina). Os RN que estavam no grupo de morfina receberam menos reforço de morfina, pois já estavam recebendo. Ao se observar o resultado foi assustador: os RN do grupo morfina que receberam dose adicional apresentaram significativamente maior incidência de severa hemorragia intraventricular (19% versus 9% (p=0,0024), ou seja, uma duplicação; a hemorragia intraventricular grave no grupo placebo foi de 4% versus 16% no rótulo aberto. Quanto ao MIDAZOLAM: nunca foi bem estudado em neonatos. Esta droga foi aprovada para o uso em curto prazo para sedação para processo invasivo em adultos. A questão é: esta droga sofre hidroxilação hepática (a capacidade de hidroxilação hepática nestes bebês é zero). Estamos administrando uma droga que não pode ser metabolizada. Não sei por que como alguém possa dar o midazolam em forma contínua. Existe muito álcool benzílico, aumenta a mortalidade, aumenta o risco de leucomalácia periventricular e hemorragia intracraniana, piorando o prognóstico neurológico. Qual é a osmolaridade do midazolam? Se compara com a do bicarbonato de sódio: 2000mOsm/l! Há relato de diminuição da interação social, movimentos distônicos e os recémnascidos podem apresentar convulsões e os resultados a longo prazo são ruins. Se isto acontece, porque, porque continuamos a dar midazolam para os nossos bebês? Se vocês não estão convencidos clinicamente, há uma publicação que chama atenção. Será que os fármacos pediátricos causam suicídio neuronal? Eles relataram que com o midazolam ocorre morte neuronal nos animais com supressão da atividade neuronal e dirige os neurônio em desenvolvimento para cometer suicídio (Olney JW et al. Do pediatric drugs cause developing neurons to commit suicide? Trends Pharmacol Sci ;25:135-9; Farber NB, Olney JW. Drugs of abuse that cause developing neurons to commit suicide. Brain Res Dev Brain Res. 2003;147:37-45). HIPOTENSÃO ARTERIAL: uso de dopamina Os receptores de dopamina são expressos no cérebro em desenvolvimento, incluindo a gânglia basal e o neocórtex. Estes receptores podem ser importantes para o desenvolvimento do cérebro. Através dos receptores D2, a dopamina acelera a diferenciação interneural durante o desenvolvimento cortical in vitro. Os receptores D3 podem estar envolvidos durante na organização da citoarquitetura do córtex somatosensorial.a dopamina é também um neurotransmissor e um modulador do sistema límbico. Assim, nos preocupamos com o uso de cocaína pela mãe (a cocaína altera o equilíbrio entre excitação e inibição no córtex cingulado anterior que por sua vez recebe uma densa entrada dopaminérgica (Wang XH et al Altered neuronal distribution of parvalbumin in anterior cingulate cortex of rabbits exposed in utero to cocaine. Exp Brain Res. 1996;112:359-71), mas damos dopamina quando não é necessário. A questão é que a cocaína e dopamina têm receptores bem semelhantes. A dopamina altera a extensão e as interconexões neuronais na área do córtex cerebral. Além disto, a dopamina tem um efeito sobre o desenvolvimento cortical, alterando a arborização dendrítica (Reinoso BS ET AL.Dopamine receptors mediate differential morphological effects on cerebral cortical neurons in vitro. 45

46 J Neurosci Res. 1996;43:439-53). No entanto, decidimos dar a dopamina, pois queremos tratar a pressão arterial. Nós sempre vemos a coisa pelo ângulo do imediatismo, ao invés do longo prazo. CORTICOSTERÓIDES Em 1974, Fitzhardinge PM et al (Sequelae of early steroid administration to the newborn infant. Pediatrics. 1974;53:877-83) relataram que o uso de 2 doses de hidrocortisona causou maior incidência de hemorragia intracraniana (2 vezes mais) e pior desenvolvimento motor (11 pontos menos). Noble-Jamieson CM et al (Dexamethasone in neonatal chronic lung disease: pulmonary effects and intracranial complications. Eur J Pediatr 1989;148: ) em 1989 evidenciaram maior incidência de ecogenicidade periventricular nos RN que receberam corticosteróides (em 3 de 5 com prévia ecografia cerebral normal versus em nenhum dos 4 controles) para o tratamento da doença pulmonar crônica. O Shea. T. et al. (Randomized placebo-controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: outcome of study participants a 1-year adjusted age. Pediatrics 1999;104: 15-21) demonstraram anormalidades neurológicas no grupo da dexametasona (paralisia cerebral-4 vezes mais). Mortalidade um pouco menor. Segundo Barrington KJ (Postnatal steroids and neurodevelopmental outcomes: a problem in the making. Pediatrics. 2001;107:1425-6) criamos um novo caso de paralisia cerebral para cada 7 recém-nascidos que recebem corticosteróides para sair mais rápido do respirador. PaCO 2 Se você permitir alto nível de PaCO 2 e administrar corticosteróides, o problema piora. Ventilação alveolar = espaço morto (EM) ventilação minuto. Ventilação Minuto (VM) = frequência respiratória x volume corrente Não medimos o EM e então, não sabemos da ventilação alveolar por causa da fisiologia. EM: área ventilada sem perfusão. Existe o EM anatômico. Em RN sob ventilação mecânica isto muda muito rapidamente. Quanto maior o EM, você vai desperdiçar mais ventilação. Quando aumentamos o EM, maior será a PaCO 2 e menos ventilação alveolar. Como medir isto? Temos que lembrar que a PaCO 2 tem uma relação muita estreita com a ventilação alveolar (logicamente, esta relação é inversa). Quanto maior a ventilação alveolar, menor será a PaCO 2.Se você aumentar a ventilação alveolar em 30%, a PaCO 2 deve diminuir em 30% A sobrevida é melhor se conseguirmos prevenir a hipocapnia. A hipocapnia dever ser proibida. NORMOCAPNIA: mmhg (44-45mmHg, a ventilação alveolar sofre um pouco). Alguns dizem que PaCO 2 de 50-55mmHg diminui a displasia broncopulmonar. A idéia é que esquecemos que devemos achar o nível ótimo de PaCO 2 principalmente se preocuparmos com o cérebro em desenvolvimento do bebê. A PaCO 2 alta tem efeito no cérebro, no pulmão, no intestino, na retina (há aumento da sintetase do NO e com aumento 46

47 do NO local com aumento da proliferação), pior desenvolvimento neuronal e aumento da hemorragia intraventricular. No estudo de Mariani G et al (Mariani G et al. Randomized trial of permissive hypercapnia in preterm infants. Pediatrics 1999; 104: ) a hipercapnia não reduziu a duração da ventilação significativamente no grupo tratado. Nenhum benefício e com possibilidade de danos cerebrais. Segundo editorial de De Jonghe, (Permissive hypercapnia: does a high PaCO 2 level require high sedative doses? Crit Care Med Jun;34:1833-4), a hipercapnia permissiva relatada no estudo de Vinayak AG et al (The relationship between sedative infusion requeriments and permissive hypercapnia in critically ill, mechanically ventilated patients. Crit Care Med 2006;34: )necessitou maiores doses de sedação e o aumento da sedação leva a prolongada duração da ventilação mecânica. No estudo de Kaiser JR et al (Hypercapnia during the first 3 days of life is associated with intraventricular hemorrhage in very low birth eight infants. J Perinatol 2006;26:279-85), a hipercapnia (definida como a máxima percentagem de valores de PaCO 2 maior ou igual a 55 e 60mmHg), além dos fatores tradicionais, é um preditor dosedependente de severa hemorragia intraventricular na era da hipercapnia permissiva. A deficiente autoregulação do fluxo sanguíneo cerebral nos prematuros está associada com lesão cerebral. A hipercapnia pode influenciar o desenvolvimento de severa hemorragia intraventricular pela vasodilatação das arteríolas cerebrais, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral, com risco de rutura dos frágeis capilares da matriz germinativa. VENTILAÇÃO MÍNIMA A ventilação com maior nível de PaCO 2 pode reduzir a lesão pulmonar e a displasia broncopulmonar. Thome UH et al (Outcome of extremely preterm infants randomized at birth to different PaCO 2 targets during the first seven days of life. Biol Neonate. 2006:218-25) randomizaram prematuros entre 23 e 28 semanas para receber ventilação com PaCO 2 entre 55 e 65 e 35 e 45mmHg nos primeiros 7 dias de vida. A média de peso ao nascer foi de 640g. Quanto aos resultados: a morte ou displasia broncopulmonar, definida como a necessidade de ventilação mecânica ou suplementação de oxigênio na idade pós concepção de 36 semanas, ocorreu em 64% nos RN com ventilação mínima (PaCO 2 entre 55 e 65 mmhg) e em 59% dos RN com PaCO 2 entre 35 e 45mmHg. A ventilação mínima foi associada com uma tendência a maior mortalidade e maior deficiência neurocomportamental e quando combinou morte e deficiência mental (18 a 22 meses), houve significante aumento (p<0,05). Assim, a ventilação mínima como realizada neste estudo não melhorou o prognóstico clínico e pode estar associada com piora do prognóstico neurocomportamental. Segundo Fabres J et al (Both extremes of arterial carbon dioxide pressure and the magnitude of fluctuations in arterial carbon dioxide pressure are associated with severe intraventricular hemorrhage in preterm infants. Pediatrics. 2007;119: ) ambos os extremos (hipercapnia e hipocapnia) e flutuações da PaCO 2 são associadas com severa hemorragia intraventricular (os RN com hemorragia intraventricular tiveram maior PaCO 2 :72 versus 59 mmhg e menor PaCO 2 : 32 versus 37 mmhg), sendo prudente evitar tanto a hipercapnia como a hipocapnia no período de risco para a hemorragia intraventricular. Devemos enxergar cuidadosamente o que estamos fazendo. APNÉIA: uso da cafeína 47

48 O ensaio de Barbara Schmidt et al publicado este ano não demonstrou haver problemas cerebrais com o uso da cafeína (Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007;357: ). O presente resultado deste estudo multicêntrico internacional, randomizado com grupo controle placebo mostra que a cafeína, na idade corrigida de 18 a 21 meses melhorou a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental. A cafeína reduziu a incidência de paralisia cerebral e o atraso cognitivo, mas não teve efeitos significativos nas taxas de morte, severa surdez ou cegueira bilateral. Os dados do presente estudo indicam que seriam necessárias que 16 crianças recebessem cafeína para prevenir um resultado adverso aos 18 meses. REFLUXO GASTROESOFÁGICO: uso de metroclopramida A metroclopramida é um antagonista da dopamina. Em animais adultos, há uma depressão do sistema nervoso central, alucinações, problemas extrapiramidais, convulsões e problemas endócrinos. Evitar o uso desta droga no tratamento do refluxo USO DO FERRO 4-5 mg/kg/dia/kg induz oxidação. O excesso de ferro produz mais dano É possível entender os danos do ferro usando estes dois estudos: Ogihara T et al (Non-protein-bound transition metals and hydroxyl radical generation in cerebrospinal fluid of newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatr Res. 2003;53:594-9) detectaram ferro não ligado à proteína em 8 de 10 líquor céfaloraquidiano de RN com síndrome hipóxico-isquêmica e o nível foi significativamente correlacionado com os estágios clínicos de Sarnat, enquanto nenhum dos controles teve níveis detectáveis de ferro livre. Sarco DP et al (The neuroprotective effect of deferoxamine in the hypoxic-ischemic immature mouse brain. Neurosci Lett Mar 17;282(1-2):113-6) demonstraram em estudo experimental o efeito neuroprotetor da deferoxamina no cérebro imaturo do rato com síndrome hipóxico-isquêmica. Portanto, cuidado com o uso do ferro na UTI Neonatal e NÃO inicie antes de 5-6 semanas. Conversando com a mãe, o bebê sobreviveu, todos trabalharam muito, mas temos que lembrar a mãe que o bebê pode ter alguma anormalidade no desenvolvimento. Por quê? Pode dizer quer o resultado ruim não tem nada a ver com o que você fez na UTI Neonatal. Os médicos precisam definir o significado da doença, mas também precisamos reconsiderar o significado da maternidade, paternidade, complicações familiares e as do ser humano. Temos uma responsabilidade como médicos e perante a comunidade. Somos os únicos que podemos escolher o que os pacientes vão ou não receber. Como podemos fazer as escolhas? Sei que vocês estão preocupados. Então vejamos o que Soren Kiekegaard ( ) disse: Life can only understood backwards, but it must be lived forwards. ( Para trás a vida deve ser somente entendida, mas deve ser vivida para frente ). Temos que aceitar que não somos deuses, mas há uma sapiência do que não podemos usar (já foi provado que é ruim) e temos que erradicar isto, mesmo que haja alguma evidência (pequena) de que podemos usar (só usar quando realmente houver uma indicação). Há uma diferença entre mediocridade e a excelência dos resultados. 48

49 Em resumo: evitar sempre que for possível, condutas que podem resultar na lesão cerebral: -posição inadequada -dexametasona -hiperoxia/hipoxia -hipercapnia/hipocapnia -midazolam -estresse -dor -não dar muito ferro O cérebro de Einstein não é maior do que o nosso cérebro, mas apresentava uma anomalia congênita, ocasionando o crescimento do lobo inferior parietal (responsável pelo raciocínio matemático e pela visão) em 15%. Assim suponhamos que façamos uma ressonância magnética do cérebro de um bebê e vemos que há uma área ausente. O que falar com os pais? O seu bebê será um problema? Então, a última coisa que quero dizer: tomar cuidado com o que falamos aos pais, pois podemos estar errados. Não temos a solução de todos os problemas do mundo em nossas mãos, mas encarando os problemas do mundo que queremos encarar, temos em nossas mãos armas valiosas: os nossos corações, os nossos cérebros, o nosso compromisso. Assim torna-se possível um bom atendimento e um bom cuidado. NOTA: Dr. Paulo R. Margotto Consultem os seguintes artigos: 1-Oxígeno, un riesgo para la salud neonatal: Un llamado a revisar la practica clínica. Publicación de articulo por el Dr. Sola, la Dra. Marta R. Rogido y el Dr. Richard Deulofeut. pdf. 2-Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;90(1):F49-52 (Nota: para acessar o artigo integral é necessário que você se cadastre. É grátis!) 3-Macey PM, Woo MA, Harper RM. Hyperoxic brain effects are normalized by addition of CO2. PLoS Med May;4(5):e Sharek PJ, Powers R, Koehn A, Anand KJ. Evaluation and development of potentially better practices to improve pain management of neonates. Pediatrics Nov;118 Suppl 2:S Stark AR, Carlo WA, Tyson JE, Papile LA, Wright LL, Shankaran S, Donovan EF, Oh W, Bauer CR, Saha S, Poole WK, Stoll BJ; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. 49

50 Adverse effects of early dexamethasone in extremely-low-birth-weight infants. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. N Engl J Med Jan 11;344(2): (Nota: para acessar o artigo integral é necessário que você se cadastre. É grátis!) 6-Mariani G, Cifuentes J, Carlo WA. Randomized trial of permissive hypercapnia in preterm infants. Pediatrics Nov;104(5 Pt 1): PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 7- Analgesia e sedação do recém-nascido Autor(es): Jacob V. Aranda (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 8- Analgesia e sedação no recém-nascido em ventilação mecânica Autor(es): Paulo R. Margotto 9- Dor Neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto, Debora Nunes 10- Repercussão a longo prazo da dor neonatal Autor(es): K. Singh Anand (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto 11- Importância da dor neonatal Autor(es): Kanwaljeet Singh Anand (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto 12- Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar Autor(es): Paulo R Margotto 50

51 13- Avaliando o prognóstico de longo prazo no recémnascido de muito baixo peso como estratégias para melhorar o cuidado neonatal Autor(es): Barbara Schmidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto 14- Segmento do recém-nascido pré-termo-avaliação Neurológica Autor(es): Soraya Abbasi (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 15-Prognóstico do prematuro de extremo baixo peso follow-up do prematuro extremo: como e quando fazer? Autor(es): Michael O Shea (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 16- Efeitos a longo prazo da terapia com cafeína para a apnéia da prematuridade Autor(es): Schimidt B, Robersts RS, Davis P et al. Realizado por Paulo R. Margotto 17- Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto 18- Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos prematuros extremos (ressonância magnética x ultra-sonografia cerebrais) Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido por Paulo R. Margotto 19- Lesão da substância branca dos recém-nascido prétermos Autor(es): Paulo R. Margotto 51

52 20- Infecção materna na gênese da leucomalácia periventricular Autor(es): Endla Anday (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 21- Lesão na substância branca cerebral mais comum do que você pensa ultra-sonografia / ressonância magnética Autor(es): Paullo R. Margotto 22- Alterações placentárias como fator de risco para lesão cerebral em recém-nascidos prematuros com peso de nascimento abaixo de 1500g Autor(es): Lídia de Souza Galvão/Paulo R. Margotto 23- Inflamação, citocinas e injúria cerebral perinatal Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C. Andres. Realizado por Paulo R. Margotto 24- Neonatologia, a terceira onda Autor(es): Carlos Moreno Zaconeta, Ana Paula Rocha de Siqueira, Fernanda Rocha de Siqueira, Elaine Cristine Ramos. Revisão: Dr. Paulo R. Margotto 25-Toque mínimo Autor(es): Henrietta S.Bada (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 26-Hemorragia peri/intraventricular no recém-nascido pré-termo Autor(es): Paulo R. Margotto 27-Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do recém-nascido pré-termo Autor(es): Paulo R. Margotto 52

53 ESTRATÉGIAS PARA A PROTEÇÃO DO CÉREBRO: USO DA HIPOTERMIA Richard Polin (EUA) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, Fortaleza, 25 a 28 de novembro de 2007 Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital Planalto (Unimed-Brasília). Acredito que se as pessoas fizeram a hipotermia de forma segura, é uma estratégia efetiva para diminuir a morbidade neurológica.(polin R) Há muitas causas de pontuação de Apgar baixo que nada tem a ver com a asfixia. A grande maioria dos RN com pontuação de Apgar de 0-3 acaba por evoluir normal. A boa notícia é que em 2007 temos um razoável entendimento da fisiopatologia das lesões cerebrais hipóxico-isquêmicas e temos também um tratamento que oferece pelo menos alguma melhora no resultado neurológico, que é a hipotermia. A má notícia é que existem 2 estratégias que são discutidas na realização da hipotermia: o resfriamento da cabeça (hipotermia seletiva) e o resfriamento do corpo inteiro. Outra má notícia é que não sabemos a melhor maneira de reduzir a temperatura corporal do bebê. Os efeitos do resfriamento não são muito grandes, mas tem efeitos modestos na redução da morbidade. Vou iniciar esta Conferência falando sobre a fisiopatologia da lesão cerebral hiipóxico-isquêmica e depois falarei sobre os ensaios atuais sobre o uso d a hipotermia. Como sempre faço em minhas Conferências vou iniciar apresentando um caso clínico: Recém-nascido (RN) de 3,5Kg. 37 semanas, gesta I, mãe com 32 anos, no dia do parto apresentou rotura de placenta e teve uma freqüência cardíaca de 85, sendo indicada uma cesariana de urgência. Ao entrar no útero, cirurgião percebe uma rotura de 60% da placenta.. O Apgar foi de 1-1 e 1-5- no 15 o minuto de vida. O ph arterial umbilical foi de 53

54 6,8, o BE (base excess) foi de 20. O RN foi intubado, sendo necessário o uso de adrenalina endotraqueal e ventilação positiva. O RN foi levado a UTI Neonatal, sendo mantido no respirador. Com 2 horas de vida, o exame físico mostra encefalopatia hipóxico-isquêmica grau 3 de Sarnat (Sarnat H.B., Sarnat M.S.: Neonatal encephalopathy following fetal distress. Arch Neurol É o pior estágio: o RN está comatoso, pode ter postura de descerebração, hipotonia, arreflexia, convulsões, pupilas não reagentes, respiração apneica). A perfusão piorou. Apresenta acidose metabólica. A ultra-sonografia cerebral não mostra os ventrículos, sugerindo a presença de edema cerebral. Se você estivesse com este RN na sua UTI aqui no Brasil, o que você faria: a) manitol b) restrição hídrica c) dexametasona d) fenobarbital e) hipotermia. Sei que a maioria de vocês já está respondendo: RESTRIÇÃO HÍDRICA! A próxima pergunta que eu faria a vocês: qual, destes tratamentos é baseado em evidências? O único tratamento baseado em evidências é a HIPOTERMIA. Nenhum destes outros tratamentos foi demonstrado haver benefícios quanto à redução da morbidade nos RN asfixiados CAUSAS DA LESÃO CEREBRAL NO PERÍODO NEONATAL Os RN com síndrome hipóxico-isquêmica, independente da causa, sofreram da falta de oxigênio no cérebro em certo período de tempo. Os advogados deverão falar que por ter um Apgar baixo o RN deve ter sofrido lesão cerebral hipóxico-isquêmica. A Dra, Apgar era Chefe da Anestesiologia da Universidade de Columbia. Quando estava sendo treinado, eu a via toda manhã. Quando ela escreveu sobre a sua pontuação em 1953 (Apgar V. A proposal for a new method of evaluation of the newborn infant. Curr Res Anes Anal ), o propósito deste estudo era o restabelecimento de uma classificação simples, clara para ser usada como base de discussão para avaliar as práticas obstétricas e os efeitos da reanimação. Obviamente nada aqui foi para prever os RN que teriam lesão cerebral. Assim, a pontuação de Apgar não prevê a incapacidade a longo prazo de forma alguma. Existem 2 estudos famosos na literatura. Um estudo feito nos Estados Unidos (EUA) nos anos 60 e publicado nos anos 70 e é chamado de Projeto Colaborativo Perinatal Nacional que mostra uma pontuação de Apgar de 0-3 após 5 minutos de vida em RN AIG (Adequados para a Idade Gestacional), houve previsão de paralisia cerebral (PC) em 0,47% (o que quer dizer que dos RN que sobreviveram com Apgar de 0-3 no 5 o minuto, 95% foram normais). Em 2001, Moster D et al (Moster D., Lie R.T., Irgens L.M., et al: The association of Apgar score with subsequent death and cerebral palsy: a population-based study in term infants. J Pediatr , mostraram algo bastante semelhante: os RN com baixo Apgar no 5 o minuto de vida, a PC ocorreu em 7% (93% foram normais). Então, a pontuação de Apgar é um mal predictor de lesão cerebral a longo prazo, Agora pergunto, se a grande maioria dos RN que nascem com Apgar baixo se desenvolve normal, qual é a origem da paralisia cerebral? Aí temos que nos dirigir ao Dr. William John Littler ( ). O Dr. William não era pediatra, nem obstetra e nem neurologista; era ortopedista. Ele foi o primeiro a classificar a PC e também estudar as possíveis etiologias da PC e falou que o nascimento 54

55 prematuro, o nascimento difícil, lesões mecânicas antenatais estão associadas a convulsões, as defeitos nos membros das crianças (rigidez espástica). Outro Doutor famoso foi o Dr. Sgmund Freud que todos vocês conhecem. Foi um brilhante neurologista pediátrico. O Dr. Freud conheceu o Dr. William John Littler depois de velho e o Dr. Freud, um visionário extraordinário, fez a seguinte declaração em 1890: o nascimento difícil em alguns casos é meramente um sintoma de efeitos mais profundos que influenciam o desenvolvimento do feto. Ele estava dizendo que existem casos na vida fetal que resultam em lesão cerebral que não tem nada a ver com o processo do nascimento. Então, em 2007 quando eu penso na etiologia da paralisia cerebral (PC) é assim que faço a subdivisão: -asfixia: 3-20% (média entre 10-11%) -infecção intra-uterina: 30% -malformações: 30-50% -eventos pós-natais: sepse, hipotensão, hipoglicemia O melhor estudo que analisou a etiologia da encefalopatia do RN (veja que eu não disse PC) foi publicado em 1998 por Badawi N et al no British Medical Journal (Badawi N., Kurinczuk J.J., Keogh J.M., et al: Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the western Australian case-control study. BMJ ). Este foi um estudo de controle de caso baseado numa população de 164 lactentes a termo ao nascer com encefalopatia moderada a severa em comparação com 400 controles. O estudo mostra que os fatores de risco intraparto eram infecção materna, posição occipito-posterior persistente, evento intraparto agudo (mecânico) e sinais de posição fetal anormal eram comuns nos casos com encefalopatia do que nos RN normais. Os fatores anteparto ocorreram em 70% dos casos; anteparto e intraparto, em 25% dos casos e somente intraparto, em 5% dos casos. Em 2% dos casos não foram identificados fatores anteparto e intraparto. Assim, a maioria dos RN com encefalopatia, principalmente tem fatores de risco anteparto ao invés de intraparto causando a encefalopatia hipóxico-isquêmica. Vamos agora conceituar a lesão cerebral hipóxico-isquêmica: A Encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) é um subconjunto de encefalopatia devido a falta de oxigênio ou vascularização no cérebro. Então, estes RN são letárgicos, apresentam convulsões, podem ter arreflexia, apnéia, coma, tal como descrevemos anteriormente (Sarnat estágio 3). A taxa é provavelmente de 1-2/mil nascimentos; 25-50% dos RN morrem e 25 a 30% ficam com incapacidade de desenvolvimento neurocomportamental a longo prazo. Como vocês imaginam este grupo de RN com EHI é um grupo bastante heterogêneo. O estudo australiano de Dixon G et al (Early developmental outcomes after newborn encephalopathy. Pediatrics Jan;109(1):26-33) evidenciou que no acompanhamento destes RN, 38% apresentaram deficiente desenvolvimento, assim como 25% dos RN com moderada. O deficiente desenvolvimento foi definido como morte, paralisia cerebral ou significante grau no atraso do desenvolvimento. EIH. Os pacientes que apresentaram convulsões foram 3 vezes mais prováveis de desenvolver paralisia cerebral em relação aos pacientes que não apresentaram convulsões ((16% versus 6% - Odds Ratio: 3.4 ;95% de intervalo de confiança: ; P =.0).Assim, o grau de EHI ao nascer é um bom preditor de paralisia cerebral. O conceito mais importante a ser lembrado sobre lesões cerebrais hipóxicoisquêmica é o processo que ocasiona a morte de algumas células. No entanto, o dano contínuo celular acaba acontecendo durante dias ou semanas e as vezes até mais após o evento.é por isto que podemos entrar com a terapia, como a hipotermia, que interrompe muitos ciclos celulares que acontecem após o evento inicial. 55

56 Com a ocorrência da asfixia perinatal, o feto tenta preservar a circulação cerebral se o faz através de vários mecanismos, como a redistribuição da vascularização de órgãos não vitais no corpo, como os intestinos e rins. Mudando o fluxo sanguíneo para o cérebro e o coração, ocorre vasoconstricção que obviamente aumentará a pressão arterial com aumento do fluxo sanguíneo cerebral, ocorrendo aumento da PaCO 2 e da PaO 2 e acidemia (vasodilatador cerebral que aumenta ao fluxo sanguíneo cerebral) e a perda da autorregulação do cérebro. O que ocorre depois: o fluxo sangüíneo cai, há taquicardia e aumento da pressão arterial e isto leva a paralisia cerebral isquêmica e muita destas lesões se deve a liberação de aminoácidos ) citotóxicos, como o glutamato que destroem algumas células o faz com que outras células se incham e o cérebro entra em falência primária de energia. São dados animais, mas existem dados similares em humanos: com a asfixiai a fosfocreatinina diminui e quando diminui, ocorre uma insuficiência primária de energia. Com a reperfusão, o metabolismo energético é restaurado ao nível normal e neste momento, o inchaço do cérebro diminui. Durante o período de reperfusão, o RN entra numa fase que chamamos de fase latente (asfixia secundária). Estes dados são de ovelhas fetais (colocado clamp na artéria carótida e depois foi removido). Observamos que com o tempo, ela vai entrar numa segunda fase de falência, que é a fase latente (asfixia secundária). Muitas coisas ocorrem nesta fase. O eletroencefalograma (EEG) é bastante deprimido. Resumindo: o RN sofre uma agressão (insuficiência primária), seguida de reanimação, quando radicais livres são liberados; o RN entra na fase latente onde a amplitude do EEG é baixa. Qual é a importância do ATP: o ATP É um excelente preditor como o RN estava neste período e como se recupera. Ver estudo de 1996 de Martin. Em um excelente estudo Martin E et al (Diagnostic and prognostic value of cerebral 31P magnetic resonance spectroscopy in neonates with perinatal asphyxia. Pediatr Res Nov;40(5):749-58), englobando de 23 RN a termo asfixiados e o mesmo número de controles. Foi realizada espectroscopia por ressonância magnética (RM) e observando a taxa de fosfocreatinina nos RN com EHI, os autores relataram menores taxas de fosfocreatinina nos RN com EHI severa. Houve significante correlação entre a severidade da EHI e o prognóstico (r=0,7) Assim, os níveis de energia do cérebro se correlacionam com o grau e o prognóstico da EHI. Existem 4 padrões principais de lesão cerebral detectadas pela RM: -lesão cerebral parassagital (sequela : quadriparesia espástica) -necrose cerebral focal e multifocal isquêmica (a sequela está relacionada com a localização e a extensão da lesão: hemiplegia espástica, quadriplegia espástica e convulsões -leucomalácia periventricular (ocorre em 50% dos RN com EHI; sequela: diplegia espástica e quadriplegia espástica com déficits cognitivos e visuais na lesão severa) -necrose neuronal l seletiva ( sequela: retardo mental e convulsões Como estes padrões se relacionam com os resultados neurológicos? Este é um estudo de São Francisco, realizado por Miller SP et al (Patterns of brain injury in term neonatal encephalopathy.j Pediatr Apr;146(4):453-60). A RM foi feita aos 6 dias nos RN com EHI. Os que tiveram lesão na gânglia basal e tálamo tiveram mais freqüentemente convulsões (72%). Eram mais graves. Aos 30 meses, o índice de desenvolvimento mental foi menor naqueles com lesão no tálamo e gânglia basal. Agora, vou falar sobre a NEUROPROTEÇÃO. 56

57 Todos nós praticamos a base da neuroproteção que é manter a ventilação, a oxigenação, preservar a circulação cerebral, tratar as convulsões, prevenir a hipoglicemia. Estas são ações básicas. Quanto a hipotermia: Nos Estados Unidos estamos bastante a pares dos efeitos neuroprotetores da hipotermia. Todo ano onde eu moro, há um artigo como este: uma criança que caiu no gelo, parece que está sem vida, é reanimada e levada ao Hospital e vários dias depois, a criança sai de alta e todos acham que ocorreu um milagre, Há muitos relatos como este em todo o país. Em 1975, Siebke H et al (Survival after 40 minutes; submersion without cerebral sequeae.lancet Jun 7;1(7919):1275-7) documentou o primeiro caso da literatura médica sobre uma criança de 5 anos que caiu no gelo; quando saiu parecia morta, estava em fibrilação ventricular; levada a o Hospital, foi reanimada, aquecida e saiu do Hospital e teve um resultado neurológico perfeitamente normal. Quando penso em hipotermia, penso em um famoso jogador de basebol (Ted Williams); veio a óbito em 2002 e houve uma briga entre os dois filhos: cremar ou congelar; Finalmente, após longa batalha judicial, Ted Williams foi congelado em Se vocês quiserem ser congelados, a firma que faz isto nos EUA é a Alcor s Patient Care Bay. A primeira referência Sobre o uso da hipotermia na reanimação neonatal ocorreu em 1697 (Sr. John Floyer). A Sra.Floyer teve um nenêm em morte aparente e um jovem médico sugeriu colocar o menino em uma banheira de gelo e de lá, o menino saiu gritanto. O primeiro interesse na hipotermia data de 1949 quando este cientista Miller JÁ (Factors in Neonatal Resistance to Anoxia. I. Temperature and Survival of Newborn Guinea Pigs Under Anoxia.Science Jul 29;110(2848): ) já disse que animais recém-nascidos toleravam a hipoxia quanto mais frios estavam. A hipotermia passa a ser um tratamento padrão, diminuindo a mortalidade em comparação com os controles históricos. Questionamentos surgiram Infelizmente, o resfriamento parou nos anos 70 devido as evidências mostrarem que os RN pré-termos com temperaturas normais evoluía melhor. Sendo bom para os bom para os RN pré-termos, então será igualmente para os RN a termo. Estudos em adultos que apresentaram parada cardíaca, os resultados foram melhores se o corpo fosse mantido a 33 o C por horas. Em 1977, Gunn AJ et al (Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling after ischemia in fetal lambs.j Clin Invest. 1997;99 : ) mostraram em ovelhas fetais que de diminuísse a temperatura corporal após a asfixia, havia diminuição da perda neuronal. Existem outros mecanismos que explicam a ação da hipotermia: diminuição da utilização de energia cerebral, diminuição de liberação de glutamato, diminuição da produção de radicais livres que lesam o cérebro, preservação do metabolismo cerebral. Este é o estudo de Bernard et al (Treatment of comatose survivors of out-ofhospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med Feb 21;346(8): ) realizado na Austrália que tiveram parada cardíaca e que foram randomizados para o tratamento com hipotermia (33 o C) por 12 horas e normotermia, dentro de 2 horas após o retorno da circulação espontânea. A Odds Ratio para o melhor prognóstico com a hipotermia em relação a normotermia foi 5,25 (intervalo de confiança a 95% de 1,47-18,76-p=0,011). O mais importante é que o resfriamento preserva a janela terapêutica, ou seja, PROLONGA A FASE LATENTE. Isto é importante para que seja possível a utilização de alguma outra intervenção para diminuir a lesão cerebral, melhorando a neuroproteção (O Brien FE et al. Delayed whole-body cooling to 33 or 35 degrees C and the 57

58 development of impaired energy generation consequential to transient cerebral hypoxia-ischemia in the newborn piglet.pediatrics May;117(5): ) Quanto mais precoce o resfriamento, maior será o benefício (começamos a resfriar até 6 horas após o nascimento). Este é um estudo experimental de 2005 que analisa a precisa temperatura cerebral que provê ótima proteção (Iwata et al.. Depth of delayed coolong alters neuroprotection pattern after hypoxia-ischemia. Ann Neurol 2005 Jul;58(1):75-87); foram estudados diferentes temperatureas (35 o C, 33 o C e temperatura corporal normal). Em relação a normotermia, a hipotermia a35oc levou ao aumento de 25 e 39% na viabilidade neuronal na substância cinzenta cortical e profunda, respectivamente.a hipotermia a33oc resultou em um aumento de 55% na viabilidade neuronal na substância cinzenta profunda. Comparando 35 e 33oC. 35oC resultou em mais neurônios viáveis na substância cinzenta profunda enquanto 33 o C resultou em neurônios mais viáveis na substância cinzenta cortical.assim, dependendo da temperatura você pode ter temperatura ótima para diferentes regiões do cérebro. Quantos aos efeitos potenciais da hipotermia na encefalopatia hipóxico-isquêmica: Eicher DJ et al (Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol 2005 Jan;32(1):18-24) relataram os seguintes eventos adversos com o uso da hipotermia a partir de um estudo multicêntrico, randomizado e controlado do uso da hipotermia sistêmica moderada (33 o C) versus normotermia (37 o C) por 48 horas, iniciando 6 horas após o nascimento: bradicardia, maior tempo de dependência de agentes pressores, maiores tempos de protrombina, menor contagem de plaquetas com maior necessidade de transfusão de plasma e plaquetas, maior frequência de convulsões. Estes efeitos adversos foram de severidade moderadas a leve. O nosso estudo (Wyapp et al: Determinants of outcomes after head cooling for neonatal encephalopathy. Pediatrics May;119(5):912-21) multicêntrico realizado na Nova Zelândia, Austrália, Reino Unido e Canadá e EUA usando resfriamento da cabeça (iniciado 6 horas após o nascimento e mantido por 72 horas) mantendo a temperatura corporal (retal profunda) em torno de 34,5 +/ C envolveu 218 RN com moderada a severa EHI. Tivemos 3 estágios para a seleção: história de asfixia, Apgar baixo, necessidade de reanimação, a acidose metabólica severa, encefalopatia hipóxico-isquêmica Sarnat 2-3, EEG amplitude integrada, moderada e severa e convulsões detectadas pelo EEG. Resultados: 66% dos RN controles e 55% dos RN resfriados tiveram resultados desfavoráveis e foi significativo. Morte ou incapacidade severa: 60% dos controles e 48% dos resfriados com EEG de amplitude integrada moderada a severa e com EEG de amplitude severa, 28% e 12%, respectivamente. O resfriamento teve melhores resultados nos RN maiores: quanto maiores os RN, melhores são os resultados. Como explicar isto? Os RN maiores precisam de mais resfriamento na cabeça para diminuir a sua temperatura corporal. A temperatura da água gelada na touca era mesmo menor nos RN maiores em relação aos RN menores (OR de 0,42 ; intervalo de confiança a 95%:0,22-0,80; número necessário para tratamento de 6). Os RN maiores não resfriados tenderam a ter maiores temperatureas corporais. Os RN no grupo controle tinham maior temperatura corporal (cerca de 38 o C) e isto é muito mais possível de acontecer nos RN maiores e qualquer RN com temperatura acima de 38 tinham maior risco de resultados desfavoráveis. Maiores temperaturas nestes RN devem sem rigorosamente evitadas. O último estudo de resfriamento de corpo inteiro por 72 horas foi feito pelo National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network (Shankaran 58

59 S et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med Oct 13;353(15): )com critérios simples de inclusão.dos 239 RM elegíveis, 102 ficaram no grupo da hipotermia e 106 constituíram o grupo controle. Os RN foram resfriados até a uma temperatura esofágica de 33,5 o C. O resultado foi o seguinte: a hipotermia reduziu o óbito ou a incapacidade motora moderada a severa aos 18 a 22 meses de 62% no grupo normotérmico para 44% no grupo resfriado (OR=0,72;intervalo de confiança de 95% de 0,51-0,95 p=0,01). O óbito ocorreu em 24% no grupo resfriado versus 37% no grupo controle com uma Odds Ratio de 0,68 (intervalo de confiança a 95% de 0,44 a1,05-p= 0,08). Uma preocupação com qualquer terapia que reduz a mortalidade entre as crianças de alto risco para a morte e desabilidade é a possibilidade do aumento do número de crianças que sobrevivem com desabilidade. Neste estudo não se observou aumento das taxas de desabilidade moderada a severa aos 18 a 22 meses de idade entre as crianças tratadas com hipotermia: taxa de paralisia cerebral foi de 19% no grupo resfriado versus 30% no grupo controle 9odds Ratio de 0,68, com intervalo de confiança de 0,38-1,22 p=0,20). O estudo de Rutherford MA et al (Mild hypothermia and the distribution of cerebral lesions in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics Oct;116(4):1001-6) avaliou, através da RM, as duas formas de resfriamento (temperatura retal de 34,5 o C: resfriamento da cabeça (14 RN com EHI)) e resfriamento do corpo inteiro (20 RN com EIH). O grupo controle foi constituído de 52 RN com EHI de semelhante severidade. O resfriamento foi realizado nas primeiras 6 horas de vida e durou 48 a 72 horas. O estudo não é randomizado.ambas as formas de resfriamento foram associadas com diminuição das lesões na gânglia basal e tálamo. Esta diminuição ocorreu naqueles RN com EEG de amplitude moderada, mas não naqueles com EEG de amplitude severa. Houve uma diminuição de incidência de severas lesões corticais nos RN resfriados com touca (resfriamento seletivo da cabeça): 25%(corpo inteiro) versus 0 (apenas a cabeça).lesões severas em 25% no corpo inteiro e O% no resfriado com touca. É o único dado no momento que pode nos dizer que possa haver diferenças entre as duas formas de resfriamento. Estamos prontos para incorporar a hipotermia como terapia rotineira? Tivemos 3 metanálises nos últimos 3 meses, evidenciando diminuição da morte ou incapacidade motora severa. São estudos muito heterogêneos. Não é justo fazer uma metanálise O jeito melhor de pensar na hipotermia é o conceito de equipoise (quer dizer que você está incerto se a temperatura vai ter benefício ou não). Quando você é pesquisador, você sempre tem que ter esta equipoise que a terapia vai ajudar o RN porque senão, você não usaria. Você tem que ter a equipoise porque você não tem certeza que a terapia vai ajudar o RN. Como clínicos não devemos ter esta equipoise o que significa que temos muita certeza que o resfriamento vai ajudar a mudar o resultado. Este é um estudo teórico (Edwards AD. Therapeutic hypothermia following perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;91(2):F127-31), onde os resultados não são melhores no grupo de trabalho e no grupo controle. Comecei a minha fala falando que os benefícios da hipotermia são modestos. Acredito que estejam lá. Mas não são dramáticos. Em conclusão: No RN severamente deprimido é importante evitar a hipertermia.a hipertermia tem efeitos neurológicos adversos. RN candidatos a hipotermia devem ser identificados o quanto antes. A hipotermia deve ser realizada até 6 horas após o nascimento e parece diminuir a morbidade neurológica.o resfriamento é relativamente seguro e só deve 59

60 ser feito por pessoas altamente treinadas e isto não é o fim da história. Acabaram de serem realizadas mais 32 ensaios clínicos randomizados na Inglaterra e estão na fase do follow-up. Acredito que se as pessoas fizeram a hipotermia de forma segura, é uma estratégia efetiva para diminuir a morbidade neurológica. Nota: Dr. Paulo R. Margotto.Consultem os seguintes artigos integrais: Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O'Sullivan F, Burton PR, Pemberton PJ, Stanley FJ. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian casecontrol study. BMJ Dec 5;317(7172): Dixon G, Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Silburn SR, Zubrick SR, Stanley FJ. Early developmental outcomes after newborn encephalopathy. Pediatrics Jan;109(1):26-33 Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med Feb 21;346(8): O'Brien FE, Iwata O, Thornton JS, De Vita E, Sellwood MW, Iwata S, Sakata YS, Charman S, Ordidge R, Cady EB, Wyatt JS, Robertson NJ. Delayed whole-body cooling to 33 or 35 degrees C and the development of impaired energy generation consequential to transient cerebral hypoxia-ischemia in the newborn piglet. Pediatrics May;117(5): Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, Fanaroff AA, Poole WK, Wright LL, Higgins RD, Finer NN, Carlo WA, Duara S, Oh W, Cotten CM, Stevenson DK, Stoll BJ, Lemons JA, Guillet R, Jobe AH; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med Oct 13;353(15):1574 Edwards AD, Azzopardi DV. Therapeutic hypothermia following perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;91(2):F Review 60

61 Rutherford MA, Azzopardi D, Whitelaw A, Cowan F, Renowden S, Edwards AD, Thoresen M. Mild hypothermia and the distribution of cerebral lesions in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics Oct;116(4): Encefalopatia hipóxico isquemica: estratégias de neuroproteção Autor(es): Ruth Guinsburg (SP) e Augustin Legido (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Encefalopatia hipóxico-isquêmica: uso da hipotermia Autor(es): Jeffrey Perlman (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Desenvolvimento Neurológico de Crianças Tratadas com Resfriamento da Cabeça após Asfixia Neonatal Autor(es): Malcolm R. Battin et al. Apresentação: Dr. Fabiano Cunha Gonçalves Coordenação : Dra. Ana Maria de Castro Paula Não deixe de consultar: 1) Neonatal Aspects of the Relationship Between Intrapartum Events and Cerebral Palsy Orna Flidel-Rimon, Eric Stuart Shinwel Clinics in Perinatology - Volume 34, Issue 3 (September 2007) - Copyright 2007 W. B. Saunders Company Nenhum tratamento específico está ainda aprovado para a prevenção da sequela após ter ocorrida a encefalopatia hipóxico-isquêmica. No entanto devido a perda neuronal durante a fase de reperfusão levou os investigadores acharem que possa haver uma janela terapêutica em um período de tempo após a reanimação inicial quando a apoptose pode ser abortada ou minimizada. A intervenção mais promissora é o RESFRIAMENTO DA CABEÇA OU DO CORPO INTEIRO para aproximadamente 34 o C. Com isto, há redução 61

62 da taxa metabólica cerebral com diminuição da produção de aminoácidos excitatórios, diminuição de radicais livres tóxicos e óxido nítrico a prevenindo a morte celular apoptótica. Dois grandes estudos randomizados e controlados estudaram os efeitos da neuroproteção pela hipotermia: o de Shankaran S et al (Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkrantz R.A., NICHD neonatal research network, et al: Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med ) que usou o resfriamento de corpo inteiro, evidenciou que a hipotermia reduz o risco de morte ou desabilidade nos RN com moderada a severa encefalopatia hipóxico-isquêmica. O segundo estudo (Gluckman P.D., Wyatt J.S., Azzopardi D., et al: Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy. Multicentre randomized trial. Lancet ), envolvendo RN com moderada a severa encefalopatia hipóxico-isquêmica e EEG de amplitude integrada anormal, foram randomizados dentro de 6 horas para tratamento convencional e resfriamento da cabeça por 72 horas, evidenciou benefício nos RN com moderada encefalopatia hipóxico-isquêmica. No entanto, apesar desta intervenção ser promissora, mais estudos são necessários para identificar a população alvo mais apropriada, a ótima temperatura e a duração da hipotermia. 3) Gunn AJ et al. Therapeutic hypotermia changes the prognostic value of clinical evaluation of neonatal encephalopathy. J Pediatr 2008;152:58 O presente estudo foi uma análise secundária do estudo multicêntrico com 234 RN a termos com EHI randomizados para o resfriamento da cabeça por72 horas iniciando dentro de 6 horas após o nascimento, com manutenção da temperatura retal de 34,5 o C +-0,5 o C, seguido pelo re-aquecimento por 4 horas ou tratamento padrão com temperatura de 37 o C +- 0,5 o C. A severidade da EHI foi avaliada antes da randomização e no dia 4, após o reaquecimento. A hipotermia não afetou a severidade da EHI no dia 4, mas no entanto, aqueles RN com moderada EHI tiveram significativamente melhor prognóstico (31 de 45 crianças:69%-p;0,006) em comparação com aqueles submetidos ao tratamento padrão. Portanto, os RN com moderada EHI são os que mais se beneficiaram da hipotermia. 4) Segundo a Academia Americana de Pediatria: Novas Normas de Reanimação (maio de 2006) O uso da hipotermia terapêutica na reanimação do RN asfixiado em sala de parto para evitar ou reduzir a lesão neurológica não foi estudado e nem é preconizado. Por outro lado, cuidado especial deve ser dirigido no sentido de evitar a hipertermia nestes RN, pois pode agravar a lesão cerebral em pacientes asfixiados. alhe=s Novas normas de reanimação neonatal Autor(es): Ruth Guinsburg (SP), Fernanda Branco de Almeida (SP),Realizado por Paulo R. Margotto 62

63 Caso Clínico INFARTO HEMORRÁGICO PERIVENTRICULAR Benvinda Morais (Cabo Verde), Paulo Margotto (Brasil). Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Introdução Apesar dos grandes avanços no cuidado perinatal, o Infarto Hemorrágico Periventricular (IHP) permanece como uma das mais importantes complicações neurológica da prematuridade. O IHP é uma complicação da hemorragia da matriz germinativa e tem sido associada com significante prognóstico neurocomportamental adverso. O IHP tem sido considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa, tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV. Apresentamos um caso de um recém nascido de 26 semanas, no qual foi detectado IHP no 4º dia de vida, após quadro de instabilidade hemodinâmica e pneumoperitônio. Relato do caso Mãe 36 anos, GIP0, IG-26S+2d Cesariana de emergência por causa materna (Doença específica da gravidez com centralização fetal + insuficiência cardíaca e derrame pleural). Sem uso de corticosteróide pré-natal Sexo Masculino, peso-720grs, Índice de Apgar de 8/8 Surfactante com 20min de vida. Evoluiu clínica e hemodinamicamente estável. Ecografia transfontanelar (ETF) no 1º dia de vida- Hiperecogenicidade bilateral. 4º dia de vida Instabilidade hemodinâmica, bradicardia mantida, hemorragia pulmonar grave, acidose metabólica e distensão abdominal. RX- pulmão branco bilateral e pneumoperitômio. ETF no 4º dia - Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita (Figura 1.A-corte coronal e B-corte sagital). 63 Figura 1

64 ETF no 13º dia de vida Dilatação biventricular com coágulo de coalescência. (Figura 2) Figura 2 ETF no 20º dia de vida Hidrocéfalo pós hemorrágico com presença de coágulos em coalescência(figura 3) Figura 3 Recém-nascido evoluiu grave, dependente do respirador, com quadro de sepse, falecendo aos 28 dias de vida. Não foi autorizada autópsia. Nota: Correspondência entre os achados ultra-sonográficos de IHP e a peça anatômica de outro recém-nascido(dr. Paulo R. Margotto) RN de VVS. Reg Peso ao nascer de 710g, idade gestacional de 26 semanas. Apresentou doença da membrana hialina, sepses, insuficiência renal. Faleceu com 11 dias de vida. US realizadacom 4 dias de vida, evidenciando hemorragia intraventricular grau III bilateral com hiperecogenicidade periventricular à esquerda (infarto hemorrágico periventricular). Abaixo (Fig. 4), os corte cerebrais evidenciando a hemorragia intraventricular e o infarto hemorrágico à esquerda. Fig. 4 64

65 Discussão A Hemorragia Intraventricular normalmente é secundária á imaturidade dos vasos da matriz germinativa e encontra-se associada a alterações do fluxo sanguíneo cerebral. Classifica-se em Hemorragia Graus I, II, III. A principal conseqüência da hemorragia intraventricular é a dilatação ventricular. A severidade da hemorragia da hemorragia intraventricular é o determinante mais crítico da probabilidade do recém nascido apresentar dilatação ventricular. Na hemorragia moderada o início da dilatação ventricular ocorre após 2 a 3 semanas e a probabilidade de resolução espontânea é alta. O mecanismo de hidrocéfalo pós-hemorrágico relaciona-se em parte com a taxa de progressão e o tempo. Quando a hemorragia é maciça, haverá uma rápida distensão ventricular e aumento da pressão intracraniana, podendo a dilatação ventricular ocorrer em dias, sendo a probabilidade de resolução espontânea muito baixa. Com base nos critérios clínicos, Allan e Philip (1985), determinaram um ponto de corte ao ultra-som (corte sagital), para direcionar uma eventual intervenção: 15mm. Uma medida superior a 15mm, requer monitorização rigorosa. Na UTI Neonatal do HRAS, todo o recém-nascido com dilatação ventricular pós-hemorrágica, que ultrapassa 15 mm, é encaminhado para avaliação e seguimento pela neurocirurgia, visando eventual derivação se necessário. A ecografia transfontanelar é a maior técnica de imagem do cérebro neonatal, usada ao lado do leito. A realização de ecografias seriadas, nos recém-nascidos com hemorragia intraventricular, mostra com clareza, que nem todos os que desenvolvem dilatação ventricular, evoluirão para hidrocéfalo póshemorrágico. A ocorrência de obstrução da veia terminal ipsilateral á hemorragia intraventricular, origina-se o IHP, também denominado por alguns Hemorragia grau IV (a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa). Figura 4. Figura 4. Em A, infarto hemorrágico periventricular com hemorragia intraventricular (corte coronal). Observem o infarto hemorrágico (setas) do mesmo lado de uma grande hemorragia intraventricular. Em B, a drenagem venosa da substância branca cerebral. As veias medulares com distribuição em forma de leque drenam sangue da substância branca cerebral para a veia terminal, que cursa através da matriz germinativa (Volpe JJ, 1997.) O seu pico de ocorrência dá-se normalmente no 4º dia de vida, estando normalmente associado a alterações hemodinâmicas, bradicardia grave, acidose grave, hemorragia pulmonar, pneumotórax, etc. 65

66 A despeito dos avanços da medicina perinatal, o Infarto Hemorrágico Periventricular (IHP) continua sendo uma importante complicação da prematuridade, com grande impacto no neurodesenvolvimento..diferente da leucomalácia periventricular, o IHP é unilateral e se bilateral, é claramente assimétrico. Quando a hemorragia intraventricular é bilateral, geralmente é maior no lado em que ocorreu o IHP. Bassan et al (2006) categorizaram a topografia do IHP (frontal anterior e frontal posterior {corpo}, parietal, temporal ou occipital), a extensão (localizado, isto é, limitado a um território ou extensivo, isto é, envolvendo 2 a 5 territórios) e a presença de desvio da linha média. (Figura 5-B). Figura 5 (corte coronal). A. IHP focal e B.IHP com desvio da linha média (Bassan H et al, 2006) No estudo de Bassan et al (2006), envolvendo 58 RN pré-termos com IHP evidenciou o envolvimento mais freqüentemente dos territórios parietal e frontal e com característica de cisto único ou múltiplos; ¼ dos casos, o IHP foi bilateral e foi extenso em aproximadamente 70% dos casos (quando envolveu mais de 2 territórios) e quase metade apresenta desvio da linha média(figura 6). Figura 6. Distribuição das ecogenicidades parenquimatosas de todos os pacientes em vista parassagital (Bassan H et al, 2006). 66

67 A severidade do escore para o IHP foi desenvolvido com base de 3 fatores associados com a severidade do IHP: IHP bilateral, desvio da linha média e extensão do IHP (isto é, ecogenicidade envolvendo 2 ou mais territórios [baseado no pior lado, se bilateral]).o escore ficou assim definido (Figura 7): 0: sem IHP 1:lesão de 2 ou mais territórios 2: IHP bilateral 3: IHP com desvio da linha média Figura 7. Severidade do escore do IHP derivado do ultra-som craniano com o máximo tamanho do IHP com base em: extensão da lesão em 2 ou mais territórios (A); IHP bilateral (B) e desvio das linha média (C). O escore é zero na ausência destes fatores e com a presença dos 3 fatores, o escore é 3. Em A: Corte parassagital com divisão em 5 territórios; 3 linhas imaginárias na fronteira do tálamo. B: Corte coronal. A seta indica o IHP no hemisfério esquerdo e direito. C: corte coronal de maciço IHP. A seta indica o desvio da linha média da direita para esquerda (Bassan H et al, 2007) Não houve predominância do lado esquerdo, sendo a incidência em ambos os lados igual. O diagnóstico usualmente é feito no 4º dia de vida, mas em 1/5 dos seus casos, foi feito no primeiro dia de vida (provavelmente o uso de ultra-som de menor frequência não detecta a leve apresentação). A ocorrência precoce levanta a possibilidade do início do processo intraparto ou anteparto. No estudo de Bassan H et al (2006) não houve associação significativa entre fatalidade e topografia do IHP. A evolução mais comum do IHP é para um único e largo cisto periventricular que pode ou não se comunicar com o ventrículo. A outra evolução possível é a coexistência do cisto grande com de múltiplos cistos e a terceira forma de evolução e menos comum, (ocorreu em 9% dos casos no estudo de Bassan et al, 2006) é para múltiplos pequenos cistos (esta forma é mais vista na zona final arterial de leucomalácia periventricular). Uma alta proporção de pacientes apresentou na evolução ventriculomegalia, atribuída a perda de tecido periventricular e deficiente dinâmica do LCR com o aumento da pressão ventricular ou ambos. Murphy BP et (2002) al recentemente relataram ventriculomegalia nos sobreviventes de IHP em mais de 70%. No estudo de Bassan H et al (2006), a análise univariada de fatores de risco revelou que o mais alto escore de IHP esteve associado com baixos níveis de bicarbonato nos primeiros 2 dias de vida (p<0,02). A regressão logística múltipla de 3 preditores (hemorragia pulmonar, baixos níveis de bicarbonato e baixo Apgar no 5 o minuto) mostrou que a hemorragia pulmonar é um preditor independente para maior severidade do IHP (P=0,014), enquanto o baixo Apgar no 5 o minuto apresentou uma significância limite (p=0,049) e o baixo bicarbonato não foi estatisticamente significativo (p=0,11). A associação significativa do IHP com a hemorragia pulmonar pode ser explicada por distúrbios intrínsecos da coagulação e consumo de fatores da coagulação; a hemorragia no cérebro e pulmões pode ocorrer durante a reperfusão de áreas vulneráveis previamente afetadas pela isquemia, segundo Perlman JM et al (1993). 67

68 Quanto ao prognóstico neurocomportamental aos 12 meses de idade ajustada: houve associação com o escore de gravidade proposto por Bassan H et al (2006): Houve uma associação significante entre a severidade do escore de IHP e fatalidade (decisão para retirar o suporte), convulsões precoces e exame neuromotor anormal aos 12 meses. Regressão logística de exame neuromotor anormal e escore mostrou relação estatisticamente significativa (p=0,011) com uma Odds Ratio de 4,1 para exame neurológico anormal aos 12 meses por unidade de aumento do escore de IHP (IC a 95% de 1,4-11,9).Tabela 1 Tabela 1: Severidade do IHP como preditor prognóstico (Bassan H et al) No estudo de Bassan H et al (2006) envolvimento frontal foi associado com o exame neuromotor anormal, ao contrário do relatado em prévios estudos que relataram prognóstico neuromotor ruim com o envolvimento posterior (Rademaker KJ et al). IHP. Estudo recente de Bassan H et al (2007) avaliando o prognóstico neurocomportamental nos sobreviventes de IPH aos 30 meses (variou entre meses) evidenciou: significância estatística (regressão logística) entre a severidade do escore do IHP e epilepsia (Odds ratio de 4,5, com intervalo de confiança de 95% de 1,35-15,50-a lesão da substância branca associa-se com deficiente desenvolvimento cortical), microcefalia (Odds Ratio de 3,8, com intervalo de confiança a 95% de 1,15-12,79), tônus anormal (Odds ratio de 16,7;IC de 2,20-126,10), déficit visual (Odds Ratio de 9,36, intervalo de confiança de 1,70-31,30), déficit de linguagem (Odds Ratio de 3,04 com intervalo de confiança de 1,10-9,16) e déficit cognitivo (Odds Ratio de 3,5, com intervalo de confiança de 1,14-11,02). A extensão da ecodensidade e o desvio da linha média foram significativamente associados com alterações no desenvolvimento motor grosso, no desenvolvimento visual, exame neuromotor anormal e hipertonia(tabela 2) Tabela 2. Severidade do escore do IHP e o prognóstico (Bassan H et al, 2007) O envolvimento dos territórios frontal anterior e posterior foi significativamente associado com escores anormais visuais, alterações do motor fino, com exame neurológico anormal e com hipertonia. O envolvimento do território frontal posterior foi significativamente associado com escores anormais do motor grosso. 68

69 O envolvimento dos territórios parietal, occipital e temporal não teve associação significativa com nenhum dos fatores estudados (uma explicação deste resultado que contrasta com outros autores poderia ser devido diferenças metodológicas na topografia e na definição do prognóstico utilizado; esperam-se outros estudos para validação). IHP no lado esquerdo foi preditor de anormalidades no tônus, assim como a sua evolução para microcistos. A evolução da ecogenicidade para múltiplos cistos, versus cisto único teve associação significativa com habilidades motor fino, motor adaptativo e com hipertonia. O presente estudo de Bassan H et al (2007) evidenciou que o IHP nos recém-nascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recém-nascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se deva a maior sobrevivência dos recém-nascidos pré-termos doentes, os quais apresentam grande risco para o IHP. No geral, 2/3 dos sobreviventes tiveram atraso motor e metade apresentou déficit cognitivo; 13 apresentam déficit no campo visual e ¼, convulsões. No entanto, habilidades adaptativa e comunicação foram preservados em 2/3. De importância deste estudo, é que aproximadamente 1/3 dos sobreviventes do presente estudo não demonstraram seqüelas neuromotora e cognitiva. Portanto, no presente momento, 2/3 dos sobreviventes do IHP desenvolvem anormalidades significantes motoras e/ou na cognição, enquanto habilidades adaptativas são relativamente poupadas. O maior grau de escore do IHP obtido a partir do ultra-som cerebral prediz prognóstico ruim em várias modalidades, podendo ser uma prova útil para a determinação prognóstica. Bibliografia Bassan H, Benson CB, Limperopoulos C, Feldman HA, Ringer SA, Veracruz E, Stewart JE, Soul JS, Disalvo DN, Volpe JJ, du Plessis AJ. Ultrasonographic features and severity scoring of periventricular hemorrhagic infarction in relation to risk factors and outcome. Pediatrics Jun;117(6): Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, Mayer DL, Feldman HA, Avery L, Benson CB, Stewart J, Ringer SA, Soul JS, Volpe JJ, du Plessis AJ. Neurodevelopmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics Oct;120(4): Alan WC, Philip AGS. Neonatal cerebral pathology diagnosed by ultrason, Clin Perinatol 1985;12: Margotto,PR- Hemorragia Peri/Intraventricular no RN pré-termo.in.margotto PR.Assistência ao Recém- Nascido de Risco, Hospital Anchieta, Brasília, 2ªedição 2006, Margotto,PR Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro:patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento. Clínica em Perinatologia 2002: Alan WC, Philip AGS. Neonatal cerebral pathology diagnosed by ultrasound. Clin Perinatol 1985;12: Volpe JJ. Brain injury in the premature infant neuropathology: clinical aspectys, pathogenesis, and prevention. Clin Peinatol 24:567, 1997 Links úteis: Lesão cerebral no recém-nascido pré-termo Autor(es): Paulo R. Margotto 69

70 Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos prematuros extremos (ressonância magnética x ultra-sonografia cerebrais) Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido p R. Margotto Significado perinatal das dilatações ventriculares cerebrais fetal e neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto Infarto hemorrágico cerebral isquêmico Autor(es): Ande Du Plessis (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do recém-nascido pré-termo Autor(es): Paulo R.Margotto Infarto hemorrágico cerebral X Leucomalácia periventricular Autor(es): Bass WT et al. Realizado por Paulo R. Margotto e Fabiana Pontes hemorragia peri/intraventricular no recém- nascido pré-termo Autor(es): Paulo R Margotto Estudo retrospectivo caso controle sobre fatores de risco para hemorragia intraventricular em prematuros de muito baixo peso Autor(es): Nehama Linder et al. Realizado por Viviane Sampietro e Paulo R. Margotto Takashima S, Mito T, Ando Y. Pathogenesis of periventricular white matter hemorrhages in preterm infants. Brain Dev. 1986;8 :25 30[ISI][Medline] Takashima S, Tanaka K. Microangiography and vascular permeability of the subependymal matrix in the premature infant. Can J Neurol Sci. 1978;5 :45 50[ISI][Medline] Gould SJ, Howard S, Hope PL, Reynolds EO. Periventricular intraparenchymal cerebral haemorrhage in preterm infants: the role of venous infarction. J Pathol. 1987;151 : [CrossRef][ISI][Medline] 70

71 Taylor GA. Effect of germinal matrix hemorrhage on terminal vein position and patency. Pediatr Radiol. 1995;25(suppl 1) :S37 S40[CrossRef] Counsell SJ, Maalouf EF, Rutherford MA, Edwards AD. Periventricular haemorrhagic infarct in a preterm neonate. Eur J Paediatr Neurol. 1999;3 :25 27[CrossRef][Medline] Pape KE, Blackwell RJ, Cusick G, et al. Ultrasound detection of brain damage in preterm infants. Lancet. 1979;1(8129) : Guzzetta F, Shackelford G, Volpe S, Perlman JM, Volpe JJ. Periventricular intraparenchymal echodensities in the premature newborn: critical determinant of neurologic outcome. Pediatrics. 1986;78 : [Abstract/Free Full Text] McMenamin JB, Shackelford GD, Volpe JJ. Outcome of neonatal intraventricular hemorrhage with periventricular echodense lesions. Ann Neurol. 1984;15 : [CrossRef][ISI][Medline] Perlman JM, Rollins N, Burns D, Risser R. Relationship between periventricular intraparenchymal echodensities and germinal matrix-intraventricular hemorrhage in the very low birth weight neonate. Pediatrics. 1993;91 : [Abstract/Free Full Text] Rademaker KJ, Groenendaal F, Jansen GH, Eken P, Devries LS. Unilateral haemorrhagic parenchymal lesions in the preterm infant: shape, site and prognosis. Acta Paediatr. 1994;83 : [ISI][Medline] de Vries LS, Roelants-van Rijn AM, Rademaker KJ, Van Haastert IC, Beek FJ, Groenendaal F. Unilateral parenchymal haemorrhagic infarction in the preterm infant. Eur J Paediatr Neurol. 2001;5 : [CrossRe][Medline] de Vries LS, Groenendaal F. Neuroimaging in the preterm infant. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8 : [CrossRef][ISI][Medline] de Vries LS, Van Haastert IL, Rademaker KJ, Koopman C, Groenendaal F. Ultrasound abnormalities preceding cerebral palsy in high-risk preterm infants. J Pediatr. 2004;144 : [ISI][Medline] Larroque B, Marret S, Ancel PY, et al. White matter damage and intraventricular hemorrhage in very preterm infants: the EPIPAGE study. J Pediatr. 2003;143 : [CrossRef][ISI][Medline] Hamrick SE, Miller SP, Leonard C, et al. Trends in severe brain injury and neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr. 2004;145 : [CrossRef][ISI][Medline] Volpe JJ. Brain injury in the premature infant: overview of clinical aspects, neuropathology, and pathogenesis. Semin Pediatr Neurol. 1998;5 : [CrossRef][Medline] Bass WT, Jones MA, White LE, Montgomery TR, Aiello F 3rd, Karlowicz MG. Ultrasonographic differential diagnosis and neurodevelopmental outcome of cerebral white matter lesions in premature infants. J Perinatol. 1999;19 : [CrossRef][Medline] Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978;92 : [CrossRef][ISI][Medline] 71

72 Gibson JY, Masingale TW, Graves GR, LeBlanc MH, Meydrech EF. Relationship of cranial midline shift to outcome of very-low-birth-weight infants with periventricular hemorrhagic infarction. J Neuroimag. 1994;4 : [Medline] Nwaesei CG, Pape KE, Martin DJ, Becker LE, Fitz CR. Periventricular infarction diagnosed by ultrasound: a postmortem correlation. J Pediatr. 1984;105 : [CrossRef][ISI][Medline] Maalouf EF, Duggan PJ, Counsell SJ, et al. Comparison of findings on cranial ultrasound and magnetic resonance imaging in preterm infants. Pediatrics. 2001;107 : [Abstract/Free Full Text] Grant EG, Kerner M, Schellinger D, et al. Evolution of porencephalic cysts from intraparenchymal hemorrhage in neonates: sonographic evidence. AJR Am J Roentgenol. 1982;138 : [Abstract/Free Full Text] Blackman JA, McGuinness GA, Bale JF Jr, Smith WL Jr. Large postnatally acquired porencephalic cysts: unexpected developmental outcomes. J Child Neurol. 1991;6 :58 64[ISI][Medline] Murphy BP, Inder TE, Rooks V, et al. Posthaemorrhagic ventricular dilatation in the premature infant: natural history and predictors of outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002;87 :F37 F41[Abstract/Free Full Text] Inder TE, Anderson NJ, Spencer C, Wells S, Volpe JJ. White matter injury in the premature infant: a comparison between serial cranial sonographic and MR findings at term. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24 : [Abstract/Free Full Text] Weintraub Z, Solovechick M, Reichman B, et al. Effect of maternal tocolysis on the incidence of severe periventricular/intraventricular haemorrhage in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;85 :F13 F17[Abstract/Free Full Text] Bass WT, Schultz SJ, Burke BL, White LE, Khan JH, Karlowicz MG. Indices of hemodynamic and respiratory functions in premature infants at risk for the development of cerebral white matter injury. J Perinatol. 2002;22 :64 71[CrossRef][Medline] Linder N, Haskin O, Levit O, et al. Risk factors for intraventricular hemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case-control study. Pediatrics. 2003;111(5). Available at: Bernert G, Gottling A, Rosenkranz A, Zoder G. Hemorrhagic and hypoxic-ischemic intracranial lesions in neonates diagnosed by realtime sonography: incidence and short-term outcome. Padiatr Padol. 1988;23 :25 37[Medline] SanGiovanni JP, Allred EN, Mayer DL, Stewart JE, Herrera MG, Leviton A. Reduced visual resolution acuity and cerebral white matter damage in very-low-birthweight infants. Dev Med Child Neurol. 2000;42 : [CrossRef][ISI][Medline] Meadow W, Lee G, Lin K, Lantos J. Changes in mortality for extremely low birth weight infants in the 1990s: implications for treatment decisions and resource use. Pediatrics. 2004;113 : [Abstract/Free Full Text] Papile LA, Munsick-Bruno G, Schaefer A. Relationship of cerebral intraventricular hemorrhage and early childhood neurologic handicaps. J Pediatr. 1983;103 : [CrossRef][ISI][Medline] 72

73 Futagi Y, Toribe Y, Ogawa K, Suzuki Y. Neurodevelopmental outcome in children with intraventricular hemorrhage. Pediatr Neurol. 2006;34 : [CrossRef][ISI][Medline] Pikus H, Levy M, Gans W, Mendel E, McComb J. Outcome, cost analysis, and long-term follow-up in preterm infants with massive grade IV germinal matrix hemorrhage and progressive hydrocephalus. Neurosurgery. 1997;40 : [CrossRef][ISI][Medline] Inder TE, Huppi PS, Warfield S, et al. Periventricular white matter injury in the premature infant is followed by reduced cerebral cortical gray matter volume at term. Ann Neurol. 1999;46 : [CrossRef][ISI][Medline] Inder TE, Wells SJ, Mogridge NB, Spencer C, Volpe JJ. Defining the nature of the cerebral abnormalities in the premature infant: a qualitative magnetic resonance imaging study. J Pediatr. 2003;143 : [CrossRef][ISI][Medline] 73

74 AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO E PREVENÇÃO DA SEPSE NEONATAL Richard Polin (Estados Unidos) Director, Division of Neonatology Children`s Hospital of New York, Professor of Pediatrics Columbia University College of Physicians and Surgeons XIX Congresso de Perinatologia, 25 a 28 de novembro de 2007, Fortaleza Realizado por Paulo R. Margotto,Intensivista da UTI Neonatal do Hospital das Forças Armadas (EMFA), Brasília, DF Veja o seguinte caso! Idade Gestacional de 28 semanas em trabalho de parto, membranas intactas, 2 cm de dilatação; 1ª gravidez com recém-nascido (RN) a termo, índice de massa corporal normal, excelente cuidado pré-natal. Excluindo o trabalho de parto pré-termo, parece não haver um fator de risco para o nascimento pré-termo : o exame físico não evidencia sinal de corioamnionite.olhando a boca, você observa periodontite (não é gengivite, provavelmente todos nós temos um pouco de inflamação na gengiva); periodontite é uma infecção subconjuntival. Periodontite Parece haver maior risco do nascimento prematuro em mãe com periodontite. Qual é o mecanismo? Existem 2 possíveis: 1-Alguns dos microorganismos recuperados do fluído amniótico de mães com prétermos são de origem bucal Este é provavelmente um mecanismo improvável; 2- O que é mais provável é o mecanismo imunologicamente mediado: temos alta concentração de mediador inflamatório no tecido periodontal, assim como aumento a nível sistêmico de várias citocinas como a interleucina-1beta, interleucina-6 e o fator-alfa de necrose tumoral (TNF-alfa). Em quantidades apropriadas, estimulam o trabalho de parto. Se tratar a periodontite, você consegue evitar o pré-termo? Há dois estudos randomizados: 1) o estudo piloto de intervenção de Jeffcoat MK et al (Periodontal disease and preterm birth:results of a pilot intervention study. J Periodontol 2003;74:1214-8) demonstrou que o tratamento da mãe com doença periodontal com raspagem diminui o nascimento prétermo (o uso concomitante de metronidazol não melhorou os resultados); 2) o estudo chileno de Lopez NJ et al (Periodontal therapy reduces the rate of preterm low birth weight in women with pregnancy-associated gengivitis. J Periodontol 2005; 76(11 Suppl): ), envolveu 870 pacientes com gengivite entre 18 e 42 anos de idade que foram randomizados para o tratamento (590 pacientes:raspagem) ou nada (280 pacientes). Análise de regressão logística evidenciou que as mães que não receberam tratamento periodontal apresentaram significativamente maior risco de nascimento prematuro/baixo peso (Odds ratio de 2,79; intervalo de confiança de 1,29 a 5,88;p= 0,008). 74

75 O melhor estudo foi publicado em 2006 (Michalowwicz BS et al. Treatment of periodontal disease and the risk of preterm birth. N Eng J. Med 2006;355: ). Os autores randomizaram 823 mulheres onde o diagnostico de periondontite foi feito entre semanas de gestação e em torno de 21 semanas. As pacientes foram randomizadas em termo de raspagem e aplanamento radicular (413 mulheres) e o outro grupo (410 mulheres), com segmento de rotina (controle). Qual foi a incidência de prematuros? No final do estudo, sem diferenças entre os dois grupos (Odds ratio para o tratamento versos controle no nascimento prematuro: 0,93 com intervalo de confiança de 0,63-1,37; o mesmo para o peso ao nascer: 3239g versus 3258-p=0,64) e o mesmo para o nascimento de RN pequenos para a idade gestacional (Odds ratio de 1,04 com intervalo de confiança de 0,68-1,58) Assim, não temos respostas se o tratamento da periodontite será de valor. Vaginose bacteriana Vaginose bacteriana é um desequilíbrio da flora vaginal normal com um supercrescimento de bactérias anaeróbicas e a falta da flora lactobacilar normal. A vaginose bacteriana é a mudança da flora, em que os lactobacilos são substituídos pela Gardnela vaginalis. È encontrada em 15% da população em geral. A maioria das mulheres são assintomáticas. A vaginose bacteriana durante a gravidez tem sido associada com resultados perinatais ruins, em particular com o nascimento de RN pré-termos.entre as mulheres com vaginose bacteriana, o maior risco para o parto prematuro foi encontrado naquelas com bacteróides vaginal e Mycoplasma hominis. Quanto à fibronectina: com 26 semanas, o cérvix vaginal era positivo para fibronectina fetal (isto é como cola molecular: está entre a decídua e o córion). As mulheres com parto prematuro ou com corioamnionite que muitas vezes tem fibronectina vazando no canal de parto pode ser sinal de infecção. As mulheres que são positivas para fibronectina fetal tem mais chance de apresentar corioamnionite (OR-16) e a incidência de sepse neonatal precoce para RN cujas mães foram positivas para fibronectina ou que apresentaram vaginose está em torno de 50% versus as mulheres fibronectina e vaginose negativas (13/1000). Quanto ao tratamento da vaginose e o nascimento pré-termo: dados reafirmam que se você tratar a vaginose antes de 26 semanas de gestação pode haver benefícios. Esta é uma revisão recente de Cochrane (McDonald HM et al. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev, 20070, envolvendo 5888 mulheres. Esta metanálise evidenciou que o uso de antibióticos no tratamento da vaginose bacteriana ANTES DE 20 SEMANAS DE GESTAÇÃO reduziu significativamente o risco de nascimento prematuro (Odds ratio de 0,63, com intervalo de confiança de 0,48-0,84 ). Após 20 semanas, o tratamento com antibiótico não funciona. A grande pergunta é: mãe que teve RN pré-termo e com vaginose bacteriana; se tratarmos esta vaginose vai prevenir o nascimento subseqüente de um RN prematuro? A resposta é: não é significativamente importante. O estudo do NIH tinha um grande intervalo entre a identificação da vaginose e o tratamento (8-10 semanas). O Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia recomenda triagem de mulher de alto risco (mulher com nascimento prematuro) e tratamento. Não é o tratamento universal para toda mulher com vaginose bacteriana. 75

76 Streptococcus do Grupo B (GBS) Você está preocupado com o GBS, mas, no entanto você não tem nenhuma cultura de triagem reto-vaginal, porque você sabe que a recomendação a ter estas culturas de triagem entre semanas de gestação. A paciente apresentou estas culturas positivas para o Streptococcus do Grupo B, urocultura negativa (mulher com vaginose bacteriana tem grande risco de ter RN prematuro com GBS). A pergunta agora é: o que fazer nesta mulher? Como vocês sabem, há várias diretrizes publicadas no MMWR (relatório semanal de morbimortalidade). (Perinatal Group B Streptococcal Disease after universal screening recommendations-united States, MMWR, July 20, 2007/ 56[28]: ). Em 2002, a recomendação era bem simples, para que todas as mulheres fizessem triagem pré-natal para o GBS com semanas de gestação, procurar fatores de risco e tratar as mulheres (procurar somente fatores de risco é ineficaz). Hoje, a recomendação é uma triagem universal. Todas as mulheres com cultura positiva recebem antibiótico intraparto, mas há outras indicações para se administrar antibióticos intraparto: histórico de sepse neonatal pelo GBS, status GBS da mulher desconhecido que tem parto prematuro com tempo de bolsa rota acima de 18 horas, temperatura intraparto de 38 o C. Qual é a eficácia destas estratégias de triagem? De , a incidência GSB precoce caiu 80% (1,7/1000 para 0,33/1000). Existem diferenças étnicas nos EUA. A incidência é maior em mulheres afro-americanas e nestas mulheres, a incidência não está diminuindo (parece que está aumentando a incidência de GBS[70%] entre prematuros negros). Assim, a disparidade étnica se relaciona somente para os RN pré-termos; entre as crianças negras, 80% da GBS precoce ocorre em RN prematuros de <35 semanas de gestação e 40% em brancos. Nos EUA, os negros têm maior risco de colonização com o Streptococcus e tem maior risco de prematuridade e menor acesso aos cuidados pré-natais. Uma gestação a termo: 80% das crianças com sepse precoce vem de mulheres que fazem a triagem pré-natal. O sistema de triagem está deixando passar algumas destas mulheres. Além disto, 65% das crianças com sepse precoce nascem de mulheres sem fatores de risco. Por que as estratégias atuais de triagem são subótimas? Há duas possibilidades : - RN nascem prematuros (você perde 1/3 de casos desta sepse precoce) - Grande intervalo entre a triagem e o momento do nascimento (1-2 semanas) Estratégias alternativas: são quatro -sistemas rápido de triagem para identificarmos as mulheres em trabalho de parto e assim não dependerem destas culturas de triagem antenatais. -quimioprofilaxia seletiva pós-natal; -combinação do tratamento intraparto + tratamento pós-natal -vacinas: estudos de fase II já terminado e planejado os de fase III. -alguns grupos desinfetam o canal de nascimento com clorexidina. Vou me concentrar em 2 principais Este artigo de 2006 (Honest H et al. Rapid tests for group streptococcus colonization in laboring women: a systematic review. Pediatrics 2006;117: ) fez uma revisão sistemática., com o objetivo de avaliar 6 testes diferentes para rapidamente identificar o GBS e assim, determinar a necessidade para o uso do antibiótico na prevenção 76

77 da infecção neonatal pelo GBS: PRC (polymerase chain reactions), aglutinação de látex, optical immunossay (OIA), DNA hybridization e Islam starch médium test. O teste mais acurado para a mais rápida identificação do GBS foi o teste da PCR, sendo menos rápido do que o OIA (30 minutos para o OIA versus 40 minutos para a PCR). Nos EUA há um ensaio que identifica as mulheres colonizadas pelo GSB usando a PCR. Profilaxia: dar antibiótico antes do nascimento. Quimioprofilaxia pré-natal: para os RN que nascem de mulheres que não recebem profilaxia intraparto ou seja, tem cultura negativa e sem fatores de risco ou se a mãe recebeu antibióticos subótimos, como a clindamicina e eritromicina que são dados para mulheres alérgicas a ampicilina e não são considerados efetivos ou que recebem antibióticos <4 horas antes do parto. Eu me lembro do relato feito por Steigman AJ et al no Pediatrics, em 1978 (Intramuscular penicillin administration at birth: prevention of early-onset group B streptococcal disease. Pediatrics. 1978;62:842-4) que disseram nunca vimos GBS nas crianças porque administramos uma dose de penicilina. Isto fez com que Siegel JD et al (Single-dose penicillin prophylaxis of neonatal group-b-streptococcal disease.lancet. 1982;26;1(8287): ; Single-dose penicillin prophylaxis against neonatal group B streptococcal infections. A controlled trial in 18,738 newborn infants N Engl J Med. 1980;303:769-75) fizessem um estudo muito famoso, envolvendo crianças (um grupo recebeu penicilina ao nascer e outro grupo, só observação). A quantidade de penicilina administrada foi de UI IM (não fizeram hemocultura). Os autores demonstraram diminuição da sepse precoce pelo GBS, mas não da mortalidade (ficou inalterada) e observaram possível aumento da mortalidade devido a microrganismo resistente a penicilina.. Patel DM et al (Role of postnatal penicillin prophylaxis in prevention of neonatal group B streptococcus infection. Acta Paediatr 1999;88:874-9) estudaram RN, sendo randomizados para receberem penicilina profilática pós-natal (5589 RN) e 5609 RN não receberam. Houve redução da sepse clínica no grupo que recebeu a penicilina profilática (1,7% versus 2,5%-p<0,01), assim como infecção pelo GBS (0,4 versus 0,9%- p=0,001) e morte por sepse (0,1% versus 0,3%-p,0,005).Velaphi S et al (Early-onset group B streptococcal infection after a combined maternal and neonatal group B streptococcal chemoprophylaxis strategy. Pediatrics. 2003;111:541-7) no Texas, analisaram a estratégia do uso combinado de antibiótico intraparto (ampicilina) e pós-natal (penicilina) para prevenção da infecção precoce pelo GBS. Foi observada uma redução de 76% na incidência da sepse precoce pelo GBS em relação ao ano de quando não se aplicava esta estratégia. Em 41% dos casos não havia nenhum fator de risco materno. Dos fatores de risco materno, a febre materna intraparto foi o mais freqüente, seguida pela prematuridade e a rotura prolongada de membranas. Assim, a combinação quimioprofilaxia intraparto e neonatal reduziu significativamente a infecção precoce pelo GBS. A conclusão que chego é que a evidência da abordagem combinada, ainda não é conclusiva; talvez devêssemos usar antibiótico intraparto para os RN cujas mães têm fatores de risco, como mãe com cultura positiva, corioamnionite estabelecida e se a mãe usou antibiótico intraparto inefetivo (<de 4 horas) ou subótimo (clindamicina, eritromicina). Exames laboratoriais Na sepse precoce: a única triagem que não ajuda é a urocultura (é raro ser positiva) (Philip AGS, Hewitt JR. Early diagnosis of neonatal sepsis. Pediatrics 1980;65: ) 77

78 Ao fazer os testes de laboratório, analisar a sensibilidade, especificidade, o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN). A sensibilidade considera a população DOENTE e a especificidade considera a população SAUDÁVEL. Há uma relação importante entre sensibilidade (S) e especificidade (E) e esta relação é definida pela Curva ROC, na qual a sensibilidade é colocada na ordenada e na abscissa, 1- especificidade. Sensibilidade 1-especificidade No mundo real, você não pode ter todas as 4 características muito altas. Tem que fazer trocas entre as características. Temos que nos perguntar o que é importante para nós como clínicos Alta sensibilidade: é uma das características que deve ser procurada; se a doença for séria, for tratável, podemos tratar a maioria com antibióticos simples, pois este tratamento não traz conseqüências sérias. Alta especificidade: a possibilidade do tratamento não é tão importante; se o seu tratamento tiver repercussão séria, você deve usar alta especificidade. Valor preditivo alto: para o oncologista é importante, pois há necessidade de identificar somente os doentes. No caso da sepse, o tratamento não tem conseqüências muito sérias. Não estamos interessados no valor preditivo muito alto Valor preditivo negativo alto: estamos interessados. Quando você pede exames laboratoriais, não é dizer que esta criança está infectada; o que você que falar é que aquela criança NÃO está infectada e você quer parar o antibiótico ou não iniciar. Assim, para resumir: para a sepse precoce, procuramos testes diagnósticos com ALTA SENSIBILIDADE e ALTO VALOR PREDITIVO NEGATIVO. No caso da corioamnionite, o contrário, pois quando você faz o diagnóstico, termina em uma cesariana com maior risco de morbimortalidade. -testes simples: -ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS: a contagem total de leucócitos não ajuda muito (há uma sobreposição entre crianças saudáveis e crianças doentes), mas o que ajuda são os seus subcomponentes :neutrófilos totais (NT), imaturos (I) e a relação imaturos para neutrófilos totais (I/T). Podemos argumentar aqui durante 100 anos quais são os valores anormais, mas o que uso, em termos de índices de neutrófilos são: neutrófilos totais <1750 (mais específico); I/T >0,2 (maior sensibilidade); Imaturos=2000/mm 3. A contagem de leucócitos não deve ser realizada imediatamente ao nascimento, pois freqüentemente será NORMAL, pois são necessárias várias horas para que se desenvolva a resposta inflamatória. Se você suspeita de sepse, obter a contagem de leucócitos com 12 horas de vida (vai ser muito mais informativa). -HEMOCULTURA: quanto mais sangue, maior será a probabilidade da hemocultura ser positiva (0,5 ml: 80% de probabilidade de ser positividade; 1 ml:97% de probabilidade de ser positiva e 2 ml de sangue: 100% de probabilidade de ser positiva.; 0,5 ml de sangue é inadequado quanto à sensibilidade e o tempo na detecção da bacteremia (Schelonka RL et al. Volume of blood required to detect comon neonatal pathogens. J Pediatr 78

79 1996;12:275-8). Estudo recente de Connel TG et al (How reliable is a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children s hospital. Pediatrics 2007;119:891-6). evidenciou que hemoculturas com adequado volume de sangue são mais prováveis tornarem-se positivas em relação às culturas com inadequado volume de sangue; na prática clínica grande proporção de hemoculturas são negativas devido a inadequado volume de sangue colhido. No meu Serviço, colhemos 1 ml para hemocultura. Quanto tempo esperar para declarar uma hemocultura negativa? Basicamente, 99% das culturas (sistema automatizado) para bactérias torna-se positiva em 36 horas, sendo este temo mais do que suficiente.; um período de 36 horas é suficiente para excluir sepse nos recém-nascidos assintomáticos e 3 dias de incubação é suficiente para detectar todas as infecções clinicamente importantes (Kumar Y et al. Time to positivity of neonatal blood cultures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;85: ). No estudo de Garcia- Prats JA et al (Rapid detection of microorganism in blood culture of newborn infants utilizing an automated blood culture. Pediatrics 2000;105:523-7) virtualmente todas as hemoculturas para microrganismos gram-positivo e gram-negativo foram positivas após 24 a 36 horas de incubação; culturas crescendo S.epidermidis foram virtualmente todas positivas após horas de incubação. Há uma nova tecnologia, ao lado do leito que é o uso de chips de DNA e RNA que são homólogos com os ácidos nucléicos de micróbios (bactérias, fungos, vírus, protozoários).temos um chips com seqüências virais, seqüências bacterianas, seqüências fúngicas e 186 seqüências de protozoários. Tudo o que você deve fazer é tomar uma pequena amostra de sangue, amplificar o DNA usando a PCR e marca com um marcador fluorescente e vai olhar no microscópio. Tenho certeza que isto é o futuro daqui a 10 anos, nos Laboratórios de Microbiologia. PCR: resposta de fase aguda; esperar horas tem alta sensibilidade. Como todos os testes, a PCR é um valor para VPN. Este estudo, de 1999, mostra que 2 PCR normais,excluindo a colhida ao nascimento, tem um VPN de 99%. O VPP é de 35%. CITOCINAS: parece que a Interleucina-6 parece ser a mais valiosa. É um medidor precoce de inflamação. Tem maior sensibilidade e menor vida média. Quando usada com a PCR, passa a ter alta sensibilidade. Veja o seguinte caso: RN tem leucócitos, NT= 1200, I/T: 0.02, imaturos normais,.pcr. normal. Deve receber antibiótico apesar de assintomático? A melhor abordagem para a sepse é usar a triagem: combinação destes índices de neutrófilos + PCR (esta sai em 30minutos à 1 hora quando automatizada) Nos anos 80, o estudo de Philip AGS, Hewitt JR. Early diagnosis of neonatal sepsis. Pediatrics 1980;65: , a triagem de sepse deles foi a combinação de índices de neutrófilos + PCR (Proteína C Reativa). A sensibilidade é de 93% e o VPN é de 99% A triagem positiva para sepse é definida com pelo menos 2 valores anormais observados: se I/T e PCR anormais, a triagem é positiva. Se a contagem absoluta de neutrófilos totais é anormal e é a única anormalidade, a triagem é considerada negativa.. Se você não fizer a PCR, a sensibilidade cai dramaticamente e o VPN cai de 100% para 97% (parece não cair muito, mas ao tentar decidir não tratar um RN com antibiótico, você que um VPN de 99 a 100%). ALGORITMO DE TRATAMENTO No meu Serviço, uso o seguinte algoritmo com base em fatores de risco: 79

80 -Tempo de bolsa rota > 18 horas -Corioamnionite ou colonização pelo GBS -Prematuridade (idade gestacional <35 semanas) ASSINTOMÁTICOS: com 1 destes fatores de risco, realizamos o leucograma e PCR com 12 horas de vida (não AO NASCIMENTO). Se a combinação do diferencial dos leucócitos com a PCR for negativa, 48 de observação. Se positivo, hemocultura (colho 1 ml de sangue).se negativa, o RN é observado e não faço nada; se positivo, tratar. SINTOMÁTICOS -triagem de sepse com 12 horas, hemocultura ao nascimento e inicio antibiótico. Se a triagem for negativa e o RN tem boa aparência, usar o antibiótico por 48 horas. Se a triagem for positiva e a cultura for positiva, tratar. Se a triagem for positiva e a hemocultura for negativa, tratar por 7 dias se a mãe não recebeu antibióticos intraparto e 48 horas se a mãe recebeu antibióticos intraparto. RN assintomáticos podem ser simplesmente observados? Ninguém sabe. Os dados são limitados. A Academia Americana de Pediatria só recomenda observação para RN de 35 semanas cujas mães receberam terapia intraparto inadequada para o GBS. Termino esta Conferência com esta informação: quão bons são os nossos meios de estimativa da probabilidade de identificar a sepse neonatal? Os médicos identificam corretamente mais de 70% das crianças com infecção comprovada antes dos resultados da cultura. É sempre melhor você dizer que não sabe do que blefar. NOTA: Dr. Paulo R. Margotto Consultem os seguintes artigos, aqui mesmo (links): Jeffcoat MK, Geurs NC, Reddy MS, Cliver SP, Goldenberg RL, Hauth JC. Periodontal infection and preterm birth: results of a prospective study. J Am Dent Assoc Jul;132(7): Michalowicz BS, Hodges JS, DiAngelis AJ, Lupo VR, Novak MJ, Ferguson JE, Buchanan W, Bofill J, Papapanou PN, Mitchell DA, Matseoane S, Tschida PA; OPT Study. Treatment of periodontal disease and the risk of preterm birth. N Engl J Med Nov 2;355(18): López NJ, Smith PC, Gutierrez J. Higher risk of preterm birth and low birth weight in women with periodontal disease. J Dent Res Jan;81(1):

81 Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS, Martin DH, Cotch MF, Edelman R, Pastorek JG 2nd, Rao AV, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N Engl J Med Dec 28;333(26): Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA, Ernest JM, Heine RP, Nugent RP, Fischer ML, Leveno KJ, Wapner R, Varner M. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med Feb 24;342(8): Summary for patients in: Can Fam Physician May;48: PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Perinatal group B streptococcal disease after universal screening recommendations--united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep Jul 20;56(28):701-5 Honest H, Sharma S, Khan KS. Rapid tests for group B Streptococcus colonization in laboring women: a systematic review. Pediatrics Apr;117(4): Review. Velaphi S, Siegel JD, Wendel GD Jr, Cushion N, Eid WM, Sánchez PJ. Early-onset group B streptococcal infection after a combined maternal and neonatal group B streptococcal chemoprophylaxis strategy. Pediatrics Mar;111(3):541-7 Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Antimicrobial prevention of early-onset group B streptococcal sepsis: estimates of risk reduction based on a critical literature review. Pediatrics Jun;103(6):e78. Review. Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group B streptococcal sepsis: estimation of odds ratios by critical literature review. Pediatrics Jun;103(6):e77. Review. 81

82 Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Preventing early-onset group B streptococcal sepsis: strategy development using decision analysis. Pediatrics Jun;103(6):e76. Garcia-Prats JA, Cooper TR, Schneider VF, Stager CE, Hansen TN. Kumar Y, Qunibi M, Neal TJ, Yoxall CW. Time to positivity of neonatal blood cultures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Nov;85(3):F Kellogg JA, Manzella JP, Bankert DA. Frequency of low-level bacteremia in children from birth to fifteen years of age. J Clin Microbiol Jun;38(6): Escobar GJ, Li DK, Armstrong MA, Gardner MN, Folck BF, Verdi JE, Xiong B, Bergen R. Neonatal sepsis workups in infants >/=2000 grams at birth: A population-based study. Pediatrics Aug;106(2 Pt 1): Infecções bacterianas Autor(es): Martha Gonçalves Vieira, Maria Alves Suassuna Santos, Paulo R. Margotto Avanços no diagnóstico e tratamento da infecção no Recém-Nascido Autor(es): Renato S Procianoy (RS) e Márcia M. Salazar (DF) Pneumonia neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto / Marta David Rocha 82

83 Normas para Antibioticoterapia Neonatal da Unidade de Neonatologia/HRAS Autor(es): Dr. Paulo R. Margotto Quando considerar hemoculturas positivas ou negativas para Staphylococcus coagulase negativo Autor(es): Denise Nogueira da Gama Cordeiro TESE DE MESTRADO (Universidade de Brasília): Significância clínica da presença de Staphylococcus coagulase-negativo isolados de recém-nascidos de uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em Brasília-DF Autor(es): Denise Nogueira da Gama Cordeiro Interpretação do leucograma no recém-nascido:valores normais para neutrófilos, linfócitos, monócitos e eosinófilos (PDF) Autor(es): Barbara Manroe et al. Apresentação : Ana Carla Holanda, Candice C. Q. de Araújo, Flávia Gomes de Campos, Camila Amaral Venuto, Paulo R. Margotto Validade externa de escore preditivo à beira de leito para diagnóstico de sepse neonatal tardia Autor(es): C Okascharoen et al. Apresentação: Cláudia Janaína, Leonardo Soares, Paulo R. Margotto Diferencial do tempo de positividade: método útil para diagnóstico de infecção da corrente sanguínea associada ao catéter Autor(es): Raada I et al. Apresentação: Rafael Guedes Araújo Dias, Renato Augusto Oliveira, Paulo R. Margotto 83

84 Sustentando taxas reduzidas de infecção hospitalar neonatal seguindo as intervenções do Controle Abrangente de Infecção Autor(es): RL Schelonka, S Scruggs, K Nichols, RA Dimmitt and WA Carlo. Apresentação:Carlos Alberto Mauricio Júnior, Renato Augusto de Oliveira Lourenço, Paulo R. Margotto Prevenção da Infecção neonatal na UTI Neonatal: novos desafios Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Resumido por Paulo R. Margotto Controle de infecção na UTI Neonatal Autor(es): Rosana Richtmann (SP) Um estudo do papel de hemoculturas de múltiplos sítios na avaliação de sepse neonatal Autor(es): Sarkar et al. apresentação:cicília R. dos Santos, Lenira Silva Valadão, Paulo R. Margotto Procalcitonina como screening na sepses tardia do recém-nascido pré-termo de muito baixo peso Autor(es): Vazzalwar R, Pina- Rodrigues E, Puppala B, Angst DB, Schweig L. Antibióticos mais usados em Neonatologia Autor(es): Paulo R. Margotto, Marta D. Rocha 84

85 Antibioticoterapia Empírica Uso Racional de Antibióticos Autor(es): Paulo R. Margotto Deve-se suspender o antibiótico após 48 horas de avaliações da sepse na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal? Autor(es): Jeffrey R Kaiser, James E Cassat, and Mary Jo Lewno. Apresentado: Joseneide Maria Feitosa de Oliveira, Paulo R. Margotto 85

86 CHOQUE SÉPTICO Eduardo J. Troster Congresso Norte-Nordeste de Medicina Intensiva, 31 de maio a 2 de junho de 2007, João Pessoa, PB Realizado por Paulo R. Margotto, intensivista neonatal da Unidade de Neonatologia do Hospital das Forças Armadas (EMFA)/DF É a principal causa de mortalidade em pediatria. No entanto, ele não aparece como causa de mortalidade, pois geralmente vem a causa primária. No Instituto da Criança, em São Paulo, internamos 400 crianças por ano na UTI. Destas, por volta de 100 têm choque séptico. Definição e Conceito O mérito da Conferência de Consenso de 1992 (International Consensus Conference on Pediatric Sepsis) foi padronizar os conceitos para que todos possam chamar do mesmo jeito (Goldstein B et al. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2-8) Conferência Consenso Internacional sobre Sepse Pediátrica: Definições de Sepse e Disfunção de Múltiplos Órgãos em Pediatria Autor: Brahm Goldstein et al. Apresentação: Francyne Britto Funayama Isabela Medeiros Novais, Taina Oriente, Wiliam Cesar Gomes de Oliveira Dias e Paulo R. Margotto Sepse: resposta inflamatória sistêmica e um sinal de infecção (o correto é sepse e não sepsis, que é um termo inglês). Várias doenças podem dar uma Resposta Inflamatória Sistêmica (do inglês SIRS) que veremos mais à frente. Por exemplo, em adulto, não é incomum um paciente alcoólatra apresentar um pancreatite com uma resposta inflamatória sistêmica e isto se chama SIRS, ou seja, Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica. Um paciente com trauma, queimado, paciente em quimioterapia podem apresentar SIRS. Se você tiver SIRS junto com infecção, isto é sepse. Sepse grave: sepse + um dos seguintes: disfunção cardiovascular ou síndrome do desconforto respiratório agudo ou 2 ou mais disfunções de órgãos. Assim, a sepse grave é uma sepse que tem falência de um órgão que pode ser um só, se for cardiovascular ou respiratório ou dois a mais se for os outros. Choque séptico: Sepse com disfunção cardiovascular Muitas vezes quando o paciente chega na UTI e ele se encontra na fase de choque séptico e falência de múltiplos órgãos. SIRS: Síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Você tem 2 dos 4 critérios, um dos quais deve ser temperatura anormal ou contagem de leucócitos anormal. -temperatura central (temperatura retal: é 0,5 a 1 o C maior que a temperatura axilar): febre (>38,5 o C) ou hipotermia ( <36 o C) -Taquicardia (em crianças menores que 1 ano, Bradicardia): -Taquipnéia -Hemograma alterado 86

87 Então você tem que ter 2 destes 4 sinais, mas um dos 2 tem que ser ou a temperatura ou hemograma. Imaginemos que um de nós tenha uma amigalite. Se for uma infecção localizada, não é uma SIRS, mas uma amigalite com febre, hemograma alterado e taquipnéia, é uma SIRS Infecção: É uma infecção suspeita ou provável: hemocultura positiva, PCR alterado. Portanto, sepse é uma infecção que se generalizou, comprometendo um pouco estado geral associado à infecção provável ou suspeita: imagine uma criança que chega meio pálida, está com estertores pulmonares, sendo feito o diagnóstico de pneumonia; faz o Rx e não mostra pneumonia, hemocultura negativa, mas é uma pneumonia química. Assim, uma suspeita vale também. SIRS A presença de pelo menos dois dos quatro critérios a seguir, um dos quais deve ser anormalidade na temperatura ou no número de leucócitos. Temperatura central (temperatura retal: é 0,5 a 1 o C maior que a temperatura axilar): >38,5 o C ou <36 o C Taquicardia, definida como uma freqüência cardíaca média dois desvios padrões acima do normal para idade na ausência de estímulos externos, uso crônico de drogas ou estímulo doloroso; ou elevação persistente sem outra explicação da freqüência cardíaca média por um período acima de 0,5 a 4,0 horas; ou para crianças menores que 1 ano de idade: bradicardia, definida como uma freqüência cardíaca média <10º Percentil para a idade na ausência de estímulo vagal externo, beta-bloqueadores,ou doença cardíaca congênita;ou ou diminuição persistente sem outra explicação da freqüência cardíaca média por um período acima de 0,5 hora. 87

88 SIRS (continuação) Freqüência respiratória média acima de dois desvios padrões acima do normal para idade ou necessidade de ventilação mecânica por um processo agudo não relacionada a uma doença neuromuscular subjacente ou resultada de uma anestesia geral. Sepse severa Sepse mais um dos seguintes: disfunção cardiovascular ou síndrome do desconforto Na tabela a seguir, as definições da frequência cardíaca, frequência respiratória, contagem de leucócitos e a pressão sistólica. É importante conhecer estes dados, pois quem trabalha na UTI Pediátrica convive com uma variabilidade muito respiratório grande de parâmetros agudo fisiológicos ou (esta dois pressão ou arterial mais é normal? Esta frequência cardíaca é normal). Nem sempre é fácil saber. Você tem que saber para cada disfunções idade quais são os de valores outros normais órgãos. (um RN pode ter uma frequência respiratória acima de 50 e um adolescente tem um frequência respiratória quase 1/3 menor). O mesmo para a disfunção cardiovascular. Choque séptico Sepse e disfunção cardiovascular. 88

89 Sinais vitais e variáveis laboratoriais específicas para a idade (menores valores segundo o percentil 5º para a idade e maiores valores segundo o percentil 95º para a idade). Freqüência cardíaca, batimentos por minuto. NA: não aplicado Grupo etário 0 a 7 dias Taquicardia > 180 Bradicardia < 100 Freqüência respiratória, incursões respiratórias por minuto > 50 Contagem de leucócitos, Leucócitos x10³ >34 Pressão sangüínea sistólica, mmhg <65 7 dias a 1 mês > 180 < 100 >40 >19,5 ou < 5 <75 1 mês a 1 ano > 180 < 90 >34 >17,5 ou < 5 < anos > 140 NA >22 >15,5 ou < 6 < anos > 130 NA >18 >13,5 ou <4,5 < a < 18 anos > 110 NA >14 >11 ou < 4,5 <117 Disfunção cardiovascular O paciente apresenta, a despeito da administração de volume em bolus maior ou igual a 40 ml/kg em 1 hora: (aqui vai uma primeira informação importante: na sepse grave ou no choque séptico, a primeira coisa que você tem que fazer é DAR VOLUME rápido; há evidência de que quanto mais rápido e mais 89

90 volume você der, menor é a mortalidade; a idéia é pegar uma seringa e administrar rapidamente o volume): -hipotensão: a hipotensão é um sinal tardio de choque, diferente do adulto que faz mais facilmente hipotensão. Em pediatria, a hipotensão demora mais. -necessidade de drogas vasoativas para manter a pressão arterial: dopamina > 5ug/kg/minuto ou dobutamina, adrenalina ou naradrenalina em qualquer dose. A dose de dopamina foi colocada acima de 5ug/kg/min, pois apesar de não ter nenhuma evidência científica, muitos usam a famosa dopinha (<5 ug/kg/min) para proteger o rim e não há nenhuma evidência científica; faz urinar mais pelo efeito diurético. -2 dos 5 sinais: -inexplicável acidose metabólica: base excess >-5mEq/L -aumento do lactato arterial 2 vezes acima do valor normal -oligúria: débito urinário <0,5 ml/kg/h -tempo de enchimento capilar >5 segundos -diferença de temperatura central e periférica >3 o C (extremidades geladas e a temperatura central mais quentinha) Portanto, após ter dado volume, você fala que o seu paciente está com disfunção cardiovascular quando ele apresenta HIPOTENSÃO, NECESSIDADE DE DROGAS VASOATIVAS, E 2 DOS 5 SINAIS ALTERADOS ACIMA CITADOS. Disfunção respiratória -PaO2/FiO2 < 300 na ausência de doença cardíaca congênita ou doença pulmonar préexistente. Um paciente com displasia broncopulmonar, fibrose cística tem esta relação menor que 300 e não constitui uma disfunção aguda. -PaCO2 >65mmHg ou 20mmHg acima do valor basal de PaCO2 -Necessidade de uma FiO2 >50% para manter uma saturação >= a 92% -Necessidade de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva Disfunção Neurológica -Escala de Glasgow <= 11. Para crianças pequenas em que a parte de linguagem é mais difícil, há necessidade de usar a Escala de Glasgow adaptada -Alteração aguda no nível de consciência com uma diminuição do score da Escala de Glasgow >= 3 pontos da linha de base anormal Disfunção hematológica -Plaquetas baixas (<80.000/mm3 ou uma diminuição na contagem de plaquetas do valor mais alto obtido nos 3 dias antes -para pacientes hematológicos crônicos/oncológicos). Na sepse grave e choque séptico é comum haver alteração de coagulação. O choque séptico é uma doença do endotélio: havendo um processo endotelial alterado, desencadeia a reação inflamatória e desencadeia a coagulação intravascular. É muito comum encontrarmos alterações na coagulação nos pacientes com sepse. -Tempo de protrombina aumentado (INR >2) Disfunção renal -creatinina sérica >= 2 vezes o limite superior ao limite normal para a idade ou 2 vezes maior que o valor basal de creatinina Função Hepática -Bilirrubina total >=4mg% (não aplicável ao recém-nascido) -Transaminases 2 vezes superior ao limite normal para a idade. Uma coisa que gostaria de chamar atenção é que antes, chamávamos de FALÊNCIA DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS e agora falamos em DISFUNÇÃO, pois disfunção é mais sensível 90

91 (alterações pequenas já consideram disfunção de órgão e a idéia é fazer o diagnóstico da disfunção e para você diagnosticar precocemente tudo; quanto mais precoce você diagnosticar, mais cedo você trata e melhor é o prognóstico). Critérios de disfunção de órgãos. Disfunção cardiovascular O paciente apresenta, a despeito da administração de volume em bolus maior ou igual a 40 ml/kg em 1 hora: Diminuição da pressão sangüínea (hipotensão) < 5º percentil para a idade ou pressão sangüínea sistólica < dois desvios padrões abaixo do normal para a idade. (ou) Necessidade de drogas vasoativas para manter a pressão sangüínea na escala da normalidade. (ou) Dois dos seguintes: -inexplicável acidose metabólica: base excess >5mEq/L. -aumento do lactato arterial 2 vezes acima do valor normal. -oligúria: débito urinário <0,5 ml/kg/h. -tempo de enchimento capilar >5 segundos. -diferença de temperatura central e periférica >3 o C. Disfunção respiratória: PaO2/FiO2 < 300 na ausência de doença cardíaca congênita ou doença pulmonar pré-existente. (ou) PaCO2 >65mmHg ou 20mmHg acima do valor basal de PaCO2. (ou) Necessidade de uma FiO2 >50% para manter uma saturação a 92%. (ou) Necessidade de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva. 91

92 Disfunção Neurológica Escala de Glasgow 11. (ou) Alteração aguda no nível de consciência com uma diminuição do score da escala de Glasgow 3 pontos da linha de base anormal. Disfunção hematológica Plaquetas baixas (<80.000/mm3 ou uma diminuição na contagem de plaquetas do valor mais alto obtido nos 3 dias anteriores (para pacientes hematológicos/oncológicos crônicos). (ou) Tempo de protrombina aumentado (INR >2) Disfunção renal creatinina sérica 2 vezes o limite superir do normal para a idade ou 2 vezes maior que o valor basal de creatinina Disfunção Hepática Bilirrubina total 4mg% (não aplicável ao recém-nascido). (ou) TGP 2 vezes superior ao limite normal para a idade. Choque O choque é um diagnóstico fisiológico: síndrome na qual a perfusão tecidual está reduzida a ponto do qual o fluxo sanguíneo ser inadequado para suprir as demandas metabólicas celulares. No choque séptico, o miocárdio, os vasos e o sangue não conseguem levar às células, o oxigênio para o seu metabolismo. Isto normalmente não se consegue medir. No PALS são dados todos os parâmetros clínicos para o rápido diagnóstico de que uma criança que está entrando em falência cardiovascular: tempo de enchimento capilar, nível de consciência, taquicardia, oligúria. Mesmo que você acerte tudo, o seu paciente pode ainda estar chocado. Ele pode ter uma desordem de oxigenação oculta (os dados clínicos estão bons, mas falta oxigênio para a célula). A única forma de se saber isto é a medida da Saturação Venosa de Oxigênio. Em pediatria, de forma geral não monitoramos muito a parte hemodinâmica e em neonatologia, menos ainda. Muitos pacientes pediátricos e neonatais que entram choque estão mal oxigenados e não estamos vendo e isto, seguramente, é um dos fatores que contribui com a mortalidade. Toda a vez que as células 92

93 ficam mal oxigenadas, elas começam a funcionar mal e entram na disfunção de vários órgãos. Quanto mais órgãos estiverem com disfunção, maior é a chance do paciente morrer. Havendo a disfunção de 2 ou 3 órgãos, a chance do paciente morrer vai aumentado. Você pode fazer as condutas atrasadas, como hemodiálise, ventilação mecânica, drogas vasoativas, fatores de coagulação, só que você já está atrasado. O importante é o diagnóstico precoce. Por isto que é importante o médico do Pronto Socorro! O Choque séptico é um choque por sepse grave com disfunção cardiovascular. Há um desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio (consumo aumentado na célula e a oferta diminuída). Assim, falta oxigênio na célula e é por isto que eles morrem. Colocado desta forma, quando a célula está mal perfundida, o paciente evolui para falência de múltiplos órgãos e isto leva ao óbito. Quanto à reserva orgânica funcional: quanto menor a criança, menor é a sua reserva orgânica funcional. Para nós adultos, quanto mais velhos, pior a reserva orgânica funcional. O recém-nascido ou prematuro tem uma frequência cardíaca muito maior que a do adulto. O recémnascido consegue mandar menos volume de sangue cada vez que contrai. O miocárdio do prematuro, olhando histologicamente, tem pouca fibra muscular, sendo assim pouco eficaz. O adulto manda ml de sangue cada vez que o coração contrai. Já o prematuro manda 5 ml cada vez que o seu coração contrai! Assim, ele tem que contrair muitas vezes e mais ainda, o prematuro por kg, consome mais oxigênio que o adulto. Vejam que é pequena a reserva que ele tem para mandar sangue cada vez que o seu coração contrai. O débito cardíaco é volume sistólico x frequência cardíaca. O volume não se consegue aumentar muito (ele não tem o que se chama de função diastólica adequada; não consegue dilatar bem para contrair e mandar mais sangue). A frequência cardíaca já está no máximo. Ou seja, o prematuro (estou dando um exemplo extremo na pediatria) não consegue aumentar o débito cardíaco. Se o prematuro necessitar de uma demanda maior, por exemplo, se ele tiver uma infecção grave, ele morre por falta de oxigenação, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal. Intensidade e duração do choque Quanto mais rápido você tratar é melhor. Lesões associadas Pacientes imunodeprimidos que apresentam choque séptico apresentam maior mortalidade, em relação a crianças saudáveis que vem apresentar choque séptico. Epidemiologia Este um trabalho americano publicado no Crit Care Med de 2001 (Angus DC, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med 2001;29: ) realizado em uma população adulta mostrou que a incidência de sepse grave, em 1995, era de 3 casos para 1000 habitantes e 1/3 morriam.a média de custo por caso foi de dólares com um custo total anual nacional de 16,7 bilhões de dólares. O paciente com choque séptico é o paciente mais caro na UTI. No Am J Resp Crit Care Med de 2003 (Watson RS, et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States.Am J Respir Crit Care Méd 2003;167: ) foi publicado um estudo americano feito em crianças que evidenciou uma internação por sepse grave para cada 2000 crianças internadas/ano. A maior parte ocorreu em recém-nascido. A incidência é um pouco maior no sexo masculino (15% maior em meninos: 0,6 versus 0,52/1000- p<0,001). A duração média de internação foi de 1 mês. Custo por paciente: dólares/ano (muito mais do que se gasta em Saúde no Brasil). Quanto ao sexo, observamos que os recém-nascidos com sepse do sexo masculino morrem mais que as meninas. Já para infecção congênita não faz diferença. A mortalidade é igual 93

94 na infecção congênita pela Listeria Já para infecção adquirida pela Listeria, a mortalidade é maior no sexo masculino. O que fez cair a mortalidade dos anos 70 para cá? É dar volume rápido, mais do que antibiótico. A lição mais importante da minha apresentação de hoje é dar volume cedo O estudo de Eliezer Silva realizado em adultos (Brazilian sepsis epidemiologycal study -BASES study-crit Care 2004;8:R251-60)) mostrou que a mortalidade aumentava de acordo com a gravidade da sepse: SIRS (24,3%), sepse (34,7%), sepse grave (47,3%), choque séptico (52,2%).Os pacientes com SIRS sem infecção, a mortalidade foi de 11,3%. A principal fonte de infecção foi o pulmão e o trato respiratório. Vários fatores de fisiopatologia No pós-operatório de cirurgia cardíaca o que mata o paciente é o coração que não funciona bem (CHOQUE CARDIOGÊNICO). Quem fez o ATLS aprendeu que você tem que dar rapidamente volume para o coração funcionar bem. Ás vezes a oferta pode estar aumentada ou normal (CHOQUE DISTRIBUTIVO: SEPSE). Apesar de estar aumentada em valores absolutos, em relativo está faltando oxigênio. No CHOQUE NEUROGÊNICO ocorre uma vasoplegia por uma lesão medular ou uma droga anestésica que dá uma grande vasoplegia e falta oxigênio para a célula. No CHOQUE HIPOVOLÊMICO: falta de volume e é o mais comum. O CHOQUE SÉPTICO na realidade tem os 3 componentes. O miocárdio funciona mal (o paciente morre porque o coração não funciona direito). Está hipovolêmico porque recebe pouco volume. Outra coisa importante é saber que o choque séptico é uma doença do vaso (aumenta a permeabilidade do vaso com extravasamento de líquido e assim, o paciente fica normalmente um pouco edemaciado). É comum às vezes o intensivista estar preocupado com o aspecto cosmético e começa a dar furosemide, pois o paciente está ficando edemaciado. O resultado: o paciente fica mais hipovolêmico ainda, pois este paciente que já tem aumento da permeabilidade capilar só vai ficar com uma volemia boa se ficar inchado mesmo. O que é oferta de oxigênio: é o produto do débito cardíaco x o conteúdo arterial de oxigênio. Assim, ao tratar uma criança com choque séptico, temos que melhorar os dois lados: melhorar o débito cardíaco e melhor a oferta de oxigênio. O débito cardíaco é a frequência cardíaca x o volume sistólico. Quando o paciente tem queda do débito cardíaco, a primeira coisa que o paciente faz é ficar taquicárdico. Você tem o hábito de ler o relatório da enfermagem? É um relatório muito rico e mais preciso que o do médico (elas escrevem mais). A taquicardia é um sinal muito inespecífico (a agitação dá taquicardia, assim como a dor). No entanto a falta de volume dá taquicardia. Assim a taquicardia é um sinal precoce de choque séptico. Uma criança na enfermaria com taquicardia, você tem que pensar em choque séptico, entre os diagnósticos diferenciais. Volume sistólico: tem que otimizar este volume que é o volume de sangue que sai do coração a cada sístole. Primeiro você deve otimizar a pré-carga (DAR VOLUME-20 ML/KG de SORO FISIOLÓGICO-e VER O QUE ACONTECE). Você pode fazer isto usando uma seringa, não tão rápido para extravasar. Não é prescrever um sorinho e deixar gotejando! Para recém-nascido, só pode fazer isto em crianças a termo. Para os recém-nascidos pré-termos não é citado, pois há o perigo da ocorrência de hemorragia intraventricular com o uso de volume muito rápido. Otimização da pós-carga: às vezes o paciente tem vasoconstricção igual ao cardiopata. Você tem que dar um vasodilatador. Primeiro você otimiza a pré-carga. Não resolveu, então você deve melhorar a pós-carga. Se o paciente está vasoconstricto, você tem que usar um vasodilatador para melhorar a contratilidade miocárdica (dobutamina, dopamina) ad Às vezes as drogas não estão funcionando, apesar de estarmos aumentando continuamente. Ás vezes, o 94

95 problema é hormonal (dar ou hormônio tireoidiano ou corticosteróide). Tivemos um caso de pósoperatório de cirurgia cardíaca em uma criança com Síndrome de Down que melhorou com hormônio tireoidiano (percentagem razoável destas crianças tem disfunção tireoidiana). Qual é o nosso problema na Pediatria e na Neonatologia? Monitorizamos pouco os nossos pacientes. Um jeito bom de estudar a contratilidade cardíaca é ter o ecocárdio ao lado do paciente. Não temos 24 horas por dia o ecocárdio (só pela manhã, das 8-12 horas, de segunda a sexta-feira). Quando faz o ecocárdio e nos informa que a fração de injeção está baixa, aí aumentamos a dobutamina, a adrenalina. Repete o ecocárdio e observamos a melhora. CHOQUE HIPOVOLÊMICO: muito freqüente, pode ser por perda absoluta de sangue (hemorragia interna e externa, seqüestro esplênico) ou perda relativa (vasodilatação por algumas drogas; temos que ter a farmacovigilância; todo paciente que tem alguma alteração clínica ou laboratorial, você tem que pensar em droga). Sugiro que ao chegar em casa hoje, após o jantar, veja os 10 remédios que você mais usa diariamente e cita 5 eventos adversos de cada medicamento. Assim você terá 50 efeitos adversos de medicamentos. Na fase inicial do choque séptico, temos a fase compensada e depois ocorre a fase descompensada. Queda da Pressão Venosa Central: queda do volume sistólico, queda do débito urinário, taquicardia, aumento da resistência vascular sistêmica, tentativa de aumento da contratilidade cardíaca. O paciente está mal perfundido: como 20% do débito cardíaco vai para o cérebro, um sinal precoce de baixo débito é a sonolência; pulsos finos, extremidades finos, tempo de enchimento capilar aumentado. É a fase compensada do choque hipovolêmico. O tempo de enchimento capilar é um dado precoce e fácil de fazer e tem que ser bem feito. Uma coisa importante: não avaliar a perfusão abaixo do coração; tem que avaliar acima do coração, pois senão você não vai ver enchimento arteriolar e sim venoso; não pode estar muito frio, pois assim a perfusão vai piorar porque está frio mesmo (tem que estar em um ambiente aquecido); a criança não pode estar com febre (a febre altera o tempo de enchimento capilar). Tomando estes cuidados, o tempo de enchimento capilar acima de 2 segundos é um sinal precoce de baixo débito cardíaco. CHOQUE SÉPTICO: o fígado pára de produzir albumina para produzir as proteínas de fase aguda, como PCR, interleucinas, haptoglobulina. Ocorre uma vasoplegia. Aumenta a permeabilidade vascular. Má distribuição do volume circulatório. Depressão do miocárdio. Queda da oferta de oxigênio. CHOQUE CARDIOGÊNICO: ocorre sempre em uma criança com cardiopatia congênita (hipoplasia de coração esquerdo, coactação da aorta cujo diagnóstico não foi feito no Berçário). Como são cardiopatias canal-dependentes, com o fechamento do canal arterial a criança se descompensa e é tratada como tendo sepse. Sepse em recém-nascido ENTRE A PRIMEIRA E SEGUNDA SEMANA DE VIDA E LACTENTE JOVEM, pensar em cardiopatia. Pós-operatório de cirurgia cardíaca: o que mais mata estas crianças é a síndrome do baixo débito no pós-operatório. É por isto que os cirurgiões cardíacos pedem para dosar cálcio e potássio toda hora (tudo que interfere na contratilidade cardíaca). Lembrar que a acidose, a hipotermia e a hipoglicemia prejudicam a função cardíaca. Lembrar sempre de monitorar a glicemia destes pacientes. Sinais clínicos: taquicardia, oligúria (20% do débito cardíaco vai para o rim.). O rim é o primeiro lugar em que o débito cardíaco não vai para nutrir o rim e sim para FILTRAR o sangue e o que ocorre, é a vasoconstricção renal. Então, outro sinal precoce do choque é a 95

96 oligúria. Temos que monitorizar a diurese. Outros achados: acidose, hipotensão, letargia, tempo de enchimento capilar aumentado, hepatolegalia, creptações pulmonares. O conteúdo arterial de O 2 : 1,34 x Hb X SATO 2 + PaO 2 X 0,03. A oferta de oxigênio, como falamos é o débito cardíaco x o conteúdo arterial de oxigênio. Quanto à transfusão de papa de hemácias: às vezes você transfunde mediante um raciocíno medular (hemoglobina baixa faremos papa de hemácias). Nem sempre a hemoglobina (Hb) reflete a oxigenação. Quem de vocês, ao prescrever um sangue solicita um sangue fresco ou sangue até 2-3 dias? Os neonatologistas fazem isto. Reforço que o uso de sangue velho não melhora a oxigenação. O critério de hemoglobina baixa para administrar sangue, segundo estudo canadense em adultos: abaixo de 6g%, transfundir. Acima de 10g%, não transfundir, a não ser em raras condições, como cardiopatia. A discussão ficou entre 6 e 10g%. Estudo multicêntrico, randomizado e controlado publicado em 1999 (Herbert PC et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requeriments in critical care. Transfusion requeriments in critical care investigators, Canadian Critical Care Trial Groups. N Engl J Med 1999;340:409-17) evidenciou que os dois grupos (liberal: transfundir se <10g% e manter a Hb entre 10-12g% e conservador:transfundir se Hb <7g% e manter a Hb entre 7-9g%) não apresentaram diferença na mortalidade entre estes dois grupos, exceto para os pacientes coronariopatas. Dar mais sangue dá mais imunossupressão, reações adversas do sangue, não melhora tanto a oxigenação. Recado: SE TIVER DÚVIDAS NA TRANSFUSÃO NÃO TRANSFUNDA! Erro em medicina é excesso, falta e usar sempre. Em geral na UTI erramos, pois fazemos mais coisas do que tem que fazer. Ao tratar um paciente com choque, você tem que pensar no organismo como um todo. Intensivista, na realidade ele vê o paciente como todo, ele não vê só o coração. Estudo de Ceneviva, em 1998, mostrou que as crianças com choque séptico morriam mais por baixo débito cardíaco. Já os adultos morrem mais por vasoplegia (Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics. 1998;102:e19) Este é um artigo do Carcillo, publicado no Jornal de Pediatria em 2002 (Carcillo JA et al. Parâmetros na prática clínica para suporte hemodinâmico a pacientes pediátricos e neonatais em choque séptico. J Pediatr (Rio J) 2002;78:449-66) (consulte no site ) que resume como deve ser tratado o choque séptico hoje. Reconhecer rapidamente e começar a dar volume; se em 15 minutos não respondeu, dar dopamina; se não respondeu, adrenalina e noradrenalina;não respondeu, corticosteróide; medir a saturação venosa de O2.Vejam que o importante é o RESTABELECIMENTO DO VOLUME. Obserbem também a importância do o restabelecimento do volume intravascular, a otimização do suporte cardiovascular (uso das drogas vasoativas), prevenção e o tratamento da disfunção multiorgânica. O trabalho de Rivers et al realizado em adultos, publicado em 2001 (Early goaldirected therapy in the treatment os severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: ) evidenciou que quanto mais rápido você dava volume menos os pacientes morreriam. Estudo realizado por nós, em 2005 evidenciou que se demorasse mais de 60 minutos para administrar líquido, ¾ dos pacientes morriam e se demorasse meia hora, a mortalidade caiu para 40%. Usamos mais cristalóide do que colóides. Meta-análise mostrou que o risco de morte era maior nos pacientes que receberam albumina (6% maior) (Alderson P, et al. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. (Cochrane Database System Rev 2000(2);2004 (4). Há uma tendência hoje de se usar mais cristalóide. Estudo de Ernest (Distribution of normal saline and 5% albumin infusions in septic patients. Crit Care Med 1999; 27:46-50) sugeriu que mais líquido se move do 96

97 intracelular para o extracelular nos pacientes com choque séptico com expansão do extracelular em excesso de volume de albumina a 5% infundida.. Há evidência (estudo em adulto) de que a mortalidade é menor com o uso de solução cristalóide ao invés de colóide (Choi PT et al. Crystalloids vs. Colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999;27:200-10) Qual volume a ser administrado, na Neonatologia: para RN a termo, 20 ml/kg 20 e 20 minutos e RN prematuro: 10 ml/kg. O estudo de Carcillo et al (Role of early fluid resuscitation in pediatrics septic shock. JAMA 1991;266:1242-5) evidenciou que a rápida reanimação com flúido acima de 40ml/kg na primeira hora APÓS A APRESENTAÇÃO CLÍNICA NO Departamento de Emergência foi associado com melhora na sobrevivência, diminuição da ocorrência de persistente hipervolemia e não houve aumento do risco de edema pulmonar cardiogênico neste grupo de 34 crianças com choque séptico. Mais uma vez ficou demonstrado que quanto menor volume nas crianças com choque séptico, maior foi a mortalidade. Assim, no Choque Séptico o que é importante é o RESTABELECIMENTO DO VOLUME INTRAVASCULAR, OTIMIZAÇÃO DO SUPORTE CARDIOVASCULAR (uso das drogas vasoativas), PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO MULTIORGÂNICA. Nota: A seguir Protocolo para o Manuseio de Casos de Choque Séptico preparado pela Equipe Neonatal da Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul. Secretaria de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul / Unidade de Neonatologia Protocolo para Manuseio de Casos de Choque Equipe necessária: 1 médico, 1 enfermeira e 2 auxiliares de enfermagem Atuação da equipe: pelo tempo necessário para promover estabilidade hemodinâmica do paciente Avaliações diagnósticas necessárias: medida da pressão arterial não-invasiva, controle da diurese, medida da pressão venosa central (PVC) Primeira Etapa (60 min) Medir a PA (pressão arterial) a cada 10 min; valorizar a PAM (pressão arterial média) (prioridade para instalação de monitor de pressão arterial não-invasiva disponível no setor) Aplicar fase rápida (FR) com soro fisiológico, 10 ml/kg, em 20 min para o recémnascido pré-termo (RNPT) e em 10 min para o recém-nascido a termo(rnt), repetindo as etapas até normalização da PAM (> 30mmHg) Iniciar Dopamina, na dose de 7,5 mcg/kg/min, e somente reduzir a dose se houver hipertensão arterial (consultar tabelas) Avalie o paciente a cada 10 min para decidir o passo seguinte, que nessa fase são as infusões Obs. 1: Corrija hipoglicemia, hipocalcemia, acidose metabólica pura e anemia documentadas Obs. 2: Avaliar e garantir suporte ventilatório Segunda Etapa (30 min) se PAM < 30 mmhg Aumentar a Dopamina para 10 mcg/kg/min 97

98 Iniciar Dobutamina, na dose de 10 mcg/kg/min Medir PVC para avaliar novas necessidades de expansões, que devem ser continuadas se PVC < 8 cmh2o ou, na ausência de PVC, avaliando perfusão periférica e diurese (que tem que ser > 1,2 ml/kg/hora) Aumentar a Dobutamina, de 5 em 5 mcg/kg/min, a cada 10 min, até 20 mcg/kg/min, se PAM< 30 mmhg, se PVC< 8 cmh2o e/ou saturação venosa central < 70 mmhg Terceira Etapa se PAM < 30 mmhg Iniciar Adrenalina, 0,1 mcg/kg/min e, a cada 20 min, aumentar 0,1 mcg/kg/min até 0,5 mcg/kg/min Obs. 1: Ao iniciar Adrenalina, avaliar redução das doses da Dopamina Obs. 2: Se houver necessidade de aumentar a Adrenalina acima de 0,2 mcg/kg/min, iniciar Hidrocortisona na dose de 1 mg/kg/dose de 8/8h Obs. 3: Considerar uso de corticóide em fases anteriores se hipoglicemia resistente Quarta Etapa Ampliar a discussão com outros colegas da unidade para tomar condutas adicionais Considerar avaliação ecocardiográfica da função miocárdica Considerar uso de outras drogas (Milrinona) conforme situação apresentada Nota: Dr. Paulo R. Margotto Consultem os artigos integrais. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med Mar 1;167(5): Epub 2002 Nov 14. Related Articles, Links Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, Mohovic T, Silva CL, Janiszewski M, Cal RG, de Sousa EF, Abe TP, de Andrade J, de Matos JD, Rezende E, Assuncao M, Avezum A, Rocha PC, de Matos GF, Bento AM, Correa AD, Vieira PC, Knobel E; Brazilian Sepsis Epidemiological Study. Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study). Crit Care Aug;8(4):R Epub 2004 Jun 15. Related Articles, Links Irazuzta J, Sullivan KJ, Garcia PC, Piva JP. Related Articles, Links Pharmacologic support of infants and children in septic shock. J Pediatr (Rio J) May;83(2 Suppl):S36-S45. 98

99 Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. Related Articles, A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med Feb 11;340(6): Erratum in: N Engl J Med 1999 Apr 1;340(13):1056. Links Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med Nov 8;345(19): Para os cadastrados no Jornal de Pediatria: artigo em português Parâmetros de prática clínica para suporte hemodinâmico a pacientes pediátricos e neonatais em choque séptico Joseph A. carcillo; Alan I. Fields; J Pediatr (Rio J) 2002; 78(6): 449 Related Articles, Links Carcillo JA, Fields AI; Comite de Forca-Tarefa. Related Articles, [Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock] J Pediatr (Rio J) Nov-Dec;78(6): Portuguese. Links Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F, Carcillo JA. Related Articles, Links Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics Aug;102(2):e19. Consultem também, do site Critérios diagnósticos e intervenções terapêuticas para hipotensão em recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Dempsey EM, Barrington KJ. Apresentação: Bruno Almeida Oliveira, Kellen Fanstone Ferraresi, Paulo R. Margotto Manuseio do choque séptico no recém-nascido Autor(es): Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF 99

100 Manuseio da hipotensão e do baixo fluxo sanguíneo no neonato de muito baixo peso durante a primeira semana de vida Autor(es): Seri I. Apresentação:Lenira Silva Valadão, Luciana Marques Carneiro, Paulo R. Margotto, Sueli F. Falcão Dopamina versos epinefrina no suporte cardiovascular do recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Paulo R. Margotto Estudo duplo-cego, randomizado, controlado sobre a dose de estresse de hidrocortisona para tratamento de resgate na hipotensão refratária em recém-nascidos prematuros Autor(es): Ng PC, et al. Apresentação: Érica Nascimento Coelho, Saulo Ribeiro Cunha, Paulo R. Margotto Insuficiência adrenal relativa no choque séptico: um problema identificável que requer tratamento Autor(es): Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto Hipotensão neonatal Autor(es): Shahab Noori, Istvan Seri. Apresentação: Ana Carla H.V. de Andrade, Milena de Andrade Melo, Luiz Fernando Meireles, Paulo Roberto Vilela Mendes, Vinícius Mil Homens Riella, Paulo R. Margotto Drogas para a hipotensão arterial no recém-nascido Autor(es): Anthony Chang (USA) Choque séptico Autor(es): Martha Vieira Efeitos cardiovasculares do uso da hidrocortisona em RN com hipotensão persistente. Autor(es): UNIDADE DE NEONATOLOGIA HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEONATOLOGIA R3 Clube de Revista :31/07/2001 Paulo R. Margotto(Coordenador) Preceptor(a): Maria A. Suassuna Liú Campello Márcia Pimentel Nilcéia P. Lessa 100

101 Choque no recém-nascido Autor(es): Renato S. Procianoy (RS) 5ºCongresso Latino-Americano de Perinatologia, Rio de Janeiro 30 de novembro a 2 de dezembro de 2000 Realizado por Paulo R. Margotto e Márcia Pimentel. Uso de inotrópicos Autor(es): Robert M. Ward, Ralph A. Lugo. Apresentação: Karinne Cardoso Muniz Quando valorizar a hipotensão arterial no recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Jaques Belik (Canadá) Suporte cardiovascular no recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Martin Kluckow Choque séptico Autor(es): Martha Vieira Ensaio randomizado de solução salina versus solução de albumina 5% para o tratamento da hipotensão neonatal Autor(es): Oca MJ, Nelson M, Donn SM Farmacologia cardiovascular na uti neonatal Autor(es): Drs. Jacques Belik (CANADÁ), Karina Nascimento Costa (DF) e Paulo R. Margotto (DF) Choque séptico Autor(es): Alexandre Serafim Anátomo-clínica: Sepses Neonatal Autor(es): Francyne Britto Funayama, Luiz Alberto de Sousa Cunha Machado, Ivania Gouvea, Paulo R. Margotto 101

102 AVALIAÇÃO DO DÉBITO CARDÍACO E NOVAS TERAPIAS DE SUPORTE HEMODINÂMICO Jaques Belik (Canadá) Professor of Pediatrics University of Toronto, Hospital for Sick Children, Division of Neonatology XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, 25 a 28 de novembro de 2007, Fortaleza Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da UTI Neonatal do Hospital Planalto (Hospital Unimed-Brasília) Na maioria das Unidades Neonatais, o que se mede é a pressão arterial (PA), sendo considerada um fator fidedigno do débito cardíaco (DC), ou seja, se a PA está baixa, o DC está baixo e se a PA estiver alta, o DC está alto. Vou mostrar a vocês que o mais importante não é medir a PA e sim o DC. O DC é a medida do sangue que está sendo levada aos vários órgãos e o que é importante para a função do órgão, é a quantidade de oxigênio que chega a célula. Esta é a função do DC. A PA, sem dúvida, tem a ver com o fluxo sanguíneo, mas também tem a ver com a resistência vascular periférica e existem muitos exemplos de dissociação ente DC e PA. A pressão arterial é diretamente proporcional ao DC, mas PA é DC/resistência vascular (no caso da circulação sistêmica, resistência vascular sistêmica e no caso da circulação pulmonar, resistência vascular pulmonar). O DC pode ser definido como a quantidade de sangue na circulação por unidade de tempo (no recém-nascido, ml/kg/minuto). A oferta de O 2 aos tecidos tem a ver com o DC e com o conteúdo de oxigênio no sangue. O conteúdo de oxigênio do sangue é relativamente desprezado ou não é reconhecido, devido a grande variabilidade do nível de hemoglobina do RN. Existe, às vezes, grande preocupação em tentar corrigir a PA ou o DC em um RN com hemoglobina baixa com o objetivo de melhorar o conteúdo de oxigênio. Ás vezes a atitude mais fácil é corrigir a hemoglobina baixa do que usar agentes inotrópicos (esta é tema para outra Conferência). Existem alguns trabalhos comparando PA com fluxo sanguíneo e com o DC, havendo demonstração de que existe pouco relação entre PA e DC. Estudo de 1999 de Pladys P et al (Left ventricle output and mean arterial blood pressure in preterm infants during the 1st day of life. Eu J Pediatr 1999;158:817-24) demonstrou que a hipotensão arterial esteve freqüentemente associado com DC normal ou alto, não havendo relação alguma entre PA e DC. O estudo de Osborn DA et al (Randomized trial of dobutamine versus dopamine in preterm infants with low systemic blood flow. J Pediatr 2002; 140:183-91) mostrou a importância de se utilizar o DC como parâmetro relevante de hipóxia tecidual. Neste estudo se usou a medida do fluxo da veia cava superior e se observou que nos recém-nascidos (RN) com baixo fluxo na veia cava superior (<41ml/kg/min) que receberam a infusão de 10 ml/kg de soro fisiológico com baixo retorno venoso se corrigiu este baixo fluxo na veia cava superior sem nenhuma alteração da PA. Na maioria dos Serviços, se mede a PA e se não 102

103 melhorou, repete a infusão do soro fisiológico. Na verdade, houve uma melhora do retorno venoso não evidenciado com a medida da PA. É fácil falar sobre a importância do DC, mas como se mede o DC? A sua medida ainda é difícil, não somente aqui no Brasil, mas também para nós. A maioria expressiva das Unidades Neonatais da América do Norte não mede a DC. É possível de se medir o DC, mas não constitui parte da rotina dos Serviços Neonatais. A ecografia é sem dúvida a melhor maneira de se medir o DC e através do Doppler se pode medir o retorno venoso da cava superior. Existe no presente momento outras modalidades de se medir o DC, talvez sendo até mais apuradas do que as medidas pela ecografia. Uma delas é o uso da ressonância magnética (Foran AM et al. Three-tesla cardiac magnetic resonance imaging for preterm infants. Pediatrics 2007;120:78-83). Outras técnicas como, por exemplo, a espectroscopia infravermelha multicanal e a densitometria com indociacina verde evidenciaram boa correlação (r=0,7) entre o DC e o fluxo sanguíneo cerebral(o aumento do DC ocasionava aumento do fluxo sanguíneo cerebral) (Kusaka T et al.cerebral distribution of cardiac output in newborns infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F77 F78). Correlação entre DC (Cardiac output) e fluxo sanguíneo cerebral (Cerebral blood flow) pela espectroscopia multicanal e a densitometria com indocianina verde. O coeficiente de regressão linear é descrito por Fluxo sanguíneo cerebral= 0,03 x DC + 8,71. com um coeficiente de correlação de 0,7 e p=0,002) A maneira indireta de avaliar o DC na prática clínica (acredito que a maioria de nós assim fazemos) é a avaliação da freqüência cardíaca, da perfusão periférica, da pressão arterial (medida indireta) e do débito urinário. As alterações laboratoriais são úteis para estimar o DC. A presença de acidose sugere, embora não necessariamente, um débito cardíaco baixo. O lactato é o parâmetro laboratorial que todos nós mais comumentemente usamos. Existe controvérsia quanto ao nível do lactato que indica o baixo DC. Existe na literatura adulta evidência que o lactato não é um parâmetro metabólico específico de baixa oxigenação tecidual. O alerta que gostaria de deixar é o fato de que a medida do lactato não seja tão específica para a medida do DC como gostaríamos que fosse. Outra medida indireta que está ao alcance da maioria dos Serviços Neonatais é a medida do sangue venoso. Neste estudo, (SM Tibby, Murdoch IA. Monitoring cardiac function in intensive care. Arch. Dis. Child 2003;88;46-52) foi colocado um cateter na veia umbilical posicionado no átrio direito e foi medido continuamente a saturação de 103

104 oxigênio venoso. É preciso explicar primeiro como isto funciona para vocês entenderem o princípio. O princípio é baseado no seguinte: uma vez que o DC caia na criança com quadro instável, as células teciduais vão procurar extrair o máximo a quantidade de oxigênio do sangue que perfunde o tecido; se a quantidade de sangue que chega ao tecido é menor, o DC está baixo; o sangue passando por aquele tecido vai perder mais oxigênio, pois o tecido vai tentar extrair a maior quantidade de oxigênio possível, ou seja a extração de oxigênio aumenta e assim a saturação de oxigênio venosa, retornando ao átrio direito, será menor (70%), indicando diminuição do DC. Uma maneira talvez mais fácil na ausência deste cateter é a realização de gasometria venosa (a PO 2 venosa normal de um RN ou adulto com DC normal está em torno de 40mmHg). Na medida que está abaixo de 40mmHg, o DC está alterado. A resposta a medidas terapêuticas, como o uso do soro fisiológico, uso de agentes inotrópicos, pode ser medida através da avaliação da PO 2 venosa (o mais próximo de 40mmHg indica efeito benéfico do tratamento). Existem parâmetros que alteram o DC e um deles é a ventilação de alta freqüência. Existe uma tendência a usar mais ventilação de alta freqüência, embora precisar ser provado o seu maior benefício em relação a ventilação convencional. A alta freqüência é mais provável levar à diminuição do DC do que a ventilação convencional. Isto é mostrado no estudo de Goodman AM e Pollack MM (Goodman AM, Pollack MM. Hemodynamic effects of high-frequency oscillatory ventilation in children. Pediatr Pulmonol 1998;25:371-4), em que eles evidenciaram piora da gasometria nas primeiras 4 horas após a mudança da ventilação convencional para a ventilação de alta freqüência. Por que piora? A piora se deve devido o uso de pressões de via aérea constantes. Não houve mudanças nas variáveis circulatórias pulmonares.estudos antigos de animais, de 1985 (Truog WE, Standaert TA. Effect of high-frequency ventilation on gas exchange and pulmonary vascular resistance in lambs. J Appl Physiol 1985;59:1104-9), com ovelhinhas, comparando com a ventilação convencional houve evidência de aumento da pressão arterial média pulmonar com o uso da ventilação de alta freqüência e diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar. Existem evidências de que isto também ocorre em RN. Este é um estudo (Simma B et al. Conventional ventilation versus high-frequency oscillation: hemodynamic effects in newborn babies. Crit Care Med 2000;28:227-31) que demonstrou uma melhora do quadro destas crianças com o uso de osciladores, ou seja, a FiO 2 caiu de 80% para 46%. Quando se comparou a PA em relação aos ventilados convencionalmente, havia muito pouca diferença (36 x 34). No entanto, o DC caiu significativamente nas crianças ventiladas com alta freqüência. Isto evidencia a dissociação entre DC e PA. Assim, mensagem que gostaria de deixar é o uso de ventilação de alta freqüência com pressões mais altas das indicadas, causa importante redução do DC. A dificuldade de se perceber que estamos usando pressão mais alta é porque na maior parte das vezes estamos medindo somente a PA e esta não se modifica muito; no entanto, se medíssemos o DC destas crianças, iríamos perceber que a pressão que estamos usando está sendo excessiva e deveria ser ajustada. Quanto à sedação: há uma tendência correta de se usar a sedação e analgesia nas crianças ventiladas. Existe um perigo do excesso de sedoanalgesia nestas crianças levar a hipotensão arterial. No nosso Serviço já vi vários casos, principalmente aqueles que retornam da cirurgia (ligação de canal arterial) que estavam anteriormente hemodinamicamente estáveis, apresentarem hipotensão, havendo necessidade de se usar 104

105 naloxone (1 dose ) para reverter temporariamente a quantidade enorme de narcóticos usados durante a cirurgia. Gostaria de deixar este alerta. TRATAMENTO No tempo que era fellow de neonatologia nos Estados Unidos, há quase 30 anos, se discutia o valor normal da pressão arterial e quando se devia tratar ou não. Ainda hoje se discute as mesmas coisas. Parece que nada mudou. Este é um estudo recente (West CR et al. Early low cardiac output is associated with compromised eletroencephalographic activity in very preterm infants. Pediatr Res 2006; 59:610-5) em que se estudou a relação entre DC e o eletroencefalograma. (EEG) em crianças prematuras (24-30 semanas; g ao nascer). O DC com 12 horas após o nascimento foi relacionado com a amplitude do EEG com 12 e 24 horas de vida e atividade contínua com 24 horas. A pressão arterial média com 12 e 24 horas relacionou-se com a atividade EEG contínua com 12 e 24 horas Análise de regressão logística mostrou que o DC com 12 horas relacionou-se com a média da amplitude do EEG com 12 horas e a pressão arterial diastólica com 24 horas foi relacionada com a atividade EEG contínua com 24 horas.. O aumento do DC é muito maior do que a alteração da PA. Baixo fluxo sanguíneo cerebral nos RN pré-termos associa-se com atividade EEG descontínua e tem sido associado com prognóstico ruim. Este é um estudo retrospectivo publicado em 2007 nos Estados Unidos (Laughon M et al. Factors associated with treatment for hypotension in extremely low gestational age newborns during the first postnatal week. Pediatrics 2007;119: ), envolvendo 1507 RN entre 23 a 27 semanas, em 14 centros dos Estados Unidos, entre Concluíram que a decisão de tratar a hipotensão estava mais relacionado aos protocolos dos Centros do que as características clínicas dos bebês. Eles tentaram estabelecer os critérios clínicos para o tratamento como perfusão, débito urinário, etc, para ver se havia alguma lógica entre estes 14 Centros americanos que levou os clínicos a tratar estes RN, ou seja, tentaram descobrir como eles decidiram tratar estes RN. A conclusão foi que não havia lógica nenhuma, cada Centro tinha sua forma de cuidar dos seus RN. O mais preocupante é que eles concluíram que a pressão arterial dos RN tratados era mais baixa do que os dos RN não tratados, antes, durante e depois do tratamento! Na verdade, não sabemos o que estamos fazendo com estes RN! -Uso de inotrópicos ou volume Após ter sido colocado a dificuldade quanto a decisão do tratamento, vamos discutir sobre o uso de inotrópicos ou volume. Esta discussão já se arrasta por 10 anos e ainda não se tem respostas definitivas. Há autores que avalia o retorno venoso, o estado de hidratação da criança, o DC, a pós-carga, a resistência sistêmica. O RN é muito especial em relação ao adulto. Não tende a apresentar o choque quente. Ás vezes vemos crianças hipotensas na incubadoras devido a hiperaquecimento (você vasodilata a criança e a PA cai-fenômeno da sauna). A utilização de expansores tem a ver com o aumento da pré-carga (Osborn DA, Evans N. Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants. Cochrane Database Syst Rev, 2004.Cochrane Neonatal). Não há evidência 105

106 nenhuma para o uso de expansores de volume, assim como sem evidência quanto ao tipo de expansor usado e o efeito benéfico da albumina em comparação com o soro fisiológico. A questão do suporte inotrópico comparado com expansores ainda continua. Os estudos de Gill AB, Weindling AM (Echocardiographic assessment of cardiac function in shocked very low birthweight infants. Arch Dis Child 1993;68:14-21; 1993;69: ), Lundstrom K et al (The haemodynamic effects of dopamine and volume expansion in sick preterm infants. Early Hum Dev 2000;57:157-63) mostraram que a dopamina foi mais eficaz que a albumina na correção da hipotensão arterial destes RN. Não se trata aqui de discutir se a dopamina é mais eficaz que a dobutamina, mas RN apresentando hipotensão ou baixo DC tem um problema mais freqüentemente inotrópico ou seja a contratilidade do miocárdio está alterada, muito mais do que com baixa da pré-carga. A disfunção cardíaca é uma importante característica dos RN de muito baixo peso chocados. A expansão de volume pode não ser nem sempre o mais apropriado tratamento para estes recém-nascidos. Este estudo comparou dopamina com dobutamina (Subhedar NV, Shaw NJ. Dopamine versus dobutamine for hypotensive preterm infants. Cochrane Database Syst Rev, 2004.Cochrane Neonatal) e se concluiu que a dopamina é mais eficaz que a dobutamina no tratamento da hipotensão arterial do prematuro. Estudo italiano mais recente de 2007 (Filippi L et al. Dopamine versus dobutamine in very low birthweight infants: endocrine effects. Arch Dis Chil-Fetal and Neonatal Edition 2007;92:F ) também concluiu que a dopamina é mais eficiente do que a dobutamina no tratamento da hipotensão arterial nos RN. Foram estudados 35 RN de muito baixo peso hipotensivos que não responderam a expansores de volume e foram randomizados para receber dopamina ou dobutamina (estudo não cego). O que foi interessante neste estudo é que se mediu alguns aspectos da tireóide (TSH, T 4 ) e a prolactina destas crianças. A dopamina reduziu os níveis séricos de TSH, T4 e prolactina nestes recémnascidos, mas esta supressão é rapidamente revertida com a suspensão do tratamento. O estudo espanhol de Eva Valverde E (Dopamine versus epinefrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal outcomes. Pediatrics 2006;117: ), envolveu 60 RN hipotensivos, com peso ao nascer <1501g ou idade gestacional <32 semanas, randomizados para receberem dopamina-28rn e epinefrina-32 RN). Os autores evidenciaram que a dopamina é tão eficaz quanto a epinefrina, sendo que a epinefrina leva mais a taquicardia e uma tendência a o aumento de glicemia e aumento do lactato. Em doses baixas, a epinefrina é tão eficaz quanto à dopamina, apesar destes efeitos transitórios. -Uso do corticosteróides A controvérsia ainda continua. Seri I et al (Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension). Pediatrics 2001;107:1070-4) evidenciaram que o corticosteróide leva a melhora da hipotensão arterial não responsiva a expansão de volume e aos agentes inotrópicos. Ao avaliar o cortisol, lembrar que o estresse aumenta em quase 4 vezes o nível de cortisol. No nosso Serviço monitoramos o cortisol nestas crianças. É controverso o nível que seria considerado baixo. 106

107 -Milrinona e Vasopressina A milrinona é um inibidor da fosfodiesterase 3 e assim, aumenta o AMPcíclico. O miocárdio responde ao amento do AMPcíclico através do aumento da contratilidade. A milrinona leva a vasodilatação a nível pulmonar e seria de grande vantagem em crianças com baixo DC e com hipertensão pulmonar, ou seja, aumentar a contratilidade do ventrículo direito e diminuir o pós-carga (ou seja, vasodilatar a vasculatura pulmonar) seria de grande benefício, pois aumentaria a capacidade do coração de bombar contra a resistência pulmonar aumentada, como também diminuiria a resistência pulmonar. Existem estudos no nosso Serviço mostrando que crianças com hipertensão pulmonar que não responderam a outras terapias, como sildenafil, óxido nítrico inalatório, prostaciclina, o fizeram com o uso de milrinona. O conceito é interessante. Existem evidências em adultos mostrando que é isto mesmo que ocorre, porém em RN, devemos esperar mais estudos sobre esta droga. Quanto à vasopressina: é um hormônio natural com efeito antidiurético. Existem no mercado para tratamento de hipotensão arterial. Age a nível de 3 receptores, V1, V2 e V3 e tem efeito importante duplo sobre o receptor V1 (vasopressor, vasodilatador pulmonar) e o seu efeito seria de maior valor no caso de hipertensão pulmonar, onde tem a possibilidade de causar vasopressão e vasodilatar a pulmonar, ou seja, em crianças hipotensas e ao mesmo tempo com hipertensão pulmonar. A dose utilizada é 0,001-0,003U/kg/h. Se realmente é de grande valor no RN é discutível. Conclusão O choque é a diminuição do DC e na grande maioria das vezes, usamos a avaliação apenas da pressão arterial para seguirmos o tratamento destes RN. O critério para o tratamento da hipotensão arterial nos RN é muito controverso, principalmente nos RN abaixo de 1000 gramas. A impressão que se tira da literatura é que ainda não sabemos qual é a pressão abaixo da qual devemos usar para tratar os nossos RN, assim como a melhor forma de avaliar o DC. O suporte inotrópico inclui a dopamina, epinefrina, hidrocortisona, dobutamina (melhor em RN a termo) e expansores de volume. Muitas vezes temos o nosso RN extremamente edemaciado de tanta expansão, às vezes sem razão. A vasopressina e a milrinona são drogas ainda experimentais e parecem ser promissoras do ponto de vista teórico, mas são necessários mais estudos para avaliar o efeito benéfico destas drogas, antes do seu uso indiscriminado. Nota: Dr. Paulo R. Margotto Consultem os seguintes artigos: Comentário do artigo de Laughon M pela Dra. Keith Barrington (Canadá) Barrington K. Time for pressure tactics. Pediatrics Feb;119(2): No abstract available Terapias para a hipotensão nos RN pré-termos estão entre as mais comuns intervenções dadas a estes frágeis pacientes. A proporção destes RN que recebem 107

108 intervenções potente e potencialmente tóxicas varia dramaticamente de uma UTI Neonatal para outra, nos Estados Unidos (Al-Aweed I et al). O estudo de Laughon M et al (Factors associated with treatment for hypotension in extremely low gestational age newborns during the first postnatal week.pediatrics 2007;119: ) mostrou que a proporção de RN abaixo de 28 semanas que foram tratados para a hipotensão arterial variou entre 32 a 98% e a proporção de RN que receberam tanto hidrocortisona ou agentes vasopressores variou entre 85 a 86%. Os autores foram incapazes de mostrar que a hipotensão arterial foi mais severa ou mais freqüente nos centros em que ocorreram maiores intervenções. É interessante que de 14 UTI Neonatais participantes, <10% dos RN abaixo de 28 semanas foram considerados apresentar suficiente estado cardiovascular para evitar o tratamento. A enorme variação nas práticas reflete as diferenças entre os critérios para o tratamento (Dempsey EM et al).o critério mais comum foi a considerar hipotensão arterial como sendo a pressão arterial média abaixo da idade gestacional em semanas (com ou sem sinais clínicos).há um espontâneo aumento da pressão arterial nos primeiros dias de vida. Mais de 50% dos RN pré-termos terão pressão arterial abaixo deste nível no primeiro dia de vida (Barrington K et al). Usando este critério é também inconsistente com a bem descrita falta de associação entre pressão sanguínea e fluxo sanguíneo sistêmico( Kluckow M, et al) Assim, é evidente, infelizmente, que não há idéia quais RN pré-termos podem ser beneficiar do suporte cardiovascular (Evans JR et al) ou que intervenções são efetivas na melhora do prognóstico clínico. Infelizmente os autores do estudo não forneceram dados que indicam se a variação na prática do tratamento da hipotensão arterial nestes RN resultou em variações importantes no prognóstico, mas outros autores sugerem que tal associação existe. A Rede Neonatal Canadense, por exemplo, mostrou uma odds ratio para o desenvolvimento de hemorragia intraventricular acima de 10 vezes mais entre as Unidades Neonatais, mesmo após o ajuste para a severidade da doença de dos fatores demográficos que afetam o risco (Synnes AR et al). Tal estudo sugere que o tratamento pressor para a hipotensão foi associado com pior prognóstico para os RN pré-termos. Estudos anteriores tem evidenciado um aumento da hemorragia intraventricular (Goldberg RN et al) e mortalidade (Ewer AK et al) nos RN pré-termos associado com administração de fluido em bolus. Oitenta e dois por cento dos RN do estudo de Laughon et al receberam tratamento para hipotensão arterial. Se isto é verdade nos Estados Unidos, onde 16,000 RN nascem prematuros ao ano, então, mais de RN de alto risco estão recebendo tratamento de eficácia e toxicidade desconhecidas para indicações incertas ao ano.similar quadro dramático pode ser calculado para outros países. Referências do comentário: Al-Aweel I, Pursley DM, Rubin LP, Shah B, Weisberger S, Richardson DK. Variations in prevalence of hypotension, hypertension, and vasopressor use in NICUs. J Perinatol. 2001;21 : [CrossRef][Medline] Laughon M, Bose C, Allred E, et al. Factors associated with treatment for hypotension in extremely low gestational age newborns during the first postnatal week. Pediatrics. 2007;119 : [Abstract/Free Full Text] Dempsey EM, Barrington KJ. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol. 2006;26 : [CrossRef][ISI][Medline] 108

109 Barrington K, Lee SK, Stewart S. Differing blood pressure thresholds in preterm infants: effects on frequency of diagnosis of hypotension and intraventricular hemorrhage [abstract]. Pediatr Res. 2002;51 :455A Kluckow M, Evans N. Low systemic blood flow in the preterm infant. Semin Neonatol. 2001;6 :75 84[CrossRef][Medline] Evans JR, Lou Short B, Van Meurs K, Cheryl Sachs H. Cardiovascular support in preterm infants. Clin Ther. 2006;28 : [CrossRef][ISI][Medline] Synnes AR, Chien LY, Peliowski A, Baboolal R, Lee SK. Variations in intraventricular hemorrhage incidence rates among Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr. 2001;138 : [CrossRef][ISI][Medline] Goldberg RN, Chung D, Goldman SL, Bancalari E. The association of rapid volume expansion and intraventricular hemorrhage in the preterm infant. J Pediatr. 1980;96 : [CrossRef][ISI][Medline] Ewer AK, Tyler W, Francis A, Drinkall D, Gardosi JO. Excessive volume expansion and neonatal death in preterm infants born at weeks gestation. Paediatr Perinat Epidemiol. 2003;17 : [CrossRef][ISI][Medline] - Seri I, Tan R, Evans J. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension. Pediatrics May;107(5): Kusaka T, Okubo K, Nagano K, Isobe K, Itoh S. Cerebral distribution of cardiac output in newborn infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;90(1):F77-8. Seri I. Hydrocortisone and vasopressor-resistant shock in preterm neonates. Pediatrics Feb;117(2): No abstract available. Seri I, Tan R, Evans J. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension. Pediatrics May;107(5):

110 Noori S, Friedlich P, Wong P, Ebrahimi M, Siassi B, Seri I. Hemodynamic changes after low-dosage hydrocortisone administration in vasopressortreated preterm and term neonates. Pediatrics Oct;118(4): Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Pediatrics Jun;117(6):e Epub 2006 May 22 Subhedar NV, Shaw NJ. Dopamine versus dobutamine for hypotensive preterm infants Osborn DA, Evans N.Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants Suporte cardiovascular no recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto Quando valorizar a hipotensão arterial no recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Jaques Belik (Canadá).Realizado por Paulo R. Margotto Titulo: Novas terapias para hipertensão pulmonar persistente neonatal Autor: Jacques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto Tratamento da hipotensão em recém-nascidos pré-termos: quando e com o que: uma revisão crítica e sistemática Autor(es): EM Dempsey and KJ Barrington. Apresentação:Carina Lassance, Hans Stauber Vanessa Cândido e Paulo R. Margotto 110

111 Critérios diagnósticos e intervenções terapêuticas para hipotensão em recémnascido de muito baixo peso Autor(es): Dempsey EM, Barrington KJ. Apresentação: Bruno Almeida Oliveira, Kellen Fanstone Ferraresi, Paulo R. Margotto A hipotensão arterial refratária no recém-nascido pré-termo é uma manifestação do shunt ductal precoce? Autor(es): Sarkar S et al.apresentação:juliana Tepedino, Janice Bauab, Paulo R. Margotto Manuseio do choque séptico no recém-nascido Autor(es): Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Manuseio da hipotensão e do baixo fluxo sanguíneo no neonato de muito baixo peso durante a primeira semana de vida Autor(es): Seri I. Apresentação:Lenira Silva Valadão, Luciana Marques Carneiro, Paulo R. Margotto, Sueli F. Falcao Dopamina versos epinefrina no suporte cardiovascular do recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Valverde E et al. Realizado por Paulo R. Margotto Estudo duplo-cego, randomizado, controlado sobre a dose de estresse de hidrocortisona para tratamento de resgate na hipotensão refratária em recémnascidos prematuros Autor(es): Ng PC, et al. Apresentação: Érica Nascimento Coelho, Saulo Ribeiro Cunha, Paulo R. Margotto 111

112 Insuficiência adrenal relativa no choque séptico: um problema identificável que requer tratamento Autor(es): Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto Hipotensão neonatal Autor(es): Shahab Noori, Istvan Seri. Apresentação: Ana Carla H.V. de Andrade, Milena de Andrade Melo, Luiz Fernando Meireles, Paulo Roberto Vilela Mendes, Vinícius Mil Homens Riella, Paulo R. Margotto Drogas para a hipotensão arterial no recém-nascido Autor(es): Anthony Chang (USA) Analgesia e sedação no recém-nascido em ventilação mecânica Autor(es): Paulo R. Margotto Uso de inotrópicos Autor(es): Robert M. Ward, Ralph A. Lugo. Apresentação: Karinne Cardoso Muniz 112

113 MONITORAÇÃO DO CHOQUE NO RECÉM NASCIDO Helenilce de Paula Fiad Costa (SP) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza. Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Medidas de fluxo e não da pressão é que devem ser utilizadas, uma vez que na prevenção da injúria de qualquer órgão, incluindo o cérebro é o volume de sangue que perfunde o órgão que deve ser melhorado e não a pressão com que o sangue é entregue ao órgão (Kluckow M) O exame clínico e a experiência do médico talvez seja este o estado da arte no tratamento da hipotensão arterial(costa HPF) O sucesso do tratamento do choque no recém-nascido (RN) depende principalmente da antecipação do diagnóstico e a pronta intervenção dos problemas identificados. Tornam-se importante uma história perinatal bem detalhada, a avaliação clínica meticulosa e a monitorização não invasiva ou invasiva importante. Inicialmente fazemos cateterismo da artéria e veia umbilicais para obter informações sobre a mecânica cardiovascular e parâmetros diretos e indiretos da função circulatória: é importante que a monitorização seja constante. Em relação à monitorização clínica, um dos dados mais importante é o controle respiratório: observar a presença de taquipnéia, batimentos de asa do nariz, retração de caixa torácica, uso de musculatura acessória. Parâmetros que identificam distúrbios a nível circulatório: Cor: palidez importante, cianose, acrocianose, cútis marmórea, esfriamento de pele, instabilidade vasomotora. Temperatura: o esfriamento das extremidades leva a uma vasoconstrição periférica, o importante é o gradiente entre a temperatura central e periférica (tem que estar menor que 2º C); atenção especial para os RN pré-termos extremos. Perfusão tissular: é o tempo de enchimento vascular (reflete a velocidade com que a microcirculação cutânea retorna às condições basais após a aplicação de uma pressão). È bastante subjetivo. É influenciado pela temperatura do RN, e de uma baixa luminosidade do ambiente. Técnica: pressão por 5 segundos na região central da fronte. O tempo ideal é que esteja 3 segundos. Tempo> 3 segundos, já pode indicar disfunção cardiovascular. Débito urinário: < 1ml/kg/h: pode significar hipovolemia É importante analisar tudo em conjunto: a monitorização clínica e a laboratorial. Clinica: Hipoatividade, irritabilidade, hipotonia, convulsões são sinais de baixa perfusão cerebral. Pulso nos 4 membros: é importante observar o gradiente entre os pulsos centrais (femoral e axilar) e os periféricos (tibial e radial). Freqüência cardíaca: é o parâmetro que mais se altera no RN. Mudanças no débito cardíaco às vezes se refletem com alteração da frequência cardíaca (FC). A FC é o primeiro mecanismo de aumento de débito cardíaco. Está baixa quando o coração falha em manter a 113

114 perfusão e a oxigenação e nestes casos, vamos ter hipercapnia, hipoxemia, acidose e aumento do lactato. Uma bradicardia persistente (<100 bpm) pode significar colapso cardiovascular eminente; FC> 160bpm, pode significar uma insuficiência hemodinâmica. É lógico que temos que monitorar estes RN em condições ideais (repouso, sem dor, sem estresse). Pressão Venosa Central (PVC) É outra monitorização da perfusão tissular; é a medida da pressão na entrada da câmara direita. A PVC reflete a pré-carga do ventrículo direito (VD) e infere a função do ventrículo esquerdo (VE), se não houver fatores que aumentam a pressão intratorácica, como pneumotórax, hiperventilação, hipertensão pulmonar, a obstrução de vias de saída dos ventrículos como ocorre na Tetralogia de Fallot ou aumento da pressão intra-abdominal (RN com ascite, RN no pós-operatório de gastrosquise). Como medir a PVC: cateter na veia umbilical localizado no átrio direito (AD) e veia cava superior. RN em posição supina. Quando instalar a PVC no RN: quando o RN apresenta sinais persistentes de insuficiência cardiovascular após o uso de soluções ou sinais de sobrecarga de volume. Os valores são: -3 a +3,5mmHg ou 4-5,5cmH 2 O Em RN doentes, tentar manter a PVC entre uma +3 a +7mmHg ou +4 a cm H 2 O. Uma PVC > 7mmHg pode refletir disfunção do miocárdio e <7, hipovolemia. Monitorização do O 2 É realizada através da saturação de O 2, pela diferença de saturação entre pré e pósductal (deve ser < 5). Manter a hemoglobina (Hb) em torno de 12g% (Hb muito baixa não adianta tentar monitorar este RN, pois ele vai precisar de Hb para oxigenar os tecidos). Assim, manter o hematócrito > 35%. Manter o lactato sérico <11,5. Manter a saturação de O 2 < 92%. A monitorização transcutânea de O 2 e CO 2 foi muito usada na década passada. Há limitações. A hipotensão altera muito os valores da PaO 2 e superestima a PaO 2; para evitar queimaduras trocar de lugar os sensores a cada 4 horas; não exercer pressão sobre os sensores. A Capinografia é um método que usa uma luz infravermelha que mede o PCO 2 por espectrofotometria. As limitações: aumenta o espaço morto, aumenta a resistência de vias aéreas, pesa no circuito (o aparelho é pesado). Quando seria útil: em extubação acidental, obstrução de cânula. Monitorização laboratorial: a gasometria tanto arterial como venosa é fundamental. Se a pressão venosa de O 2 < 30mmHg e saturação de O 2, <70, pode indicar uma baixa perfusão; lactato sérico elevado mostra que a perfusão tissular pode está comprometida: outros exames: Na +, K +, glicemia uréia, creatinina, pré-albumina, hemograma, PCR, hemocultura. Pressão arterial Por último, a pressão arterial (PA): é a monitorização que mais fazemos, mas é muito discutida os seus valores normais. A PA não invasiva é a técnica oscilométrica que deve ser feita com paciente em repouso, ajustar o tamanho de manguito. A mais fidedigna é a pressão arterial média. A PA não invasiva pode não detectar níveis abaixo de 25-35mmHg, prejudicando assim a monitorização da hipotensão. A PA invasiva é o padrão ouro para monitorar a PA; é feita através de um cateter inserido na artéria umbilical ou radial com a ponta localizada na aorta conectado a um transdutor 114

115 de pressão. O cateter não deve ter ar e tudo que conecta o cateter ao transdutor de pressão deve ter diâmetro semelhante. O transdutor de pressão deve ser mantido na linha média. Existem várias curvas e tabelas de PA. Quando existem diferentes valores para a determinação de limites, é que ele é bastante discutido. Temos usado a pressão arterial média (PAM). Qual é a PAM normal? O Comitê Britânico da Sociedade de Medicina Perinatal informa que a PAM deve ser aquela que se aproxima da idade gestacional (32 semanas = PAM de 32 mmhg) (Joint Working Party of British Association of Perinatal Medicine and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Development of audit measures and guidelines for good practice in the management of neonatal respiratory distress syndrome. Arch Dis Child 1992; 67: ). Há um trabalho nos EUA/Canadá em que foi feito um questionário com 18 questões com o objetivo de identificar o critério de definição de hipotensão arterial nas primeiras 72h (Dempsey EM, Barrington KJ. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol Nov;26(11): Epub 2006 Aug 24). Os autores relataram que dos 120 questionários, 95 foram respondidos, sendo que 75 trabalhavam com RN de muito baixo peso e destes 57% tinham mais de 3 anos de prática. Somente 25% destes neonatologistas usavam o critério PAM = I Gest. Os 75% restantes incluíam sinais clínicos (cor, perfusão capilar, volume circulatório, volume urinário). O que se tem mais de novo é a ecocardiografia funcional: a pressão arterial (PA) é um fraco indicador de fluxo sanguíneo e não existe relação entre DC e PA devido a variação da resistência vascular periférica. Podemos ter PA normal com débito cardíaco baixo e PA baixa com débito normal.com a mesma PA podemos ter fluxos diferentes dependendo do calibre do vaso. O grupo da Austrália, Martin Kluckow e Evans N (Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F182-7).Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F ) fez estudo da função da contratilidade miocárdica e deu muito valor ao fluxo medido na veia cava superior (VCS). Este fluxo representa o fluxo que retorna ao coração pela VCS e representa a metade superior do corpo (80% vem do cérebro) e isto não é previsto pela PA. Em 126 RN com idade gestacional menor que 30semanas (média de 27 semanas, peso de 991g), foi avaliado o fluxo na VCS com 5-12 e 24 e 48hs de vida. Os autores observaram nestes RN baixo fluxo na VCS (30, 34, 42 e 46ml/Kg/min, respectivamente) e concluíram que havia uma fraca correlação da PA e o fluxo na VCS e uma correlação inversa entre a resistência vascular e o fluxo na VCS. O fluxo na VCS diminui com a idade, com a idade gestacional, com a presença do canal arterial patente (PCA), forâmen oval patente. Houve uma forte correlação entre baixo fluxo na VCS e aumento da hemorragia intraventricular e estes RN na maioria das vezes tinham PA normal. A grande dúvida nestes dois trabalhos: Quando e como tratar a hipotensão e como diagnosticar? Termino dizendo que infelizmente não temos um tipo de monitorização ideal para estes RN. O exame clínico e a experiência do médico talvez seja este o estado da arte no tratamento da hipotensão arterial. Nota: Paulo R. Margotto. Consultem: 115

116 Dempsey EM, Barrington KJ. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol Aug;27(8): Review. Tratamento da hipotensão em recém-nascidos pré-termos: quando e com o que: uma revisão crítica e sistemática Autor(es): EM Dempsey and KJ Barrington. Apresentação:Carina Lassance, Hans Stauber Vanessa Cândido e Paulo R. Margotto Dempsey EM, Barrington KJ. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol Nov;26(11): Epub 2006 Aug 24 Critérios diagnósticos e intervenções terapêuticas para hipotensão em recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Dempsey EM, Barrington KJ. Apresentação: Bruno Almeida Oliveira, Kellen Fanstone Ferraresi, Paulo R. Margotto Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F182-7 Suporte cardiovascular no recém-nascido pré-termo Autor(es): Martin Kluckow. Realizado por Paulo R. Margotto Os autores estudaram 126 bebês prematuros (<30 semanas média de 27 semanas e média de peso 991g), com o ultra-som sendo realizado com e 48 horas de vida (Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82: F188-F194). Simultaneamente mediram o débito cardíaco, o fluxo sangüíneo na veia cava superior (VCS) e os shunts observados. Observaram haver uma relação clara entre os bebês que sofreram HP/HIV e baixo fluxo sangüíneo na VCS. Tiveram um percentual de 38% de RN com baixo fluxo na VCS nas primeiras 4 horas de vida, caindo para 5% nas 48 horas de vida. Os fluxos baixos foram associados significativamente com menor idade e idade gestacional, alta resistência vascular na parte superior do corpo, grande diâmetro dos shunts ductais e maior pressão média nas aéreas. Os valores normais do fluxo sangüíneo na VCS foram 30, 34, 42 e 46ml/Kg/min, respectivamente, com 5, 12, 24 e 48 horas de vida. Houve uma fraca correlação entre fluxo da VCS e pressão arterial (r=0,21) e grande correlação inversa entre fluxo na VCS e resistência vascular (r> 0,94), havendo aumento exponencial da resistência vascular com menores fluxos na VCS. 116

117 A HP/HIV já estava presente com 5 horas de vida em 9 RN, antes de efeitos pósnatais. O fluxo da VCS estava baixo em 3 destes RN com HP/HIV que posteriormente tornou-se mais grave, oito destes RN ( 90%) nasceram de parto normal, o que nos mostra que cesariana confere uma certa proteção. Provavelmente nestes RN com HP/HIV com fluxo na VCS normal seja a tradução da reperfusão, com a hipoperfusão ocorrendo possivelmente durante o trabalho de parto e nascimento (os prematuros podem ser menos capazes do que o RN a termo de tolerar períodos de hipoxia que ocorrem durante o parto vaginal.). A HP/HIV tardia (após o 1º ultra-som com 5 horas de vida) ocorreu em 18 RN ( 11% com 12 horas, 22% com 24 horas e o restante 67% com 48 horas); 13 de 14 RN com HP/HIV grau 2 a 4 tiveram fluxo na VCS abaixo do normal antes do desenvolvimento da HP/HIV ( média de 23 ml/kg/min.); 2 de 4 RN com grau I tiveram fluxo na VCS normal. Em todos, a HP/HIV foi observada após a melhora do fluxo na VCS e o grau da hemorragia peri/intraventricular correlacionou-se com a duração e a severidade do baixo fluxo na VCS. O 9 RN que tiveram baixo fluxo na VCS e NÃO desenvolveram HP/HIV ou leucomalácia periventricular foram considerados mais maduros ( 28 semanas x 25 semanas). Dos 126 RN, 23 morreram no período neonatal; houve informações de follow-up de 98 RN (7 RN foram perdidos). Os autores observaram que o desenvolvimento anormal foi mais comum nos RN com baixo fluxo na VCS, havendo uma relação entre o desenvolvimento neurológico e a duração da injúria. Estes dados evidenciaram a forte associação entre baixo fluxo na VCS e subsequente HP/HIV assim que o fluxo melhora. Cerca de 80% do fluxo sangüíneo na metade superior do corpo vai ao cérebro e assim, quando o fluxo na VCS é muito baixo, é provável que o fluxo sangüíneo cerebral é também baixo. Estes achados enfatizam a importância de minimizar a pressão média de vias aéreas precoce e sugere que o fechamento farmacológico do ductus arteriosus nas primeiras horas de vida seria de grande importância. Medidas de fluxo e não da pressão é que devem ser utilizadas, uma vez que na prevenção da injúria de qualquer órgão, incluindo o cérebro é o volume de sangue que perfunde o órgão que deve ser melhorado e não a pressão com que o sangue é entregue ao órgão. Consultem também: Avaliação do débito cardíaco e novas terapias de suporte hemodinâmico Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto A hipotensão arterial refratária no recémnascido pré-termo é uma manifestação do shunt ductal precoce? Autor(es): Sarkar S et al.apresentação:juliana Tepedino, Janice Bauab, Paulo R. Margotto Manuseio da hipotensão e do baixo fluxo sanguíneo no neonato de muito baixo peso durante a primeira semana de vida Autor(es): Seri I. Apresentação:Lenira Silva Valadão, Luciana Marques Carneiro, Paulo R. Margotto, Sueli F. Falcao 117

118 Hipotensão neonatal Autor(es): Shahab Noori, Istvan Seri. Apresentação: Ana Carla H.V. de Andrade, Milena de Andrade Melo, Luiz Fernando Meireles, Paulo Roberto Vilela Mendes, Vinícius Mil Homens Riella, Paulo R. Margotto Quando valorizar a hipotensão arterial no recémnascido pré-termo extremo Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado pro Paulo R. Margotto 118

119 CHOQUE NO RECÉM-NASCIDO: TRATAMENTO Renato S. Procianoy (RS) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, 25 a 28 de novembro de 2007, Fortaleza, Brasil Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da UTI Neonatal do Hospital Planalto (Hospital Unimed-Brasília) O que é importante, a pressão arterial (PA) ou perfusão tecidual? Nem sempre corrigir a PA significa que necessariamente estamos melhorando a perfusão tecidual; a dopamina aumenta a PA pelo aumento da pós-carga (ou seja, vasoconstrição periférica, com aumento da resistência vascular periférica) e não melhora a perfusão tecidual. A dobutamina pode não aumentar a pressão arterial (PA), mas melhorar a perfusão tecidual O tratamento do choque no Recém-Nascido (RN) compreende o tratamento de suporte (tratar a acidose, a hipoglicemia, a hipoxia, a hipotermia; se sepse, iniciar o esquema de antibiótico; se anemia, corrigí-la, etc) e o tratamento do choque propriamente dito. A primeira dúvida que aparece quando se trata o choque do RN qual é a solução que se deve usar: cristalóide ou colóide? Existem vários trabalhos que comparam o uso de solução salina e albumina no tratamento de hipotensão do RN em choque. Aqui está um deles (So KW. Randomised controlled trial of colloid or crystalloid in hypotensive preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;76(1):F43-62), mostrando que ambas soluções funcionam igualmente. Considerando que a solução salina é mais barata, de mais fácil acesso e mais segura em termos de transmissão de doença (não é derivado sanguíneo),a preferência hoje para o tratamento de hipotensão no RN em choque é o uso de solução cristalóide. Depois do volume, vamos às drogas inotrópicas positivas. As drogas mais usadas são a dopamina, a dobutamina, a adrenalina e a milrinona. -dopamina: A droga mais usada no RN em choque é a dopamina; na dose muito baixa, tem pouco efeito sobre o débito cardíaco (mas tem efeito no rim com aumento do débito urinário); uma dose intermediária já tem efeito sobre o débito cardíaco (aumenta a pressão arterial); uma dose alta tem efeito basicamente alfa-adrenérgico, aumentando muito a pressão arterial pelo aumento da resistência periférica (não é necessariamente o que gostaríamos de obter no quadro de choque). Tem efeitos adversos, como necrose tecidual (extravasamento), pode causar taquicardia, arritmia e hiponatremia. -dobutamina: efeito basicamente beta-adrenérgico (aumenta a contratilidade cardíaca causando vasodilatação periférica; diferente da dopamina que em altas doses aumenta a contratilidade cardíaca, mas dá um grande vasoconstrição periférica., a dobutamina, pode não aumentar a pressão arterial (PA), mas melhora a perfusão tecidual. Aqui entramos naquela discussão sobre o que é importante, a pressão arterial ou perfusão tecidual Nem sempre corrigir a PA significa que necessariamente estamos melhorando a perfusão 119

120 tecidual.; a dopamina aumenta a PA pelo aumento da pós-carga (ou seja, vasoconstrição periférica, com aumento da resistência vascular periférica) e não melhora a perfusão tecidual. Outra grande dúvida que existe em relação o tratamento do choque no RN maior (RN de termo) é o uso do corticosteróide. Os RN que recebem corticosteróide são aqueles que não respondem a expansão volumétrica e as drogas vasoativas. O nosso Protocolo no tratamento do choque séptico é: diagnóstico, volume, dopamina no máximo de 15µ/kg/min; Se não responder, associamos dobutamina; se não responder, associamos a adrenalina. Em alguns casos usamos bicarbonato de sódio, apesar das controversas. Não respondendo a estas drogas, associamos a hidrocortisona na dose de 1mg/kg dose de 8/8h. Se hipertensão pulmonar usamos o óxido nítrico inalado (NOi). O que gostaria de conversar com vocês é a Hipotensão arterial no RN de muito baixo peso. Estes RN freqüentemente apresentam hipotensão refratária ao uso de volume e drogas vasoativas. Hoje sabemos que estes RN apresentam níveis de cortisol sérico relativamente baixos e quando são submetidos a estímulo, a resposta confere a uma insuficiência adrenal relativa.. Os RN com hipotensão refratária respondem ao uso de corticosteróides sistêmicos. Aqui está um trabalho (Ng PC et al.transient adrenocortical insufficiency of prematurity and systemic hypotension in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;89(2):F119-26) que analisou a resposta pituitária-adrenal após a estimulação com corticotropina nos RN com peso ao nascer menor que 1500g; os RN que menos respondiam ao estímulo eram aqueles que mais faziam hipotensão arterial. Houve uma significante relação entre cortisol e pressão arterial nos recém-nascidos de muito baixo peso. Há alguns estudos na literatura que mostram a resposta ao uso de corticosteróides nestes pacientes. Este estudo de Gaissmaier RE (Single-dose dexamethasone treatment of hypotension in preterm infants. J Pediatr Jun;134(6):701-5) evidenciou que a duração do uso da epinefrina foi significativamente menor no grupo que usou uma dose de dexametasona (0,25mg/kg) em relação ao grupo placebo (este necessitou de uma dose extra de dexametasona), mostrando que a dexametasona foi efetiva no manuseio da severa hipotensão arterial do recém-nascido pré-termo não responsivo ao tratamento padrão. Seri I et al (Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension. Pediatrics May;107(5):1070-4) usaram hidrocortisona na dose de 1mg/kg/dose de 12/12 horas em RN com peso ao nascer <1250g com hipotensão arterial resistente a volume e vasopressores. Os RN responderam com aumento da pressão arterial dentro de 6 horas e mantiveram-se estáveis. O estudo randomizado e cego de Ng et.al (A double-blind, randomized, controlled study of a "stress dose" of hydrocortisone for rescue treatment of refractory hypotension in preterm infants. Pediatrics Feb;117(2):367-75) para o uso de hidrocortisona nos RN hipotensos (24 RN em cada grupo), evidenciou que os RN que receberem hidrocortisona normalizaram a sua pressão arterial muito antes do que o grupo placebo A coisa não é tão simples assim. Será que a pressão arterial nestes RN de muito baixo peso é um bom marcador de fluxo sanguíneo tecidual? Será que o fato do RN ter uma PA adequada significa uma perfusão tecidual adequada? Será que o RN hipotenso também corresponde a uma má perfusão tecidual? Aqui entram os estudos australianos de Kluckow M e Evans N (Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F188-94; Superior 120

121 vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F182-7) que demonstraram fraca correlação (r=0,38) entre fluxo da veia cava superior (VCS) e a pressão arterial média (PAM) ou seja, houve RN com baixa pressão arterial e débito cardíaco normal, assim como RN com baixo débito cardíaco e pressão arterial normal. A seguir surgiram estudos evidenciando associação entre hemorragia intraventricular (HIV) e baixo fluxo na VCS nas primeiras 24h e não com hipotensão arterial (Osborn DA et al. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular/intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics Jul;112(1 Pt 1):33-9). O baixo fluxo da VCS nas primeiras 24h esteve associado com óbito e com comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor; neste grupo, não houve associação aos 3 anos de idade, com hipotensão arterial nas primeiras 24h de vida. l (Osborn DA et al. Low superior vena cava flow and effect of inotropes on neurodevelopment to 3 years in preterm infants. Pediatrics Aug;120(2):372-8; Hunt RW et al.low superior vena cava flow and neurodevelopment at 3 years in very preterm infants. J Pediatr Nov;145(5):588-92). Assim, a avaliação do fluxo na VCS seria mais importante que a medida da pressão arterial.. Osborn DA. et al (Randomized trial of dobutamine versus dopamine in preterm infants with low systemic blood flow.j Pediatr Feb;140(2):183-91) compararam dopamina com dobutamina (estudo randomizado com grupo controle). Evidenciaram que a dopamina é muito mais eficaz na correção da hipotensão, mas o fluxo da VCS melhora muito mais com a dobutamina, ou seja, a dobutamina não melhora muito a PA, mas melhora o fluxo da VCS ou seja, melhora o fluxo do SNC, porque a dopamina em doses altas tem efeito alfa (dá vaconsctricção), levando ao aumento da PA com diminuição do fluxo sanguíneo tecidual. Já a dobutamina não aumentou a pressão arterial, mas melhorou o fluxo da veia cava superior (VCS). Paradisis M.et al (Pilot study of milrinone for low systemic blood flow in very preterm infants. J Pediatr Mar;148(3):306-13) recentemente estudaram o efeito da administração profilática de milrinona a RN pré-termos de alto risco para baixo fluxo na no fluxo da VCS. A milrinona é um inotrópico positivo e causa vasodilatação periférica. Com a milrinona houve melhora do fluxo da VCS. Hoje estamos em dúvida: até que ponto da hipotensão arterial na RN de muito baixo peso tem algum significado. Precisa ser tratada? Qual é a droga mais indicada? Em resumo, no tratamento do choque séptico do RN: -1ª medida: volume (solução salina): 10-20ml/kg em forma de push repetindo até 6 vezes; no RN pré-termo, damos menos, devido a grande variação do fluxo sanguíneo cerebral, com risco de HIV; -ainda hoje, a droga vasoativa de escolha inicial é a DOPAMINA; -não mantendo a PA após a infusão de volume e o uso de dopamina, iniciar corticosteróide (devido a insuficiência adrenal relativa); São necessários mais estudos para comprovar o significado do baixo fluxo na VCS no RN de muito baixo peso e a relação entre fluxo na VCS e a pressão arterial. Assim, ainda hoje, nos guiamos pela PA nestes RN prematuros de muito baixo peso e tentamos normalizar a PA destes RN. Nota (Dr. Paulo R. Margotto). Sugerimos as seguintes consultas 121

122 Manuseio do choque séptico no recém-nascido na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) Autor(es): Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF So KW, Fok TF, Ng PC, Wong WW, Cheung KL. Randomised controlled trial of colloid or crystalloid in hypotensive preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;76(1):F43-6. (é necessário se cadastrar;é grátis!) Ensaio randomizado de solução salina versus solução de albumina 5% para o tratamento da hipotensão neonatal Autor(es): Oca MJ, Nelson M, Donn SM. Realizado por Paulo R. Margotto Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev Oct 17;(4):CD Review Ng PC, Lee CH, Lam CW, Ma KC, Fok TF, Chan IH, Wong E. Transient adrenocortical insufficiency of prematurity and systemic hypotension in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;89(2):F (é necessário se cadastrar; é grátis!) Ng PC, Lam CW, Fok TF, Lee CH, Ma KC, Chan IH, Wong E. Refractory hypotension in preterm infants with adrenocortical insufficiency. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;84(2):F122-4 (é necessário se cadastrar;é grátis!) Subhedar NV, Duffy K, Ibrahim H. Corticosteroids for treating hypotension in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev Jan 24;(1):CD Review Corticosteroids for treating hypotension in preterm infants Seri I, Tan R, Evans J. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension. Pediatrics May;107(5): Efeitos cardiovasculares do uso da hidrocortisona em RN com hipotensão persistente. Autor(es). Seri I et al. Apresentação: Luciane Braga, Paulo R. Margotto 122

123 Ng PC, Lee CH, Bnur FL, Chan IH, Lee AW, Wong E, Chan HB, Lam CW, Lee BS, Fok TF. A double-blind, randomized, controlled study of a "stress dose" of hydrocortisone for rescue treatment of refractory hypotension in preterm infants. Pediatrics Feb;117(2): Estudo duplo-cego, randomizado, controlado sobre a dose de estresse de hidrocortisona para tratamento de resgate na hipotensão refratária em recém-nascidos prematuros Autor(es): Ng PC, et al. Apresentação: Érica Nascimento Coelho, Saulo Ribeiro Cunha, Paulo R. Margotto Insuficiência adrenal relativa no choque séptico: um problema identificável que requer tratamento Autor(es): Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto Os pacientes que deveriam receber doses fisiológicas de esteróide seriam aqueles pacientes com choque séptico vasopressores dependentes Em 2006, estudo de Ng PC et al, realizado em Hong Kong, evidenciou efetividade com o uso de baixas doses de hidrocortisona para o tratamento de resgate da hipotensão refratária e da insuficiência adrenal da prematuridade. O estudo foi randomizado, duplo cego e controlado. Foram estudados 48 RN com idade gestacional menor que 32 semanas e peso menor que 1500g que tinham hipotensão e necessitavam de dose de dopamina >=10 µg/kg/min. Estes bebês foram randomizados (24 RN) para receber baixas doses ( dose de estresse ) de hidrocortisona (1 mg/kg/dose de 8/8 horas por 5 dias) e 24 RN para receber equivalente volume de solução placebo (solução salina isotônica). A definição de hipotensão arterial foi a pressão arterial média numericamente inferior a idade gestacional em semanas completas. A dopamina foi iniciada na dose de 5 µg/kg/min, sendo a dose aumentada em 5 µg/kg/min cada 30 minutos até se obter adequada pressão arterial. A dobutamina foi reservada para aqueles bebês com deficiente contratilidade cardíaca ou quando a pressão arterial não foi controlada com um único vasopressor. No entanto, quando se atingiu 20µg/Kg/minuto de dopamina e a dobutamina falhou na manutenção de uma adequada pressão arterial, a infusão de adrenalina foi realizada na dose de 0,2 µg//kg/min, sendo aumentada na taxa de 0,2 µg/kg/minuto cada 30 minutos até a normalização da pressão arterial. Uma vez mantida a pressão arterial média acima dos níveis desejados por mais de 6 horas, foi iniciado o desmame dos vasopressores. O desmame da adrenalina foi iniciada na taxa de 0,2 µg//kg/minuto cada 1 a 2 horas. Uma vez descontinuado a adrenalina, foi descontinuada a dopamina e dobutamina, tanto individualmente ou simultaneamente, dependendo da pressão arterial e da contratilidade cardíaca numa taxa de 5 µg//kg/minuto cada 1 a 2 horas até a retirada do suporte vasopressor. O cortisol sérico foi medido imediatamente após a randomização e antes da administração da hidrocortisona. Todos os bebês receberam omeprazol endovenoso profilaticamente (1mg/Kg) por 5 dias antes da administração das medicações (hidrocortisona ou placebo). Um total de 79,2% dos pacientes deste estudo receberam indometacina para a profilaxia da hemorragia peri/intraventricular (o uso de esteróide + indometacina propiciam a perfuração gastrintestinal e o omeprazol, por diminuir a produção de ácido gástrico, pode conferir proteção a mucosa contra perfuração). Este estudo não teve poder para avaliar a proteção do 123

124 omeprazol na perfuração gastrintestinal). Os resultados foram: o cortisol sérico foi baixo em ambos os grupos. Significativamente mais RN que foram tratados com hidrocortisona foram desmamados dos vasopressores 72 horas após o início do tratamento, além deste grupo ter necessitado de menos expansões, menor dose acumulativa de dopamina e dobutamina, menor tempo de tratamento com vasopressor e significativamente apresentou maior pressão arterial média. Os autores concluíram que estas doses pequenas de hidrocortisona são efetivas no tratamento da hipotensão refratária nos RN de muito baixo peso. Embora, NÃO SEJA RECOMENDADO o uso profilático e rotineiro de esteróides sistêmicos devido aos seus potenciais efeitos adversos, a escolha de baixas doses de hidrocortisona seria provavelmente preferível a altas doses de dexametasona para o tratamento de hipotensão refratária em situações emergenciais. Kluckow M, Evans N. Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F (é necessário se cadastrar;é grátis!) Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F182-7 (é necessário se cadastrar;é grátis!) Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular/intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics Jul;112(1 Pt 1):33-9 Evans N, Kluckow M, Simmons M, Osborn D. Which to measure, systemic or organ blood flow? Middle cerebral artery and superior vena cava flow in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Nov;87(3):F (é necessário se cadastrar;é grátis!) Suporte cardiovascular no recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto Paradisis M, Evans N, Kluckow M, Osborn D, McLachlan AJ. Pilot study of milrinone for low systemic blood flow in very preterm infants. J Pediatr Mar;148(3): Uso de milrinona no recém-nascido pré-termo com baixo fluxo sanguíneo sistêmico Autor(es): Mary Paradisis, Nick Evans, Martin Kuckow, David Osborn, Andrew J. McLachlan.Resumido por Paulo R. Margotto 124

125 Um baixo fluxo sistêmico as extremidades superiores do corpo e cérebro, medido através do fluxo na VCS é comum após o nascimento do RN pré-termo, afetando por volta de 35% dos RN abaixo de 30 semanas e 61% dos RN abaixo de 27 semanas de idade gestacional. É fortemente associada com baixa idade gestacional, com a presença de um grande canal arterial, alta pressão ventricular e alta resistência vascular. O baixo fluxo na VCS ocorre nas primeiras 6 a 12 horas após o nascimento e melhora nas subseqüentes horas. O baixo fluxo na VCS é fortemente associado com o risco de hemorragia peri/intraventricular, maiores taxas de mortalidade e desabilidade neurocomportamental aos 3 anos. Há semelhanças entre este estudo de baixo fluxo no pré-termo a síndrome de baixo débito descrito nos neonatos após cirurgia cardíaca. Em ambas situações os pacientes encontram-se em um estado de transição cardiovascular e requerem suporte por um curto período para permitir que o coração se adapte. A síndrome do baixo débito cardíaco afeta por volta de 25% das crianças após a cirurgia cardíaca.ocorre entre 6-12 horas após a cirurgia é associado com aumento da resistência sistêmica pulmonar. A milrinona é um inibidor seletivo da fosfodiesterase (PDE) III que tem efeito inotrópico positivo além de efeito vasodilatador. A milrinona aumenta significativamente o débito cardíaco nas crianças com síndrome do baixo debito cardíaco quando usada terapeuticamente. E, quando usada de forma profilática, diminui a incidência desta condição. Estratégias terapêuticas usuais para o baixo fluxo sistêmico nos RN pré-termos são inadequadas porque acima de 40% falham para aumentar e manter o fluxo sanguíneo em resposta aos inotrópicos comumentemente usados (dopamina e dobutamina). A intervenção terapêutica pode ser tarde demais para ser obter uma resposta ou para modificar o prognóstico. O presente estudo australiano de Paradisis et al examinou a possibilidade de prevenção do baixo fluxo na VCS com o uso de milrinona durante as primeiras 24 horas de vida, diminuindo assim a incidência de hemorragia peri/intraventricular e outras lesões cerebrais dos RN pré-termos. Os presentes autores examinaram os efeitos hemodinâmicos da administração profilática de milrinona aos RN de muito baixo peso com alto risco de baixo fluxo na VCS e investigaram também a eficácia preliminar e segurança de uma ótima dose. O estudo foi prospectivo, rótulo aberto em dois estágios. O primeiro estágio consistiu no escalonamento de duas coortes: administração de milrinona na dose de 0,25µg/Kg/minuto (n=8) e de 0,5µg/Kg/minuto (n=11) entre 3 e 24 horas de vida. Foi usado um modelo farmacocinético populacional para desenvolver um regime otimizado de dose. Dez RN então receberam um ataque de 0,75µg/kg/minuto por 3 horas, seguido por uma manutenção de 0,2µg/Kg/minuto até 18 horas de vida. O objetivo primário foi a manutenção do fluxo na VCS maior que 45ml/kg/minuto durante as primeiras 24 horas de vida. Os objetivos secundários incluíram hipotensão arterial, baixo débito cardíaco direito, trombocitopenia, taquiarritmia e hemorragia peri/intraventricular (precoce se detectada no ultra-som de 3 horas e tardia, se foi detectada nos subseqüentes ultra-sons). Os autores encontraram os seguintes resultados: o baixo fluxo na VCS desenvolveu em 36% dos RN usando milrinona na dose de 0,25µg/Kg/minuto e 0,5µg/kg/minuto. Com a dose de 0,75µg/kg/minuto em 3 horas (ataque) e manutenção de 0,2µg/kg/minuto, nenhum RN teve fluxo na VCS abaixo de 45ml/kg/minuto, comparado com 61% dos controles históricos (RN abaixo de 27 semanas) e 35% (RN abaixo de 30 semanas). Quanto à hemorragia peri/intraventricular (HP/HIV) e morte: na dose de 0,25µg/kg/minuto 2 RN tiveram hemorragia peri/intraventricular precoce grau I e um RN com baixo fluxo na VCS teve HP/HIV grau IV e morreu. Na dose 0,5µg/Kg/minuto 2 RN 125

126 tiveram HP/HIV precoce grau I e 2 RN tiveram HP/HIV grau III e ambos morreram. Dois outros RN neste grupo morreram, um no dia 3 de insuficiência respiratória e o outro no dia 89 com sepse por gram-negativo após cirurgia de catarata. Na dose de 0,75µg/Kg/minuto e manutenção de 0,2µg/Kg/minuto, um RN teve HP/HIV grau II tardia. Quatro mortes tardias ocorreram neste grupo (no dia 36 com severa insuficiência respiratória;no dia 25 com enterocolite necrosante; no 49 dia com enterocolite necrosante;no dia 62 com o diagnóstico de Síndrome de Haddad, uma condição congênita letal associada com hipoventilação congênita e agangliose total do intestino. Na verdade, os autores descreveram um ensaio piloto de uma nova abordagem do sistema circulatório do RN pré-termo, oposto a abordagem tradicional. A base racional teve como respaldo as observações destes autores que os RN pré-termos têm alto risco de baixo fluxo sanguíneo sistêmico precocemente e a baixa acurácia do diagnóstico do baixo fluxo sistêmico, usando somente a pressão sangüínea, além da efetividade limitada das estratégias utilizadas na manutenção do fluxo sanguíneo sistêmico. Não há dados publicados sobre o uso da milrinona na população de pré-termos, razão pela qual este estudo dói rótulo aberto. A eficácia limitada do uso de baixas doses de milrinona pode ser devido a demora para se obter níveis para o período de risco de baixo fluxo na VCS com 6-12 horas de vida. Assim a milrinona foi se acumulando por volta de 24 horas de vida quando o sistema cardiovascular está espontaneamente se recuperando. Isto é provavelmente devido a longa vida-média da milrinona no RN pré-termo (10 horas versos 1 a 1,69 horas nos adultos saudáveis). Este fato pode também explicar a maior incidência de hipotensão arterial neste grupo. Com o regime de 0,75µg/kg/minuto e manutenção de 0,2µg/kg/minuto todos os 10 RN mantiveram o fluxo da VCS normal. No controle histórico, 35% dos RN antes de 30 semanas e 61% dos RN antes de 27 semanas tinham baixo fluxo na VCS. Embora este constitua um ponto encorajador de eficácia, A FALTA DE UM GRUPO CONTROLE NÃO PROVA AINDA QUE A MILRINONA TEM UM PAPEL PREVENTIVO NA CIRCULAÇÃO DO PRÉ-TERMO. A hipotensão arterial foi o principal efeito colateral potencial da milrinona. No entanto, esta é uma população com uma alta incidência de hipotensão arterial. Em estudos anteriores, 55% dos bebês com idade gestacionais menor que 28 semanas necessitaram de inotrópicos para baixar a pressão arterial. A hipotensão foi mais comum (45%) no grupo da dose de 0,5µg/Kg/minuto. Isto pode ser devido, em parte, ao acúmulo da milrinona com 24 horas de idade com esta dosagem. Nenhum dos RN desenvolveu trombocitopenia ou taquiarritmia. Estes RN prematuros extremos são de alto risco para prognósticos adversos. A mortalidade esteve nos patamares esperados. Dos bebês que morreram, metade morreu por complicações respiratórias e infecciosas tardias, improváveis estarem relacionadas com o uso da milrinona. Novamente, a falta de um grupo controle indica que esta interpretação deva ser feita com cuidado.concluindo, os autores do presente estudo NÃO recomendam o uso de milrinona nos pré-termos fora de um protocolo de pesquisa. Farmacologia cardiovascular na uti neonatal Autor(es): Drs. Jacques Belik (CANADÁ), Karina Nascimento Costa (DF) e Paulo R. Margotto (DF) Choque séptico Autor(es): Eduardo J. Troster. Realizado por Paulo R. Margotto 126

127 CHOQUE SÉPTICO Autor(es): Alexandre Serafim Monitorização do choque no recém-nascido Autor(es): Helenilce de Paula Fiad Costa (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Avaliação do débito cardíaco e novas terapias de suporte hemodinâmico Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto A hipotensão arterial refratária no recém-nascido pré-termo é uma manifestação do shunt ductal precoce? Autor(es): Sarkar S et al.apresentação:juliana Tepedino, Janice Bauab, Paulo R. Margotto Manuseio da hipotensão e do baixo fluxo sanguíneo no neonato de muito baixo peso durante a primeira semana de vida Autor(es): Seri I. Apresentação: Lenira Silva Valadão, Luciana Marques Carneiro, Paulo R. Margotto, Sueli F. Falcão Uso de inotrópicos Autor(es): Robert M. Ward, Ralph A. Lugo. Apresentação: Karinne Cardoso Muniz Hipotensão neonatal Autor(es): Shahab Noori, Istvan Seri. Apresentação: Ana Carla H.V. de Andrade, Milena de Andrade Melo, Luiz Fernando Meireles, Paulo Roberto Vilela Mendes, Vinícius Mil Homens Riella, Paulo R. Margotto Drogas para a hipotensão arterial no recém-nascido Autor(es): Anthony Chang (USA). Realizado por Paulo R. Margotto O cardiologista na UTI Neonatal Autor(es): Sérgio Ramos (RJ). Realizado por Paulo R. Margotto Quando valorizar a hipotensão arterial no recém-nascido prétermo extremo Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto 127

128 SECRETARIA DE SAÚDE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL UNIDADE DE NEONATALOGIA ROTINA PARA MANUSEIO DE CASOS DE CHOQUE SÉPTICO Equipe necessária: 1 médico, 1 enfermeira e 2 auxiliares de enfermagem Atuação da equipe: pelo tempo necessário para promover estabilidade hemodinâmica do paciente Avaliações diagnósticas necessárias: medida da pressão arterial não-invasiva, controle da diurese, medida da pressão venosa central (PVC) Primeira Etapa (60 min) Medir a PA (pressão arterial) a cada 10 min; valorizar a PAM (pressão arterial média) (prioridade para instalação de monitor de pressão arterial não-invasiva disponível no setor) Aplicar fase rápida (FR) com soro fisiológico, 10 ml/kg, em 20 min para o recémnascido pré-termo (RNPT) e em 10 min para o recém-nascido a termo(rnt), repetindo as etapas até normalização da PAM (> 30mmHg) Iniciar Dopamina, na dose de 7,5 mcg/kg/min, e somente reduzir a dose se houver hipertensão arterial (consultar tabelas) Avalie o paciente a cada 10 min para decidir o passo seguinte, que nessa fase são as infusões Obs. 1: Corrija hipoglicemia, hipocalcemia, acidose metabólica pura e anemia documentadas Obs. 2: Avaliar e garantir suporte ventilatório Segunda Etapa (30 min) se PAM < 30 mmhg Aumentar a Dopamina para 10 mcg/kg/min Iniciar Dobutamina, na dose de 10 mcg/kg/min Medir PVC para avaliar novas necessidades de expansões, que devem ser continuadas se PVC < 8 cmh2o ou, na ausência de PVC, avaliando perfusão periférica e diurese (que tem que ser > 1,2 ml/kg/hora) Aumentar a Dobutamina, de 5 em 5 mcg/kg/min, a cada 10 min, até 20 mcg/kg/min, se PAM< 30 mmhg, se PVC< 8 cmh2o e/ou saturação venosa central < 70 mmhg Terceira Etapa se PAM < 30 mmhg Iniciar Adrenalina, 0,1 mcg/kg/min e, a cada 20 min, aumentar 0,1 mcg/kg/min até 0,5 mcg/kg/min Obs. 1: Ao iniciar Adrenalina, avaliar redução das doses da Dopamina Obs. 2: Se houver necessidade de aumentar a Adrenalina acima de 0,2 mcg/kg/min, iniciar Hidrocortisona na dose de 1 mg/kg/dose de 8/8h Obs. 3: Considerar uso de corticóide em fases anteriores se hipoglicemia resistente Quarta Etapa Ampliar a discussão com outros colegas da unidade para tomar condutas adicionais Considerar avaliação ecocardiográfica da função miocárdica Considerar uso de outras drogas (Milrinona) conforme situação apresentada Equipe de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF 128

129 USO DE MILRINONA NO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO COM BAIXO FLUXO SANGUÍNEO SISTÊMICO (NOVA ABORDAGEM PREVENTIVA PARA O SUPORTE CIRCULATÓRIO DO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO?) Martin Kluckow (Austrália) 3 Simpósio Internacional de Neonatologia, Rio de Janeiro, 31/8 a 1/9/2002. Mary Paradisis, Nick Evans, Martin Kuckow, David Osborn, Andrew J. McLachlan (Australia) J Pediatr 2006;148: Anthony Chang (USA) 4º Congresso Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 26 a 28 de agosto de 2005 Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF COMPLICAÇÕES DO BAIXO FLUXO SANGUÍNEO SISTÊMICO Martin Kluckow (Austrália) Medidas longitudinais do fluxo sangüíneo sistêmico (FSS) demonstram queda nas primeiras 6-12 horas após o nascimento, freqüentemente menos do que a metade do normal, com um retorno gradual ao normal por volta de horas de idade. Esta redução do FSS seguida de recuperação provavelmente seja o resultado de tratamento (uso de inotrópicos) ou recuperação espontânea à medida que o miocárdio se adapta às circunstâncias pós-natais. Este baixo FSS nem sempre é reconhecido pela avaliação da pressão arterial. Cerca de 30% dos pré-termos têm uma evidência de débito ventricular baixo que está relacionado com a presença de ductus arteriosus que retira sangue da circulação sistêmica para a circulação pulmonar. A ventilação mecânica, devida à pressão positiva, pode diminuir o retorno venoso ao coração e assim, diminuir o débito cardíaco. Um débito cardíaco (DC) baixo (que não é identificado pela pressão arterial) é raro após o 2º dia de vida. A identificação e o apropriado tratamento da redução do FSS pode prevenir algumas das complicações da prematuridade, entre os quais a hemorragia peri/hemorragia intraventricular (HP/HIV) e a hipercalemia. 1. Hemorragia Peri/Hemorragia Intraventricular (HP/HIV) A incidência de HP/HIV varia de maneira acentuada entre as diferentes Unidades neonatais. Nos prematuros extremos a incidência de HP/HIV pode chegar 15-20% (bastante preocupante). 129

130 A etiologia da HP/HIV não está, para nós, ainda muito clara. Existem diferentes mecanismos explicativos. Muitas destas explicações estão relacionadas ao fluxo sangüíneo: excesso de fluxo levando a rotura dos vasos sangüíneos, pouco fluxo levando a isquemia com conseqüente hemorragia depois de uma reperfusão e flutuação do fluxo sangüíneo. O modelo que nos interessa aqui é o de Laura Ment e al, de 1983 (J Neurosurg 1983; 58: ). A Dra. Laura Ment tem feito muitas pesquisas nesta área e foi ela que iniciou o uso de indometacina profilática na prevenção da HP/HIV. No modelo desta autora, em cachorrinhos da raça beagle, a HP/HIV é produzida pela indução de um ciclo de severa hipoperfusão-reperfusão. Estas duas coisas combinadas poderiam levar a uma injúria isquêmica e a reperfusão da área levaria a alterações do fluxo sangüíneo que resultaria numa HP/HIV. A deficiente auto-regulação do fluxo sangüíneo cerebral foi um modelo clássico para explicar a HP/HIV por muitos anos, ou seja, o fluxo sangüíneo cerebral (FSC) varia de acordo com a pressão arterial (um aumento na pressão arterial levaria a um aumento do FSC, com conseqüente HP/HIV). Esta deficiente auto-regulação do FSC é a maneira clássica de entender a ocorrência da HP/HIV no pequeno prematuro (Tsuji et al. Pediatrics 2000; 106: ). Dados de Ment et al, no modelo de cachorrinho da raça beagle: o cachorro foi exsangüinado em 5% do volume, levando a uma injúria isquêmica seguido de reposição, havendo então a reperfusão da circulação neste filhote da raça beagle, resultando numa hemorragia peri/intraventricular na matriz germinativa. Há semelhanças do modelo da Dra. Laura Ment et al com dados que temos obtido em nossos estudos com os prematuros. Vamos tentar entender isto: como vimos, os prematuros sofrem essencialmente um episódio de injúria isquêmica nas primeiras horas e à medida que o miocárdio se adapta a esta vida pós-natal ou quando começamos a tratar efetivamente este baixo débito cardíaco, existe um aumento deste fluxo sangüíneo e neste momento ocorre a HP/HIV. Assim, estamos vendo um insulto isquêmico seguido de uma lesão de reperfusão em bebês que apresentam HP/HIV. Estudamos 126 bebês prematuros (<30 semanas média de 27 semanas e média de peso 991g), com o ultra-som sendo realizado com e 48 horas de vida (Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82: F188-F194). Simultaneamente medimos o débito cardíaco, o fluxo sangüíneo na veia cava superior (VCS) e os shunts observados. Observamos haver uma relação clara entre os bebês que sofreram HP/HIV e baixo fluxo sangüíneo na VCS. Tivemos um percentual de 38% de RN com baixo fluxo na VCS nas primeiras 4 horas de vida, caindo para 5% nas 48 horas de vida. Os fluxos baixos foram associados significativamente com menor idade e idade gestacional, alta resistência vascular na parte superior do corpo, grande diâmetro dos shunts ductais e maior pressão média nas aéreas. Os valores normais do fluxo sangüíneo na VCS foram 30, 34, 42 e 46ml/Kg/min, respectivamente, com 5, 12, 24 e 48 horas de vida. Houve uma fraca correlação entre fluxo da VCS e pressão arterial (r=0,21) e grande correlação inversa entre fluxo na VCS e resistência vascular (r> 0,94), havendo aumento exponencial da resistência vascular com menores fluxos na VCS. A HP/HIV já estava presente com 5 horas de vida em 9 RN, antes de efeitos pósnatais. O fluxo da VCS estava baixo em 3 destes RN com HP/HIV que posteriormente tornou-se mais grave, oito destes RN (90%) nasceram de parto normal, o que nos mostra que cesariana confere uma carta proteção. Provavelmente nestes RN com HP/HIV com fluxo na VCS normal seja a tradução da reperfusão, com a hipoperfusão ocorrendo possivelmente 130

131 durante o trabalho de parto e nascimento (os prematuros podem ser menos capazes do que o RN a termo de tolerar períodos de hipoxia que ocorrem durante o parto vaginal.). A HP/HIV tardia (após o 1º ultra-som com 5 horas de vida) ocorreu em 18 RN (11% com 12 horas, 22% com 24 horas e o restante 67% com 48 horas); 13 de 14 RN com HP/HIV grau 2 a 4 tiveram fluxo na VCS abaixo do normal antes do desenvolvimento da HP/HIV (média de 23 ml/kg/min.); 2 de 4 RN com grau I tiveram fluxo na VCS normal. Em todos, a HP/HIV foi observada após a melhora do fluxo na VCS e o grau da hemorragia peri/intraventricular correlacionou-se com a duração e a severidade do baixo fluxo na VCS. O 9 RN que tiveram baixo fluxo na VCS e NÃO desenvolveram HP/HIV ou leucomalácia periventricular foram considerados mais maduros (28 semanas x 25 semanas). Dos 126 RN, 23 morreram no período neonatal; temos informações de follow-up de 98 RN (7 RN foram perdidos). Observamos que o desenvolvimento anormal foi mais comum nos RN com baixo fluxo na VCS, havendo uma relação entre o desenvolvimento neurológico e a duração da injúria. Estes dados evidenciaram a forte associação entre baixo fluxo na VCS e subseqüente HP/HIV assim que o fluxo melhora. Cerca de 80% do fluxo sangüíneo na metade superior do corpo vai ao cérebro e assim, quando o fluxo na VCS é muito baixo, é provável que o fluxo sangüíneo cerebral é também baixo. Estes achados enfatizam a importância de minimizar a pressão média de vias aéreas precoce e sugere que o fechamento farmacológico do ductus arteriosus nas primeiras horas de vida seria de grande importância. Medidas de fluxo e não da pressão é que devem ser utilizadas, uma vez que na prevenção da injúria de qualquer órgão, incluindo o cérebro é o volume de sangue que perfunde o órgão que deve ser melhorado e não a pressão com que o sangue é entregue ao órgão. 2. Hipercalemia e Baixo fluxo Sangüíneo A hipercalemia ocorre em 30% nos RN extremamente prematuro. Os RN com oligúria, particularmente nas primeiras horas 24 horas são de maior risco para a hipercalemia. A hipercalemia pode resultar de um aumento da carga de K +, diminuição da secreção renal de K + ou um desvio de íons K + do intra para o extracelular, além de pode também ser devido à redução da taxa de filtração glomerular ou disfunção tubular. O termo hipercalemia não oligúrica tem sido usado para descrever RN que apresentam hipercalemia sem redução no fluxo urinário nos primeiros 2-3 dias de vida (Gruskay et al. J Pediatr 1988; 113:381-6). Entretanto, estudo que fizemos, o débito urinário diminui apenas nas primeiras 24 horas e depois ocorre a diurese nos 2-3 dias de vida. Se você analisar o débito urinário médio nos 2-3 primeiros dias, talvez você não detecte esta fase oligúrica inicial seguida pela fase diurética. Esta é uma falha dos estudos, que descreveram a hipercalemia não, oligúrica porque não quantificaram o débito urinário dia a dia. Outro mecanismo potencial para a hipercalemia seria a redução do débito cardíaco que prejudicaria o fluxo renal, resultando em hipercalemia, seguido de recuperação nas 24 horas. Redução do fluxo sangüíneo sistêmico pode ser um fator importante na filtração e excreção do K + nos RN pré-termos. Analisamos em 119 pré-termos (idade gestacional <30 semanas) o fluxo da VCS como medida do fluxo sangüíneo sistêmico da metade superior do corpo, fluxo este não corrompido por shunts sistêmico à circulação pulmonar (pelo ductus arteriosus ou foramen ovale). Analisamos neste RN o K + em cada gasometria e o débito urinário (pesagem de fraldas) em ml/kg/h nas primeiras 48 horas de vida. Observamos hipercalemia (K + 131

132 6,5mEq/l) em 17 RN. A média do menor fluxo na VCS nas primeiras 48 horas para o grupo com hipercalemia foi de 29,5ml/Kg/min., sendo a diferença entre os 2 grupos altamente significativa (p< 0,001). O débito urinário nas primeiras 24 horas foi significativamente menor no grupo hipercalêmico; 47% ( 8 de 17 RN) dos RN hipercalêmicos morreram versus 14% ( 14 dos 102 RN) dos RN normocalêmicos. Houve significante relação entre a média do K + nas primeiras 24 horas e a menor medida individual do fluxo na VCS (r= 0,31 p= 0,01), assim como o pico de K + nas primeiras 24 horas e a menor medida individual do fluxo na VCS (r= 0,31-p= 0,001).Baixo fluxo na VCS com 5 horas de vida foi o melhor preditor da taxa de aumento do K + e o fluxo sangüíneo na VCS com 12 hs foi o melhor preditor do pico de K +. A redução do fluxo na VCS freqüentemente ocorreu muitas horas antes do subseqüente aumento do K + sanguíneo e foi associado com oligúria, sugerindo que reduzido fluxo na VCS pode ser o reflexo da redução do fluxo sanguíneo sistêmico e subseqüentemente, da taxa de filtração glomerular. Outro achado importante foi à associação observada entre hipercalemia e HP/HIV; os RN com maior nível de K + foram os que mais tiveram significante HP/HIV grau 2 ou mais. A HP/HIV ocorreu após o pico de K + ter sido alcançado em muitos RN. Assim, a HP/HIV e a hipercalemia são ambas conseqüências de um estado precedente de baixo fluxo. Aumento do fluxo urinário espelha o aumento espontâneo no fluxo sanguíneo sistêmico, com a melhora da função cardíaca e renal e a hipercalemia começa a se resolver. Qual é o tratamento desta hipercalemia ou hiperpotassemia como queiram outros: -evitar níveis que ameaçam a vida -screening de eletrólitos com 6hs em RN < 26 semanas de idade gestacional -prevenir perda de líquido excessiva, evitando a desidratação que leva a falência renal (usar ambiente umidificado: o tratamento destes bebês em ambientes abertos-berços de calor irradiante-pode levar a grandes perdas hídricas com exarcebações da hiperpotassemia). -gluconato de cálcio: estes bebês com hipercalemia e que apresentam baixos níveis de cálcio podem estar em maior risco de arritmias cardíacas -glicose + insulina regular -salbutamol EV ou pela nebulização contínua (resultados não muito claros para estes RN) Concluindo, gostaria de frisar a importância de se avaliar o sistema cardiovascular no RN pré-termo de todas as formas que tivermos acesso; pressão arterial é importante, mas a avaliação do débito cardíaco vai acrescentar muito mais; avaliar a perfusão do bebê; tratar a acidose metabólica. Ter consciência de que o coração está sempre relacionado a muitas complicações da prematuridade e o apoio ao sistema cardiovascular é uma estratégia fundamental nestes RN pré-termos extremos. NOTA: SUPORTE CARDIOVASCULAR NO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO Paulo R. Margotto As Conferências proferidas pelo pesquisador australiano Prof. Martin Kluckow nos leva a reflexões na decisão da terapia inotrópica e vasoativa para os nossos pequenos bebês na UTI Neonatal Mais importante que a pressão arterial (na imensa maioria das vezes é o parâmetro que utilizamos) é a medida do fluxo sanguíneo que deve ser utilizada, uma vez que na prevenção da injúria de qualquer órgão, incluindo o cérebro, é o volume de sangue que 132

133 perfunde o órgão que deve ser melhorado e não a pressão com que o sangue é entregue ao órgão. A pressão arterial é um fraco indicador do fluxo sanguíneo. Muitos clínicos acreditam que a pressão arterial no RN prematuro representa o fluxo sanguíneo sistêmico ou o débito ventricular esquerdo e conseqüentemente indica perfusão adequada ao órgão. A pressão arterial sofre influência de variáveis, como a ventilação mecânica, shunts da circulação sistêmica à pulmonar (ductus arteriosus e foramen ovale), disfunção do miocárdio e variável resistência periférica e pulmonar Estudando 67 RN pré-termos (peso médio de 1015g, idade gestacional média de 28 semanas) sob ventilação mecânica através do ecocardiograma feito com média de 19 horas de vida, Kluckow e Evans, relataram uma fraca correlação entre a pressão arterial e débito ventricular esquerdo ( r=0,38). Houve RN com baixa pressão arterial e débito cardíaco normal, assim como RN com baixo débito cardíaco e pressão arterial normal. Os RN prétermos que apresentaram menores pressões arteriais eram aqueles com menores idades gestacionais (27 semanas x 28 semanas), estavam sob ventilação mecânica com maiores pressões médias das vias aéreas( 9 x 7 cmh 2 O), com os maiores diâmetros do ductus arteriosus ( 1,6 X 0,7mm) e tinham menor resistência vascular sistêmica. A falta de relação entre fluxo sanguíneo cerebral e pressão arterial média demonstrada por Volpe et al em 30 RN pré-termos, vem evidenciar que o fluxo sangüíneo sistêmico é o mais importante. O fluxo sanguíneo sistêmico pode ser medido através do débito ventricular direito e esquerdo (boa correlação na ausência de shunts) e através da avaliação do fluxo na veia cava superior (VCS). Os shunts pelo ductus arteriosus e pelo foramen ovale afetam respectivamente as medidas do débito ventricular esquerdo e direito. Quando o ductus arteriosus está fechado, o débito ventricular esquerdo se iguala ao fluxo sanguíneo sistêmico. O fluxo retornando ao coração através da VCS oferece a solução do problema, uma vez que não é afetado por estes shunts pelos canais fetais, além de representar o fluxo sanguíneo da metade superior do corpo, dos quais 80% vem do cérebro. Kluckow e Evans (referência 4) determinaram o fluxo na VCS em 2 grupo de RN: um grupo de 14 RN normais acima de 36 semanas, com uma média de peso de 3418g e um segundo grupo constituído de 25 RN abaixo de 30 semanas de idade gestacional e média de peso de 1250g com RX de tórax normal e com mínimo suporte de oxigênio e ventilatório. O fluxo da VCS foi calculado usando a seguinte fórmula: Fluxo na VCS: (tempo de velocidade integral x (pi x(média do diâmetro da VCS 2 /4) x freqüência cardíaca/ peso corporal)). -para os RN normais acima de 36 semanas: fluxo na VCS: 76 ml/kg/min com 17 hs a 93ml/Kg/min com 42 HORAS DE VIDA -PRA OS RN ABAIXO DE 30 SEMANAS: Fluxo na VCS: 62ml/Kg/min com 5 horas a 86 ml/kg/min com 48horas. A determinação do fluxo na VCS pode ser de utilidade para avaliar os efeitos das intervenções no suporte cardiovascular no período crucial da vida, quando os débitos ventriculares são provavelmente afetados por shunts através dos canais fetais (vamos conversar com o nosso cardiologista neonatal para começar a fazer a avaliação do fluxo na VCS). A identificação e o apropriado tratamento do baixo fluxo na VCS (abaixo de 41ml/Kg/min) pode prevenir complicações da prematuridade, como: 133

134 -Hemorragia Peri/Hemorragia Intraventricular Diferente do modelo clássico da deficiente auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral, a isquemia (devido ao baixo débito cardíaco) seguida pela reperfusão (recuperação do débito cardíaco), representa importante papel na fisiopatologia. Assim, medidas que evitam o baixo fluxo na VCS (e conseqüentemente o baixo débito cardíaco) vão minimizar a ocorrência desta complicação (minimizar o uso da pressão média de vias aéreas/ fechar o canal arterial). -Hipercalemia A diminuição do fluxo na VCS com redução do débito cardíaco compromete a taxa de filtração glomerular com hipercalemia. A associação de hipercalemia com hemorragia peri/hemorragia intraventricular evidencia o estado precedente de baixo fluxo na veia cava superior. Assim, evitar o baixo fluxo sanguíneo nos RN pré-termos extremos possibilita-nos a diminuir complicações graves, como a hemorragia peri/hemorragia intraventricular e hipercalemia ou hiperpotassemia. No suporte cardiovascular a estes RN pré-termos, com bases nos conhecimentos dos estudos do Prof. Kluckow et al na Austrália, considerar o coração como fator fundamental nas complicações da prematuridade: QUAL É O INOTRÓPICO QUE DEVEMOS USAR? -a DOPAMINA aumenta a pressão arterial por induzir vasoconstricção periférica, com conseqüente queda do débito cardíaco (quando se aumenta a resistência vascular, o débito cardíaco diminui). -a DOBUTAMINA aumenta modestamente a pressão arterial, MAS produz maior aumento do fluxo sistêmico do que a dopamina. Assim, o aumento da pressão arterial obtida pelo uso da dopamina pode ser contraprodutivo, devido à queda do débito cardíaco, durante o primeiro dia de vida. Portanto, temos que decidir se vamos tratar a pressão arterial independente do débito cardíaco ou se vamos raciocinar em termos de débito cardíaco também ou se vamos usar uma combinação dos dois: nem pressão arterial baixa, mas também nem baixo débito cardíaco. Se vamos usar uma combinação dos dois, com certeza será a melhor escolha. Lembrar sempre de corrigir a volemia (com soro fisiológico) antes de lançar mão de drogas inotrópicas e vasoativas. REFERÊNCIAS BILIOGRÁFICAS 1)Osborn D, Evans N, Kluckow M. Randomized trial of dobutamine versus dopamine in preterm infants with low systemic blood flow. J Pediatr 2002;140:185-91) 2)Kluckow M, Evans N. Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82:F188-F194 3)Kluckow M, Evans N. Low systemic blood flow and hyperkalemia in preterm infants. J Pediatr 2001; 139:

135 4)Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82:F Kluckow M, Evans N. Related Articles, Links Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed May;82(3):F )Kluckow M, Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr 1996; 129: )Evans N, Kluckow M. Early determinants of right and left ventricular output in ventilated preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996; 74:F )Zhanf J, Penny DJ et al. Mechanism of blood pressure increase induced by dopamine in hypotensive preterm neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;81:F )Kluckow M, Evans N. Low systemic blood flow in the preterm infant. Seminars Neonatol 2001; 6: )Ment LR, Stewart WB et al. Beagle puppy model of intraventricular hemorrhage. Effect of indomethacin on cerebral blood flow. J Neurosurg 1983: 58: )Tsuji M, Saul JP, et al. Cerebral intravascular oxygenation correlates with mean arterial pressure in critically ill premature infants. Pediatrics 2000;106: USO DA MILRINONA NO BAIXO FLUXO SISTÊMICO NOS RECÉM- NASCIDOS PRÉ-TERMOS EXTREMOS Mary Paradisis, Nick Evans, Martin Kluckow, David Osborn, Andrew J. McLachlan USO DA MILRINONA NA Um baixo fluxo sistêmico as extremidades superiores do corpo e cérebro, medido através do fluxo na VCS é comum após o nascimento do RN pré-termo, afetando por volta de 35% dos RN abaixo de 30 semanas e 61% dos RN abaixo de 27 semanas de idade gestacional. É fortemente associada com baixa idade gestacional, com a presença de um grande canal arterial, alta pressão ventricular e alta resistência vascular. O baixo fluxo na VCS ocorre nas primeiras 6 a 12 horas após o nascimento e melhora nas subseqüentes horas. O baixo fluxo na VCS é fortemente associado com o risco de hemorragia peri/intraventricular, maiores taxas de mortalidade e desabilidade neurocomportamental aos 3 anos. Há semelhanças entre este estudo de baixo fluxo no pré-termo a síndrome de baixo débito descrito nos neonatos após cirurgia cardíaca. Em ambas situações os pacientes encontram-se em um estado de transição cardiovascular e requerem suporte por um curto período para permitir que o coração se adapte. A síndrome do baixo débito cardíaco afeta por volta de 25% das crianças após a cirurgia cardíaca.ocorre entre 6-12 horas após a cirurgia é associado com aumento da resistência sistêmica pulmonar. A milrinona é um inibidor seletivo da fosfodiesterase (PDE) III que tem efeito inotrópico positivo além de efeito vasodilatador. A milrinona aumenta significativamente o débito cardíaco nas crianças com síndrome do baixo debito cardíaco quando usada terapeuticamente. E, quando usada de forma profilática, diminui a incidência desta condição. Estratégias terapêuticas usuais para o baixo fluxo sistêmico nos RN pré-termos são inadequadas porque acima de 40% falham para aumentar e manter o fluxo sanguíneo em resposta aos inotrópicos comumentemente usados (dopamina e dobutamina). A intervenção 135

136 terapêutica pode ser tarde demais para ser obter uma resposta ou para modificar o prognóstico. O presente estudo australiano de Paradisis et al examinou a possibilidade de prevenção do baixo fluxo na VCS com o uso de milrinona durante as primeiras 24 horas de vida, diminuindo assim a incidência de hemorragia peri/intraventricular e outras lesões cerebrais dos RN pré-termos. Os presentes autores examinaram os efeitos hemodinâmicos da administração profilática de milrinona aos RN de muito baixo peso com alto risco de baixo fluxo na VCS e investigaram também a eficácia preliminar e segurança de uma ótima dose. O estudo foi prospectivo, rótulo aberto em dois estágios. O primeiro estágio consistiu no escalonamento de duas coortes: administração de milrinona na dose de 0,25µg/Kg/minuto (n=8) e de 0,5µg/Kg/minuto (n=11) entre 3 e 24 horas de vida. Foi usado um modelo farmacocinético populacional para desenvolver um regime otimizado de dose. Dez RN então receberam um ataque de 0,75µg/kg/minuto por 3 horas, seguido por uma manutenção de 0,2µg/kg/minuto até 18 horas de vida. O objetivo primário foi a manutenção do fluxo na VCS maior que 45ml/kg/minuto durante as primeiras 24 horas de vida. Os objetivos secundários incluíram hipotensão arterial, baixo débito cardíaco direito, trombocitopenia, taquiarritmia e hemorragia peri/intraventricular (precoce se detectada no ultra-som de 3 horas e tardia, se foi detectada nos subseqüentes ultra-sons). Os autores encontraram os seguintes resultados: o baixo fluxo na VCS desenvolveu em 36% dos RN usando milrinona na dose de 0,25µg/kg/minuto e 0,5µg/kg/minuto. Com a dose de 0,75µg/kg/minuto em 3 horas (ataque) e manutenção de 0,2µg/kg/minuto, nenhum RN teve fluxo na VCS abaixo de 45ml/kg/minuto, comparado com 61% dos controles históricos (RN abaixo de 27 semanas) e 35% (RN abaixo de 30 semanas). Quanto à hemorragia peri/intraventricular (HP/HIV) e morte: na dose de 0,25µg/kg/minuto 2 RN tiveram hemorragia peri/intraventricular precoce grau I e um RN com baixo fluxo na VCS teve HP/HIV grau IV e morreu. Na dose 0,5µg/kg/minuto 2 RN tiveram HP/HIV precoce grau I e 2 RN tiveram HP/HIV grau III e ambos morreram. Dois outros RN neste grupo morreram, um no dia 3 de insuficiência respiratória e o outro no dia 89 com sepse por gram-negativo após cirurgia de catarata. Na dose de 0,75µg/kg/minuto e manutenção de 0,2µg/Kg/minuto, um RN teve HP/HIV grau II tardia. Quatro mortes tardias ocorreram neste grupo (no dia 36 com severa insuficiência respiratória;no dia 25 com enterocolite necrosante; no 49 dia com enterocolite necrosante;no dia 62 com o diagnóstico de Síndrome de Haddad, uma condição congênita letal associada com hipoventilação congênita e agangliose total do intestino. Na verdade, os autores descreveram um ensaio piloto de uma nova abordagem do sistema circulatório do RN pré-termo, oposto a abordagem tradicional. A base racional teve como respaldo as observações destes autores que os RN pré-termos têm alto risco de baixo fluxo sanguíneo sistêmico precocemente e a baixa acurácia do diagnóstico do baixo fluxo sistêmico, usando somente a pressão sangüínea, além da efetividade limitada das estratégias utilizadas na manutenção do fluxo sanguíneo sistêmico. Não há dados publicados sobre o uso da milrinona na população de pré-termos, razão pela qual este estudo dói rótulo aberto. A eficácia limitada do uso de baixas doses de milrinona pode ser devido a demora para se obter níveis para o período de risco de baixo fluxo na VCS com 6-12 horas de vida. Assim a milrinona foi se acumulando por volta de 24 horas de vida quando o sistema cardiovascular está espontaneamente se recuperando. Isto é provavelmente devido a longa vida-média da milrinona no RN pré-termo (10 horas versos 1 a 1,69 horas nos adultos 136

137 saudáveis). Este fato pode também explicar a maior incidência de hipotensão arterial neste grupo. Com o regime de 0,75µg/kg/minuto e manutenção de 0,2µg/kg/minuto todos os 10 RN mantiveram o fluxo da VCS normal. No controle histórico, 35% dos RN antes de 30 semanas e 61% dos RN antes de 27 semanas tinham baixo fluxo na VCS. Embora este constitua um ponto encorajador de eficácia, A FALTA DE UM GRUPO CONTROLE NÃO PROVA AINDA QUE A MILRINONA TEM UM PAPEL PREVENTIVO NA CIRCULAÇÃO DO PRÉ-TERMO. A hipotensão arterial foi o principal efeito colateral potencial da milrinona. No entanto, esta é uma população com uma alta incidência de hipotensão arterial. Em estudos anteriores, 55% dos bebês com idade gestacionais menor que 28 semanas necessitaram de inotrópicos para baixar a pressão arterial. A hipotensão foi mais comum (45%) no grupo da dose de 0,5µg/kg/minuto. Isto pode ser devido, em parte, ao acúmulo da milrinona com 24 horas de idade com esta dosagem. Nenhum dos RN desenvolveu trombocitopenia ou taquiarritmia. Estes RN prematuros extremos são de alto risco para prognósticos adversos. A mortalidade esteve nos patamares esperados. Dos bebês que morreram, metade morreu por complicações respiratórias e infecciosas tardias, improváveis estarem relacionadas com o uso da milrinona. Novamente, a falta de um grupo controle indica que esta interpretação deva ser feita com cuidado.concluindo, os autores do presente estudo NÃO recomendam o uso de milrinona nos pré-termos fora de um protocolo de pesquisa. SÍNDROME DO BAIXO DÉBITO CARDÍACO APÓS CIRURGIA CARDÍACA Anthony Chang (USA) A milrinona é uma droga é uma inibidora da fosfodiesterase 3 que funciona independentemente dos receptores beta-adrenérgicos da membrana celular. Assim, a milrinona funciona dentro da célula para aumentar o cálcio intracelular. Este agente melhora a performance do miocárdio sem o aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Os seus efeitos são: aumento do inotropismo, vasodilatação periférica. A milrinona na dose de 50µg/Kg por 15 minutos seguido por uma infusão de uma dose moderada de 0,5 µg/kg/minuto parece ser bem tolerada no recém-nascido. A milrinona mostrou-se eficaz em 10 RN com baixo débito cardíaco após cirurgia cardíaca corretiva (Chang AC, et al. Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery. Crit Care Med 1995;23: ). O estudo de Hoffman et al evidenciou que dose maior como 75µg/Kg em bolus seguido de 0,75 µg/kg/minuto mostrou-se eficaz na redução do risco da síndrome de baixo débito após cirurgia cardíaca (esta síndrome ocorre em mais de 25% destes pacientes). O estudo foi duplo cego, controlado com grupo placebo. Foram usados 2 regimes doses: dose baixa (0,25µg/Kg em 60 min seguido com 0,25 µg/kg/minuto por 35min) e alta dose (75µg/Kg seguido de 0,75µg/Kg/minuto por 35 min). O uso do regime de alta dose reduziu significativamente o risco do desenvolvimento da síndrome do baixo debito cardíaco (p=0,007, redução do risco relativo de 64%). Este estudo representa o maior ensaio randomizado na população pediátrica de cirurgia cardíaca. Não se evidenciaram diferenças na incidência de eventos adversos, como hipotensão, arritmia e trombocitopenia em relação ao grupo placebo. Com o uso da menor dose, houve uma tendência à diminuição da síndrome do baixo debito (não estatisticamente significante). Hoffman TM, et al Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output 137

138 syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003;25:107: Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Kaczmarek R, Spray TL, Wessel DL. Related Articles, Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation Feb 25;107(7): Links 138

139 MANEJO DE CATETERES E INFECÇÃO Lílian dos Santos R. Sadeck (SP) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza. Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital das Forças Armadas (EMFA)/DF A melhor via para o acesso venoso é ainda a periférica desde que usemos esta via no máximo a dias para medicação endovenosa ou nutrição parenteral. A localização ideal dos cateteres venosos centrais é ficar na veia cava superior, próxima a entrada de átrio. Entre as complicações dos cateteres venosos centrais, vamos nos ater nesta Conferência, às complicações infecciosas. PICC: Cateter Central de Inserção Periférica A grande vantagem é que não se perde a veia após a sua utilização; fácil inserção; menores riscos de acidentes na sua implantação; reduz muito o desconforto do recémnascido (RN); pode persistir, por várias semanas sem necessidade de troca de cateter; tem menor custo. Entre as desvantagens: pessoas não treinadas para a passagem do PICC podem levar à complicação importantes; é necessária vigilância rigorosa do dispositivo; não se pode usar esta disposição para infusão rápida ou com volume grande ( pode romper o cateter); Contra-indicações: uso de grandes volumes ou uso de pressão maior na infusão; punções anteriores de veias vai dificultar o acesso (sempre que pensamos em colocar um PICC, tentar proteger estas veias dos membros superiores para que com 24h de vida possa ser passado o PICC); ; RN extremamente pequenos; a não aceitação por parte dos pais para a colação do cateter (é sempre importante colocar para os pais as vantagens para o RN deste acesso venoso). O cateter mais adequado seria de material poliuretano ou de silicone (os de polietileno tem maior risco de infecção e de formação de tromboses levando à síndrome da veia cava superior) Quanto aos locais de preferência: membro superior esquerdo e veias do membro inferior. Como pode ocorrer a contaminação: na grande maioria das vezes a via de contaminação é através da progressão da bactéria da pelo túnel de inserção; mais raramente, falha do cuidado de esterilização com a penetração de bactérias no lúmen do cateter. Como diminuir a infecção? 139

140 Em 1º lugar, a escolha do local adequado, limpeza do local com clorexidina alcoólica a 0,5% ou Polvidine iodo alcoólico (o álcool a 70% pode lesar a pele dos RN prematuros extremos), lavagem das mãos com anti-sépticos, paramentação completa ((lembrar que é um procedimento cirúrgico e a quebra de barreira é uma das importantes causas de evolução para infecção). Nas primeiras horas, usar o curativo com gases estéreis e posteriormente, colocar um curativo transparente, poroso se não houver sangramento no local. O uso do curativo transparente pode facilitar a avaliação das condições locais desta inserção periférica, podendo facilitar a identificação de algum sinal inflamatório ou infeccioso. É importante a troca da solução de nutrição parenteral (NP) no máximo em 24h, a troca de equipe a cada 24h, curativo asséptico a cada 48h em um ambiente mais estéril possível. Sempre que for manipular o cateter (troca do equipe ou do soro) é importante fazer a desinfecção do cateter, com álcool a 70%, tanto antes como a após a manipulação. Evitar refluir sangue no conector do cateter (a presença de sangue aí pode favorecer a colonização é posteriormente à infecção). Se refluir sangue no cateter é importante que este conector seja trocado. Não infundir sangue ou medicações por estes cateteres. Preservar o cateter para a NP se for possível. Cuidados não recomendados: -Antibiótico sistêmico profilático: não diminui nenhuma redução de infecção; -Uso de antibiótico no cateter: não foi demonstrada nenhuma vantagem em diminuir o risco de infecção. Antibiótico local: pode levar a uma dermatite de contato, aumentando a colonização e o risco maior de infecção; -Cateter impregnados de antibióticos: parece ter algum efeito na UTI Pediátrica e Adulta.Não há disponibilidade para crianças <3kg. -Necessidade de trocar cateter a cada 7 dias sem diferenças na incidência de infecção. RN com cateter central em que suspeitaria que fosse ter infecção: retirar ou não o cateter. Na neonatologia é um grande problema provavelmente nos RN pré-termos extremos nas quais temos grandes dificuldades de acesso venoso; -suspeita de infecção se o RN apresentar sinais clínicos, como instabilidade térmica, letargia, má perfusão periférica, alterações no ritmo respiratório ou cardíaco ou apnéia. -examinar o local: hiperemia ou secreção; -colher o screening para infecção : hemograma, plaquetas, hemocultura, RX de tórax (se sintomas respiratórios), PCR, liquor cefalorraquidiano (LCR), se o número de plaquetas permitirem. -Se o RN que estou suspeitando que tenha infecção e está clinicamente estável e não há nenhuma alteração a nível de local de inserção do cateter, posso ou não iniciar antibiótico (>34 semanas, posso até esperar e aguardar os resultados dos exames) ou posso iniciar o antibiótico e mantenho o cateter. -Se a criança tiver hemocultura negativa, PRC, LCR normais, suspender o antibiótico se for >34 semanas e se for <34 semanas, posso manter até 7 dias (ele teve uma suspeita de infecção que não foi confirmada). -Se a hemocultura for positiva para fungo, retirar o cateter, pois caso contrário a criança pode evoluir para óbito em poucas horas e suspender a antibioticoterapia e iniciar a anfotericina B. 140

141 -Se hemocultura for positiva para somente Staphylococcus, coagulase negativa, RETIRAR O CATÉTER, pois quanto mais antibiótico usarmos, será mantida a cultura positiva. Enviar a ponta para cultura. Se estivermos frente a um RN que está grave ou que apresenta sinais de alteração no seu cateter, iniciamos a antibioticoterapia, retirar o cateter neste momento inicial e mandar a ponta para a cultura. Lembrar que se retiramos o cateter, aguardar 48-72h de antibiótico antes de um novo acesso central. SEPSE ASSOCIADA A CATETER OU NÃO -Hemocultura positiva e cateter com mais de 15 unidades formadoras de colônia : infecção relacionada a cateter (manter o antibiótico por 7 dias; repetir a PCR e o hemograma antes de suspender o antibiótico) -Hemocultura negativa e LCR negativo: cateter com mais de 15 unidades formadoras de colônias: provavelmente esta criança teve uma infecção relacionada ao cateter que você tratou na hora que você retirou o cateter: preferimos manter o antibiótico por 7 dias. -Hemograma normal, PCR normal, LCR e hemocultura negativa e a criança sem clínica e cateter com mais de 15 unidades formadoras de colônia, podemos suspender o antibiótico. Trabalho realizado na COVISA (1º semestre de 2005 e 2º semestre de 2006): -incidência do uso do cateter de acordo com o peso ao nascer: sem diferença entre os grupos (idade gestacional e peso) entre os 2 períodos -densidade de incidência de infecção na corrente sanguínea associada ao cateter, observamos que no grupo <1000g, variou no 1º semestre de 2005, de 10,96/1000 cateter/dia para 11, 6 /1000 /cateter/dia/ (sem diferença significante do ponto de vista estatístico); mas para as crianças >1000g, houve uma queda, expressiva da densidade de incidência de infecção na corrente sanguínea associada. Entre o RN de g : com de 38/mil/cateter/dia para 7,36/mil/cateter/dia. O que ocorreu? Foi a mudança implantada; ou seja, uma mudança no olhar, com mais atenção no procedimento de inserção e manutenção de dispositivos. A implantação de educação continuada com treinamento permanente da inserção e manutenção do PICC da equipe que trabalhou na UTI Neonatal (uso de cloredexina na assepsia da pele, retirar o cateter assim que não estiver mais indicado; não esperar para o dia seguinte) Não enviar a ponta para cultura de rotina (somente quando temos suspeita de infecção). NOTA: Dr. Paulo R. Margotto. Consultem: Cateterismo de vasos umbilicais Autor(es): Paulo R. Margotto, Jefferson Guimarães Resende, Martha G. Vieira, Patrícia Botelho de Souza Diferencial do tempo de positividade: método útil para diagnóstico de infecção da corrente sanguínea associada ao cateter Autor(es): Raada I et al. Apresentação: Rafael Guedes Araújo Dias, Renato Augusto Oliveira, Paulo R. Margotto 141

142 Raad I, Hanna HA, Alakech B, Chatzinikolaou I, Johnson MM, Tarrand J. Differential time to positivity: a useful method for diagnosing catheterrelated bloodstream infections. Ann Intern Med Jan 6;140(1): Summary for patients in: Ann Intern Med Jan 6;140(1):I39. Controle de infecção na UTI Neonatal Autor(es): Rosana Richtmann (SP) Cateter vascular: o curativo do cateter é trocado a cada 7 dias. Temos o Grupo do Cateter: só eles passam o cateter (se previsto acesso EV > 6 dias, usar o PICC;cateter central de inserção periférica), trocam curativos. Passar álcool no hub. Muita gente mexe e risco para infecção por coagulase negativo aumenta muito. É questionado o uso de cefalotina (uma dose) quando se demora a passar o cateter no RN <1000g Remoção de cateteres: depende do agente etiológico. Na infecção fúngica, sempre remover o cateter vascular central. Em infecção por gram-negativo: repetir a hemocultura em 24 horas para ver se você conseguiu esterilidade, caso contrário, remova o cateter. No coagulase negativa, colhemos uma cultura central e periférica: se houver crescimento na cultura central 2 horas antes da cultura periférica, há uma especificidade e sensibilidade altas para falar que está desenvolvendo uma infecção pelo cateter (Odds ratio de 5,27;IC a 95%:3,25-8,54) que deve ser removido (Raad I, Hanna HÁ, et al. Differencial time to positivity: a useful method for diagnosing catheter-related bloodstream infections. Ann Intern Med 2004;140:18-25) Se mantiver, NÃO TRATAR com oxacilina (se você retirou o cateter, você pode até usar oxacilina). Funk D, Gray J, Plourde PJ. FREE Two-year trends of peripherally inserted central catheter-line complications at a tertiarycare hospital: role of nursing expertise. Infect Control Hosp Epidemiol Jun;22(6):377-9 O cateter central inserido perifericamente (PICC) é uma alternativa aos cateteres venosos centrais, sendo empregado em pacientes que requerem antibioticoterapia de longa duração, quimioterapia ou nutrição parenteral prolongada. Ele foi introduzido em 1994 no Hospital Saint Boniface, de Manitoba, Canadá, uma instituição universitária de 500 leitos Infecção: definida por sinais clínicos (febre, drenagem purulenta pelo sítio de inserção, flebite que não responde ao tratamento conservador) associados à cultura positiva do acesso ou da ponta do cateter(acima de 15 UFC por técnica da rolagem em placa) 142

143 Infecção associada ao uso de cateteres vasculares Autor(es): André Gadelha, Débora Fernandes Oliveira, Paulo R. Margotto CVC + suspeita ICS Hemocultura central (HC), se CVC > 7d Hemocultura periférica sempre PC R Hemograma HC neg. HP neg. HC neg. HP pos. HC pos. HP pos. Observar Sepse não relacionada ao CVC Tratar e manter o CVC CVC envolvido Manter o CVC? Tratar bacteremia CVC:cateter venoso central;ecn: estafilococo coagulase negativa;ics: infecção na corrente sanguínea CVC + suspeita ICS Complicada Não complicada Trombose séptica, endocardite, osteomielite ECN S. aureus Bacilo gram - Candida Remover CVC e tratar ATB sistêmico 4-6sem; 6-8sem osteomielite Remover CVC e tratar ATB 5-7d; Se CVC mantido, ATB sitêmico 14d + hemo controle em 72h + desviar NPT Remover CVC e tratar ATB por 14d Se mantiver CVC: hemo em 24h Remove CVC e tratar ATB por 10-14d Se mantiver CVC: hemo 24h Remove CVC e tratar antifúngic os por 14d a partir da 1ª hemo negativa Tamponamento cardíaco com o uso do PICC: 143

144 Anátomo Clínica: Tamponamento cardíaco com o uso do catéter central de inserção periférica Autor(es): Francisco Pereira, Julio Cesar Albernaz Guimarães e Paulo R. Margotto HEMOCULTURAS CONSIDERADAS POSITIVAS PARA Staphylococcus coagulase negativa (ScoN) Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 17/12/2007) Se os recém-nascidos (RN) apresentam: a) três ou mais dos seguintes critérios: - procedimentos invasivos presentes até duas semanas antes e depois da coleta da hemocultura: CAVU (cateter arterial ou venoso umbilical), CVC (cateter venoso central), PICC, dissecção venosa, VM (ventilação mecânica), CPAP nasal, NPT, procedimentos cirúrgicos, drenagem; - quadro clínico (na semana que antecedeu e na semana que sucedeu o isolamento do SCoN): taquipnéia e/ou episódios de apnéia, hipertermia ou hipotermia e outros sintomas como hipoatividade, letargia, baixa digestibilidade, vômitos, icterícia, distensão abdominal; - alterações hematológicas e de resposta inflamatória: leucocitose, leucopenia, neutrofilia ou neutropenia, neutrófilos imaturos e índice I/T aumentados, fração de neutrófilos dos polimorfonucleares aumentada, plaquetopenia e proteína C reativa aumentada e - uso de antibioticoterapia prévia e de antibióticos específicos para tratamento do SCoN. b) presença de dois sinais clínicos alterados de sistemas orgânicos diferentes (respiratório, circulatório, instabilidade da 144

145 temperatura, dificuldade na alimentação, alteração hematológica) e um procedimento invasivo. c) envolvimento de um ou dois sistemas orgânicos e que não receberam antibioticoterapia específica e foram a óbito. HEMOCULTURAS CONSIDERADAS CONTAMINADAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVO (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 17/12/2007) Se os RN apresentam: a) apenas fatores de risco para infecção (CAVU, CVC, PICC, dissecção venosa, VM, CPAP nasal, NPT, procedimentos cirúrgicos, drenagem) e/o u apenas um dos sistemas orgânicos acometidos ou b) evolução satisfatória do quadro infeccioso sem o uso de antibióticos específicos ou c) o isolamento concomitante de outro agente etiológico em hemocultura. TESE DE MESTRADO (Universidade de Brasília): Significância clínica da presença de Staphylococcus coagulase-negativo isolados de recém-nascidos de uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em Brasília-DF Autor: Denise Nogueira da Gama Cordeiro Significância clínica da presença de Staphylococcus coagulase-negativo isolados de recém-nascidos de uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em Brasília-DF (Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da UnB- Apresentação Autor: Denise Nogueira da Gama Cordeiro 145

146 NUTRIÇÃO PARENTERAL: QUANDO INICIAR Mauro Silva de Athayde Bohrer (RS) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza. Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) O objetivo de administrar aminoácidos na primeira prescrição: -atender a urgência nutricional para evitar a desnutrição precoce; -raciocinar como se estes recém-nascidos fossem fetos vivos fora do útero. A Nutrição Enteral mínima não pode oferecer todo aporte nutricional necessário, devido às condições do nosso paciente. Para que a nutrição enteral mínima possa apresentar todos os benefícios já citados pela Dra. Helenilce de Paula Fiad Costa, há necessidade que o nosso paciente tenha um suporte nutricional adequado. Há um consenso de que o nascimento de um recém-nascido (RN) prematuro é uma urgência nutricional (Intravenous alimentation in pediatric patients. J Pediatr mar;80(3): ; Ziegler EE et al. Body composition of the reference fetus. Growth Dec;40(4):329-41). As reservas nutricionais destes RN seriam de poucas horas (<24h). A meta da alimentação do RN prematuro está clinicamente definida pela Academia Americana de Pediatria através de seu Comitê de Nutrição em publicações sucessivas (American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: Nutritional needs of lowbirth-weight infants.pediatrics May;75(5):976-86). A meta seria proporcionar um crescimento pós-natal que se aproximasse ao do feto normal com a mesma idade gestacional. Nos últimos anos, RN de extremo baixo peso começaram a sobreviver e o aumento da sobrevida destes RN fez com que transportássemos a eles os mesmos conceitos convencionais da alimentação do prematuro maior. O que ocorreu? O metabolismo fetal foi estudado, pois houve uma mudança de paradigma: para que atendêssemos a RN prematuros muito pequenos era necessário que passássemos a considera-los fetos vivos fora do útero! Estudos do metabolismo fetal permitiram estes conhecimentos: a placenta envia continuamente aminoácidos (AA) para o feto através do trofoblasto com gasto energético, de maneira que o AA grama fetal é maior que o AA grama materno. Estes AA são usados como fonte energética na vida fetal e a necessidade protéica intra-uterina chega em torno de 3,85g/kg/dia para fetos entre g. Outro dado também da literatura é que há grande síntese protéica. Apesar desta grande síntese protéica nesta idade, a adequação do AA excede ao gasto para a síntese protéica e este excesso de AA é oxidado produzindo energia e esta oxidação é documentada pela identificação da uréia no metabolismo destes fetos. Quando o cordão umbilical é ligado ao nascer, há um corte abrupto de oferta de AA a esta criança e isto leva a um estado que a literatura chama de inanição. Este estado de inanição neste RN prematuro provoca uma produção exagerada de glicose. 146

147 Durante muitos anos interpretamos esta hiperglicemia de maneira errada: intolerância do RN de muito baixo peso a infusões de glicose. E o que fazíamos? Como pautávamos a nutrição parenteral pela quantidade de calorias não protéicas, diminuíamos a oferta de glicose e mantínhamos a mesma quantidade de proteína. Resultado: o RN não progredia. Já em 1993, Rivera A Jr. et al (Effect of intravenous amino acids on protein metabolism of preterm infants during the first three days of life. Pediatr Res Feb;33(2):106-11) diziam que a administração precoce de AA (1,5g/kg/dia já no primeiro dia de vida), aumentava a tolerância à glicose. Na verdade não era isto que ocorria. Em 2002, Sunehag AL e Haymond MW (Clin Perinatol Jun;29(2): ) documentaram cientificamente que não havia um aumento de tolerância à glicose e sim a não necessidade da produção exagerada de glicose, pois não havia inanição quando se acrescentava precocemente AA ao esquema de nutrição parenteral do nosso RN pré-termo extremo Ziegler EE et al (Aggressive nutrition of the very low birthweight infant. Clin Perinatol Jun;29(2):225-44) documentaram que as reservas de glicogênio se formavam no 3º trimestre da gestação (já sabíamos); apenas com glicose endovenosa estes RN prematuros de muito baixo peso chegavam a perder 1% da massa protéica por dia e a necessidade protéica para equilibrar o balanço nitrogenado era pelo menos1-1,5g/kg/dia. Carlson SJ e Ziegler EE em 1988 (Nutrient intakes and growth of very low birth weight infants. J Perinatol Jul-Aug;18(4):252-8) e Ehrankranz RA et al, em 1999 (1Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants. Pediatrics Aug;104(2 Pt 1): ) comparando o feto com o RN pré-termo de muito baixo peso (que deveria continuar no útero), indicaram a necessidade de nutrição parental pelo menos por algum tempo. Desde 1960 já se dizia que havia problemas de crescimento em criança com aporte inadequado de proteínas, mas não se sabia naquela época como corrigir. Em 1981, 1990 e em 2001 foram demonstrados efeitos da desnutrição precoce. Destes estudos se concluíram que as conseqüências da desnutrição precoce seriam, para toda a vida: a alteração do comportamento e da cognição, alteração do crescimento somático e alterações metabólicas (obesidade, hipercolesterolemia e diabetes). Pauls J et al, na Alemanha, em 1998 (Postnatal body weight curves for infants below 1000 g birth weight receiving early enteral and parenteral nutrition. Eur J Pediatr. 1998; 157(5):416-21) publicaram estudo com a administração precoce de proteína endovenosa aos RN prematuros de extremo baixo peso. Donovan R et al (Outcomes of early nutrition support in extremely low-birth-weight infants. Nutr Clin Pract Aug;21(4): ), acompanhando crianças com suporte nutricional parenteral precoce relataram que o suporte nutricional iniciado precocemente nos RN prematuros extremos produzia rápida recuperação da perda de peso inicial, melhorava o ganho de peso e possibilitava chegar mais precocemente à nutrição enteral plena. Poindexter BB et al, em 2006 (Early provision of parenteral amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth and neurodevelopmental outcome. J Pediatr Mar;148(3): ), não só confirmaram melhor crescimento, como também documentaram melhor desenvolvimento neurocomportamental nas crianças alimentadas precocemente com proteína. Já sabíamos dos estudos clássicos de Lucas A et al (Breast milk and subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet Feb 1;339(8788):261-4) em que compararam a alimentação de pré-termo com leite humano versus fórmula (acompanharam na idade pré-escolar e na idade de 18 anos). Os autores documentaram que 147

148 o QI das crianças alimentadas com leite humano foi superior ao das crianças alimentadas com fórmula. É importante dizer que nesta época as fórmulas para o prematuro não disponibilizavam ácidos graxos polinssaturados de cadeia longa (estes têm importância vital no crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso central). As fórmulas atuais já dispõem (elas imitam as do leite materno que sempre tem polissaturados de cadeia longa). Apesar dos estudos, devido ao medo de intolerância dos nossos RN prematuro de extremo baixo peso a nutrição parenteral, só há poucos anos o suporte parenteral avançou. Desde 2003, no nosso Serviço administramos aminoácidos na primeira prescrição do RN com peso ao nascer abaixo de 1500g. Qual é o objetivo de administrar aminoácidos na primeira prescrição: -atender a urgência nutricional para evitar a desnutrição precoce. -raciocinar como se estes RN fossem fetos vivos, fora do útero. Assim, vamos evitar a hiperglicemia iatrogênica por inanição, melhorar o prognóstico tanto do crescimento como do desenvolvimento. Em 2006, Poindexter BB et al (Early provision of parenteral amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth and neurodevelopmental outcome.j Pediatr Mar;148(3): ), Donovan R et al (Outcomes of early nutrition support in extremely low-birth-weight infants.nutr Clin Pract Aug;21(4): ) e Yeung MY ( Influence of early postnatal nutritional management on oxidative stress and antioxidant defense in extreme prematurity.acta Paediatr Feb;95(2):153-63) documentaram os resultados de se adotar uma prática de administração precoce de aminoácidos desde a primeira prescrição e os resultados foram favoráveis. Em 2007, Denne SC (Evidence supporting early nutritional support with parenteral amino acid infusion.semin Perinatol Apr;31(2):56-60), Thureen PG (Early aggressive nutrition in very preterm infants. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2007;59: ; discussion 204-8) e te Braake FW et al ( Parenteral amino acid and energy administration to premature infants in early life. Semin Fetal Neonatal Med Feb;12(1):11-8) documentaram a tolerância excelente, sem complicações metabólicas e uma boa evolução no crescimento e desenvolvimento com a introdução precoce do aminoácido na nutrição parenteral Portanto, a administração de aminoácido endovenosa deve ser realizada imediatamente ao nascimento. Nota: (Dr. Paulo R. Margotto). Consultem os seguintes artigos, aqui e agora! Ehrenkranz RA, Younes N, Lemons JA, Fanaroff AA, Donovan EF, Wright LL, Katsikiotis V, Tyson JE, Oh W, Shankaran S, Bauer CR, Korones SB, Stoll BJ, Stevenson DK, Papile LA. Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants.pediatrics Aug;104(2 Pt 1):

149 Pauls J, Bauer K, Versmold H. Postnatal body weight curves for infants below 1000 g birth weight receiving early enteral and parenteral nutrition. Eur J Pediatr May;157(5): Estes autores elaboraram curva de crescimento para os primeiros 30 dias de vida para RN com peso ao nascer abaixo de 1000g. Estes RN receberam aminoácido já no primeiro dia e lipídio a partir do segundo dia de vida.a nutrição enteral foi iniciada no primeiro dia de vida. Houve recuperação do peso ao nascer por volta do 11 o dia de vida e por volta do 20 o dia de vida, os RN já estavam com nutrição enteral plena.esta Curva é utilizada no nosso Serviço (Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF). Crescimento pós-natal Autor(es): Paulo R. Margotto Em 1998, Pauls e cl, apresentaram curvas para recém-nascido de peso ao nascer abaixo de 1000g, onde todos os RN receberam nutrição enteral precoce no primeiro dia de vida e aminoácido endovenoso, sendo, evidenciado os seguintes resultados: 1 a taxa calórica de 92 ± 11 cal/kg/dia: alcançada na primeira semana de vida. 2perda de peso: 10,1 ± 4,6% do peso ao nascer. 3recuperação do peso ao nascer: 11 ±3,7 dias. 4 média de ganho de peso/dia: 15,7 ± 7,2g/kg/dia. 5nutrição enteral exclusiva: 20 dias em média, com dieta de leite humano fortificado em 60% dos RN. 149

150 CURVAS DE PESO PARA RN < 1000 g AO NASCER IDADE PÓS NATAL (DIA) Assim, as curvas propostas por Pauls e cl para os RN abaixo de 1000g são mais adequadas na avaliação do crescimento desses prematuros, pois os seus valores são baseados em RN tratados de acordo com padrões nutricionais usados atualmente. Portanto, acreditamos que deveríamos usar a curva de Pauls e cl para os RN< 1000g nos primeiros 30 dias de vida, para acompanhamento diário de peso dos nossos RN prematuros, uma vez que a curva de Dancis e cl (de 1948) para esta faixa ponderal é falha, devido a ausência de RN sobreviventes nesta faixa de peso no ano de A importância de dispormos de curvas de referência no acompanhamento destes RN prematuros, relaciona-se com o nosso interesse em vigiar o crescimento de peso da criança de forma padronizada, no sentido de confirmar se o seu crescimento está seguindo o corredor esperado para ela. 150

151 Recém-nascido de muito muito baixo peso Autor(es): Paulo R. Margotto/Jefferson G. Resende Cuidados nutricionais - A nutrição parenteral com aminoácidos e glicose começa no primeiro dia de vida e segue o protocolo de nutrição parenteral da Unidade. No intuito inicial de fornecer calorias e oferecer balanço de nitrogênio para prevenir o catabolismo e balanço de nitrogênio positivo, iniciar aminoácidos nas primeiras 24 horas de vida (1,5g/kg para os RN com peso ao nascer <1500g)). Estes RN apresentam uma perda protéica de 0,5-1g/kg/dia, causando significante retardo do crescimento e outras morbidades importantes como a hiperglicemia, que resulta de uma diminuição da secreção de insulina em resposta à queda da concentração plasmática de aminoácidos responsáveis pela estimulação da insulina. A nutrição enteral mínima (leite materno ordenhado ou leite humano de banco) após 24 hs de vida para os RN que não sofreram asfixia ao nascer, não tiveram alteração de fluxo sangüíneo intra-útero: iniciar com 1 ml de 6/6 horas. Para os recém-nascidos que sofreram (fetos centralizados, dopplerfluxometria cerebral evidenciando baixo índice de resistência, em condições policitêmicas) iniciar dieta enteral após 72 horas, desde que estejam sem cateter em artéria umbilical. Certamente é necessário estabelecer que os RN não tenham alterações hemodinâmicas. Muita atenção para aqueles que estejam infectados. Progredir a dieta lentamente, buscando atingir a cota calórica total de 120 cal/kg/dia nos primeiros 10 dias. Não utilize fortificante artificial antes de 14 dias de vida. Com 14 dias de vida, colher Cálcio e Fósforo urinários (urina de 6 horas), além de Cálcio, Fósforo e Fosfatase alcalina no sangue Ao primeiro sinal de enterocolite necrosante, refluxo duodeno-gástrico e ainda que leve distensão abdominal, suspeitar de enterocolite necrosante estágio IA de Bell e o tratamento deve ser prontamente iniciado. Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pós-alta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição parenteral total agressiva e precoce no recém-nascido de baixo peso Autor(es): Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Alimentação do prematuro: uso da enteral mínima Autor(es): Helenilce de Paula Fiad Costa (SP). Realizado por Paulo R. Margotto 151

152 Nutrição enteral plena: uma meta precoce ou tardia Autor(es): Cléa Leone (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Segurança e eficácia do uso precoce de aminoácidos em prétermos <28 semanas de gestação: comparação prospectiva observacional Autor(es): K Kotsopoulos et al. Apresentação: Marcelo O. Prata, Nicolas Cayres, Paulo R. Margotto Nutrição parenteral e a transição para a nutrição enteral Autor(es): Francisco Eulógio Martinez (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Agradeço a Dra. Márcia Pimentel, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, pela revisão do texto. 152

153 NUTRIÇÃO PARENTERAL TOTAL AGRESSIVA E PRECOCE NO RECÉM-NASCIDO DE BAIXO PESO (Agressive early total parental nutrition in low-birth-weight infants) Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Lousiana State University Health Sciences Center J Perinatol 2004;24: Resumido por Paulo R. Margotto, Intensivista neonatal do Hospital Unimed-Brasília INTRODUÇÃO Os recém-nascidos (RN) de muito baixo peso (MBP) nascem em um período de rápido crescimento intra-uterino (cérebro e peso). Estes RN têm um limitado estoque de energia endógena e o rápido estabelecimento da nutrição pós-natal é essencial para prover a continua administração de nutrientes. Os RN de muito baixo peso recebendo somente glicose, tem uma perda de protéica de 0,5 a 1 g/kg/dia. A oferta insuficiente de proteínas a este RN por um período longo pode causar significante atraso no crescimento e morbidade nestes RN. O uso de aminoácidos (AA) na nutrição parenteral a partir de nascimento pode ser uma solução para evitar que o balanço negativo de nitrogênio ocorra. Períodos de subnutrição podem resultar em déficits irreversíveis no crescimento cerebral (a desnutrição protéica calórica resulta em diminuição da divisão celular, assim como diminuição da mielinização no cérebro em desenvolvimento, com conseqüências potencialmente irreversíveis no desenvolvimento cognitivo, motor e comportamental. Lucas e cl (Randomized trial de early diet in preterm babies and later intelligence quotient. Br Med J 1998;317: ) têm evidenciado que as primeiras semanas de vida são criticas para o desenvolvimento neurológico do RN de muito baixo peso, durante o qual a desnutrição tem um papel extremamente importante nos efeitos adversos. É comum nas Unidades Neonatais iniciarem a nutrição parenteral vários dias após o nascimento. É durante o período pós-natal que os RN são freqüentemente mais doentes e necessitam de ótima nutrição. Apesar da evidência que a administração de aminoácidos e lipídeos pode ser tolerada no RN de muito baixo peso já nos primeiros dias de vida, os requerimentos nutricionais a estes bebês continuam incertos. Os lipídeos desempenham papel fundamental na provisão da densidade energética necessária para o balanço positivo de energia, permitindo ótima utilização da proteína para o crescimento tecidual e suprindo os ácidos graxos essenciais. A deficiente oferta de lipídeos provavelmente resultará em deficiente oferta energética que pode contribuir significativamente com a desnutrição calórica e protéica. OBJETIVO DO ESTUDO O presente ensaio randomizado em RN de muito baixo peso com doenças de membrana hialina avaliou se a agressiva nutrição parenteral total precoce aumenta a 153

154 retenção de nitrogênio e a ingestão energética, assim como a tolerância bioquímica em comparação a nutrição parenteral total de inicio mais tardio. MÉTODOS Foram estudados 32 RN de muito baixo peso ( g I gestacional: sem). O grupo 1 ( nº 16) recebeu nutrição parenteral precoce e agressiva (com 1 hora de vida): AA: 3,5g/Kg e lipídeos a 20%: 3g/Kg. O grupo 2 (nº16) recebeu nutrição parenteral tardia: neste grupo, os RN receberam nas 48 hs de vida solução contendo glicose seguido de 2g/Kg de AA e 0,5g/Kg de lipídeos, com aumento de 0,5g/Kg/dia ate chegar a 3,5g/Kg de AA e 3g/Kg de AA e 3g/Kg de lipídeos. RESULTADOS Os autores relataram significativamente maior retenção nitrogenada no grupo 1 até o 7º dia (período do estudo). Nas primeiras 48 hs, os RN do grupo 1 estavam com balanço nitrogenado negativo, o que não ocorreu no grupo 1. Nos primeiros 5 dias, a oferta energética foi significativa mais no grupo 1 (p<0,001). A oferta de fluidos foi semelhante entre os 2 grupos durante o período de estudo. A média de ganho de peso foi semelhante entre os dois grupos. Os níveis de colesterol, triglicerídeos, HCO3 -, uréia, creatinina e ph foram semelhantes entre os dois grupos durante o período de estudo. Não houve diferença estatisticamente significativa quanto a morbilidade entre os dois grupos (1 RN do grupo 1 faleceu com 34 dias devido a enterocolite necrosante-ecn- e 2 RN do grupo 2 morreram com 14 e 36 dias por insuficiência respiratória e ECN, respectivamente). Não houve diferenças entre os dois grupos quanto à ocorrência de displasia broncopulmonar, hemorragia peri/intraventricular, sepses, canal arterial patente e retinopatia da prematuridade.. DISCUSSÃO A introdução precoce e agressiva da nutrição parenteral em RN de muito baixo peso resultou em retenção nitrogenada positiva e maior efeito energético; sem aumentar a incidência de seqüelas clinicas adversas ou distúrbios metabólicos. No entanto, não houve melhora significativa no ganho de peso na primeira semana de vida. Não há um consenso na idade ideal que deve ser introduzido o AA e lipídeos na nutrição do RN pré-termo. Dos dados disponíveis da literatura, o RN de muito baixo peso requer um mínimo de 60Kcal/Kg (incluindo 2,5/Kg/dia de AA) para prevenir o catabolismo e Kcal/Kg/dia (incluindo 2,7g a 3,5g/Kg/dia/dia) de AA para manter a taxa de crescimento que teriam intra-útero. Quando o AA e lipídios são iniciados após 48 hs de vida, Kcal/Kg/dia pode ser alcançado pelo 5º - 7º dia de vida. Os autores do presente estudo acreditam não haver razão para não oferecer 3,5g/Kg/dia de AA e 3g/Kg/dia de lipídeos imediatamente ao nascer. Neste estudo, todo o RN com o uso agressivo e precoce da nutrição parenteral tiveram um balanço nitrogenado positivo. Embora seja incerto se existe a vantagem clinica a longo prazo deste balanço nitrogenado positivo precoce, os autores acreditam ser uma vantagem, particularmente nesta fase crítica de transição da adaptação extra-uterina. 154

155 Interessante que o RN do grupo 1 alcançaram uma oferta energética > 60 Kcal/Kg/dia. Já os RN do grupo 2 não alcançaram este limiar critico mínimo para prevenir o catabolismo (60Kcal/Kg/dia) nos primeiros 5 dias de e vida. Embora os níveis de bilirrubina foram estatisticamente maiores no grupo 1 ((7,7 ± 0,42) do que no grupo 2 ( 6,2 ± 0,43), não houve diferença clinica, indicando que a dose de 3g/Kg/dia de lipídeos ingerido precocemente pode ser bem tolerado, não havendo efeito adverso na concentração de bilirrubina. O grupo 1 teve significativamente maior nível de glicose ( 83,8mg% ± 5,2) do que o grupo 2 ( 101,1mg% ± 5,4), mas ambos grupos tiveram níveis de glicose na faixa do normal. Os achados destes autores estão de acordo com os de Murdock e cl (Low-birth weight infants and total parenteral nutrition immediately after birth.i I.Randomized study of biochemical tolerance of intravenous glucose, amino acids and lipid. Arch Dis Child 1995; 73:F8-12) que evidenciaram que a introdução precoce de AA diminuiu o nível sérico de glicose (esta diminuição pode ser devido à estimulação do AA na secreção da insulina). O fato de não haver diferenças significativas em retinopatia da prematuridade, hemorragia peri/intraventricular, sepses, canal arterial pérvio e displasia broncopulmonar entre os 2 grupos pode ser devido à pequena amostra e a possibilidade concomitante de um erro tipo 2 (beta). Concluindo, este estudo evidencia que o uso de 3,5g/Kg/dia de AA e 3g/Kg/dia de lipídeos iniciando na 1ª hora de vida pode ser tolerado sem complicações metabólicas e respiratórias, prevenindo o balanço nitrogenado negativo. A nutrição parenteral neonatal deveria ser refinada com o objetivo de encontrar necessidades específicas dos RN pré-termos doentes e assegurar que a passagem da vida fetal para a vida extra-uterina ocorra com o mínimo de interrupção na provisão de nutrientes. 155

156 ALIMENTAÇÃO DO PREMATURO: USO A ENTERAL MÍNIMA Helenilce de Paula Fiad Costa (SP) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza. Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF A Nutrição Enteral Mínima (NEM) em várias denominações na literatura: alimentação trófica devido ao seu impacto no crescimento intestinal, não nutritiva ou hipocalórica, pois não é a escolha preferencial neste momento da vida para nutrir o recém nascido (RN) pré-termo. A NEM é a técnica de administrar pequenos volumes para suplementar os nutrientes fornecidos pela nutrição parenteral (NP) e principalmente para preparar o trato gastrintestinal (TGI) do RN com peso ao nascer <1250g. Um termo ainda não usado é gastrintestinal priming, que quer dizer uma pintura do TGI que teria o papel de estímulo à função intestinal. Quais são os princípios da NEM: O feto, deglute continuamente líquido amniótico contendo eletrólitos, proteínas e células epiteliais; com o nascimento, cessa esta oferta de nutrientes, diminuem a função do TGI, o crescimento da mucosa, a atividade das dissacaridases e a absorção de nutrientes. Tudo isso ocorre se este RN não receber alimentação pelo TGI. Um dado importante é a diminuição da atividade motora do TGI deste RN e isto vai comprometer a absorção e a tolerância alimentares. Quero discutir com vocês 3 pontos importantes: -Quando alimentar? -Como alimentar? -Duração da alimentação Nós sabemos que nos primeiros 4 dias de vida, o RN deveria receber alimentação enteral para que ele tenha uma maior taxa de ganho de peso, recuperação de peso ao nascer mais rápido, diminuição do tempo de duração da NP e conseqüentemente de cateter central de inserção periférica (PICC), diminuição das horas de fototerapia e permanência hospitalar. O ideal é iniciar a nutrição enteral mínima nos primeiros 4 dias de vida. A grande discussão na literatura dos anos 80 foi a preocupação quanto ao aumento da enterocolite necrosante (ECN). Os trabalhos têm evidenciado não haver aumento da incidência de ECN; desde que iniciemos esta a NEM bem devagar (1ml até no máximo 24ml/kg/dia com leite materno) e de preferência com leite materno cru. Quais são os benefícios da NEM: crescimento, maturação, manutenção da função fisiológica do TGI, manutenção da função imunológica (o RN não alimentado pode ter um super crescimento de bactérias e translocação bacteriana), crescimento de massa intestinal pelo contato do leite materno com o tecido intestinal). Quais são os efeitos: -efeito direto sobre a mucosa intestinal 156

157 -efeitos não mucosos, como efeitos musculares, vasculares, endócrinos, metabólicos e efeitos sobre a flora intestinal e estímulo sobre a atividade motora. Em relação aos efeitos musculares, a exposição dos nutrientes aumenta a atividade coordenada das camadas musculares, sendo muito importante para a RN de extremo baixo peso. A mistura dos alimentos no suco digestivo vai levar ao aparecimento de ondas intestinais que funcionam como varredura do TGI e melhora a absorção dos alimentos e isto prepara a mucosa intestinal. Trabalhos realizados pela Carol Berseth CL (Berseth CL. Effect of early feeding on maturation of the preterm infant's small intestine. J Pediatr 1992; 120: ) mostraram que mesmo o RN com doença da membrana hialina também se beneficia muito quando associa NP com a NEM. Através de estudos de manometria, há alteração altamente detectável da atividade motora em resposta ao alimento. Assim, esta mucosa estava mais madura. Em relação aos fatores musculares, esta autora mostra que quando os RN receberam a água estéril ao invés de uma fórmula ( no nosso meio temos a felicidade de usar o leite materno) você aumenta a atividade motora ativa e mais rapidamente alcança a nutrição enteral plena (Berseth CL, Nordyke C. Enteral nutrients promote postnatal maturation of intestinal motor activity in preterm infants. Am J Physiol 1993; 264: G1046 G1051) Lucas A et al (Gut hormones and 'minimal enteral feeding'. Acta Paediatr Scand Sep;75(5):719-23) já mostraram o aumento de hormônios como gastrina, enteroglucagon, motilina nestes RN alimentados por via enteral. Mais recentemente, McClure RJ, Newell SJ (Randomized controlled study of digestive enzyme activity following trophic feeding. Acta Paediatr. 2002;91(3):292-6) evidenciaram o papel da NEM sobre a atividade das enzimas digestivas: houve aumento das dissacaridases intestinais (eles não conseguiram mostrar o aumento da atividade da quimotripsina pancreática, provavelmente porque o método usado não tenha sido adequado para avaliar esta enzima).o estudo foi realizado em 80 pré-termos; a NEM iniciada no 2º dia de vida, e mantida até 24h até sair da ventilação mecânica (39 RN); 41 RN só receberam NP. A NEM alterou a atividade da dissacaridase, provavelmente pela indução da produção de lactase e isto levou a uma sensível melhora da tolerância ao leite. Atuação sobre a flora intestinal: quando o RN recebe leite materno exclusivo, a sua flora é de lactobacilos bífidos e se receba fórmula, a sua flora é de enterobactérias Os RN não alimentados retardam a colonização, favorecendo a translocação bacteriana sempre de flora gram-negativa. A alimentação com o leite materno leva ao aumento da musculina e de IGA secretora. O leite materno é rico em acetilhidrolase e isto estimula a resposta imunológica e impede a formação de Fator Ativador de Plaquetas, responsável pela ECN. Grandes dúvidas: -Alimentando a RN com canal arterial aumenta pérvio (PCA) aumenta o risco de ECN? Sabemos, que o RN com PCA tem menor perfusão intestinal com maior risco para ECN. Então, o que a literatura recomenda: se tiver um RN com PCA sem repercussão hemodinâmica, a NEM deve ser feita; havendo repercussão hemodinâmica, a NEM deve ser suspensa; usar a indometacina (suspender 12h antes e 12h depois a NEM). A grande complicação além da ECN, é o aparecimento de hemorragia pelo uso da indometacina. -Cateter de artéria umbilical: Davey AM et al (Feeding premature infants while low umbilical artery catheters are in place: a prospective, randomized trial. J Pediatr May;124(5 Pt 1):795-9), usaram em 60 RN com cateter arterial umbilical duas estratégias de dieta: a NEM iniciada no 2º dia em um grupo (29 RN) e em outro grupo (32 RN) no 5 o dia, 24 horas após retirar o cateter arterial umbilical. Os autores observaram que no grupo 157

158 precoce, a NP foi usada por 13 dias e no grupo tardia, 30 dias! A ECN ocorreu em 2 no grupo precoce e 4 no grupo tardio, sendo que 3 foram a óbito, com 8, 17 e 28 dias.. Concluíram que não houve diferença na incidência de problemas alimentares entre os grupos e foram observadas vantagens no grupo precoce: menor tempo de NP, menor tempo de PICC e menor tempo de fototerapia e alta mais cedo da UTI Neonatal. -RN infectado: a literatura recomenda que a nutrição enteral seja suspensa enquanto você está tratando aquela bacteremia na fase aguda, principalmente se o RN está com sepse ou em íleo. Ao estabilizar o RN entrar com a NEM. Schanler RJ et al (Feeding strategies for premature infants: randomized trial of gastrointestinal priming and tube-feeding method. Pediatrics 1999; 103(2): ) realizaram um estudo clássico: fez 3 grupos para estudar não só a nutrição enteral mínima ( priming), mas também o método de alimentação (contínua ou intermitente) e leite materno ou fórmula. Conclui que o grupo que fez o priming (grupo da nutrição enteral mínima) teve maior retenção de cálcio e fósforo e menor tempo para estabelecer o trânsito intestinal. A alimentação intermitente (bolus) foi melhor que a contínua (maior ganho de peso, menor intolerância gastrintestinal, e o leite materno levou a menor morbidade. Assim, o priming (nutrição enteral mínima) + leite materno + intermitente foi um sucesso total, pois se chegou a Nutrição Enteral Plena com maior rapidez e menor morbidade. Para concluir usar ou não usar a NEM: 1) Quando não usar: - ECN confirmada; - RN com instabilidade hemodinâmica; - RN com PCA em tratamento com indometacina - RN com sinais de íleo ou patologia intestinal. Excetuando estas, todas as indicações para a NEM só trarão benefícios para o RN. 2) Quanto à duração ótima e progressão: O Pediatrics de 2003 publicou as melhores práticas da Rede Vermort Oxford (Kuzma-O Reilly B et al.evaluation, development, and implementation of potentially better practices in neonatal intensive care nutrition.pediatrics Apr;111(4 Pt 2):e461-70) e em 2005 nós integramos a esta rede e tentamos seguir as normas que eles nos orientavam. Dentro da Rede Vermont há um grupo que só estuda alimentação enteral. O que recomendam: precisamos de quantidade e qualidade (definir protocolos em relação a idade gestacional, ao peso, à adequação do peso/idade gestacional (PIGX AIG: estes RN são diferentes!) e a presença de doença. Iniciar a NP precoce (nas primeiras 12-24h de vida) e agressiva nos RN pré-termos extremos: 3,5g/kg/dia de aminoácidos e a NEM com 24-48h iniciando com 8ml/kg até 24ml/kg/dia. Para fazer tudo isto precisamos ter na Unidade, o suporte principalmente da lactação. O mais importante para este RN é o uso do leite da sua mãe e leite cru. Educar a equipe: 158

159 O que precisa verificar: a estabilidade cardiopulmonar (se a saturação de O 2 está caindo, o RN está instável, suspender a NEM e retornar novamente bem devagar). Tudo tem o seu tempo certo e devemos respeitar o tempo de bebê (apnéia, bradicardia, resíduo). Pensar que a NEM é uma medicação extremamente valiosa para estes RN. Portanto: Iniciando a NEM com 24-48h, estamos fazendo um priming e estamos dando um reforço à NP para que este RN não entre numa fase catabólica importante; prosseguir lentamente até o 7º dia e a partir daí avançar 10-20mg/kg até a Nutrição Enteral Plena. É desejável que o RN esteja em Nutrição Enteral Plena com 14 dias de vida com cal/kg/dia. A grande mensagem: iniciar bem precocemente e ir devagar até o 7º dia de vida e após isto, avançar mais rapidamente. Nota: Dr. Paulo R. Margotto Consultem os seguintes artigos: Kuzma-O'Reilly B, Duenas ML, Greecher C, Kimberlin L, Mujsce D, Miller D, Walker DJ. Evaluation, development, and implementation of potentially better practices in neonatal intensive care nutrition. Pediatrics Apr;111(4 Pt 2):e A definição de intolerância a alimentação inclui a presença de qualquer dos seguintes: 1-distensão abdominal significante ou descoloração 2-sinais de perfuração 3-óbvio sangue nas fezes 4-resíduo gástrico 25% a 50% do volume por 2 a 3 alimentações 5-resíduo gástrico bilioso ou emese 6-significante apnéia ou bradicardia 7-significante instabilidade cardiopulmonar 159

160 Mishra S, Agarwal R, Jeevasankar M, Deorari AK, Paul VK. Minimal enteral nutrition. Indian J Pediatr Mar;75(3):267-9 Vantagens da Gastrintestinal Priming (nutrição enteral minima) -diminuição do tempo para a recuperação do peso ao nascer -melhora a tolerância alimentar -aumenta a maturação das enzimas -melhora a motilidade gastrintestinal -melhora a absorção mineral, mineralização -diminui a incidência de colestase Protocolo para a Nutrição Enteral Mínima -QUEM: todos os pré-termos <32 semanas hemodinamicamente estáveis, mas que não podem receber alimentos por via enteral -QUE TIPO DE ALIMENTO: preferencialmente leite materno cru -QUANTIDADE: 8-12 ml/kg dado por gavagem, cada 6-8 horas -para os RN <1000g: 1-2 ml cada 4-6 horas -para os RN >=1000g: 2-3 ml cada 2-4 horas Pode ser iniciada com o RN em ventilação mecânica e em nutrição parenteral; para os RN com severa asfixia, diagnóstico pré-natal de fluxo sanguíneo arterial umbilical alterado (diástole reversa ou diástole zero): iniciar a NEM horas de vida Berseth CL, Bisquera JA, Paje VU. Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics Mar;111(3):

161 Weiler HA, Fitzpatrick-Wong SC, Schellenberg JM, Fair DE, McCloy UR, Veitch RR, Kovacs HR, Seshia MM. Minimal enteral feeding within 3 d of birth in prematurely born infants with birth weight < or = 1200 g improves bone mass by term age. Am J Clin Nutr Jan;83(1): Berseth CL, Bisquera JA, Paje VU. Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics Mar;111(3): Tyson JE, Kennedy KA. Minimal enteral nutrition for promoting feeding tolerance and preventing morbidity in parenterally fed infants. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD Neu J. Gastrointestinal development and meeting the nutritional needs of premature infants. Am J Clin Nutr Feb;85(2):629S-634S. Review Weiler HA, Fitzpatrick-Wong SC, Schellenberg JM, Fair DE, McCloy UR, Veitch RR, Kovacs HR, Seshia MM. Minimal enteral feeding within 3 d of birth in prematurely born infants with birth weight < or = 1200 g improves bone mass by term age. Am J Clin Nutr Jan;83(1): Hawthorne KM, Griffin IJ, Abrams SA. Current issues in nutritional management of very low birth weight infants. Minerva Pediatr Aug;56(4): Review van Elburg RM, van den Berg A, Bunkers CM, van Lingen RA, Smink EW, van Eyck J, Fetter WP. Minimal enteral feeding, fetal blood flow pulsatility, and postnatal intestinal permeability in preterm infants with intrauterine growth retardation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jul;89(4):F

162 Tiffany KF, Burke BL, Collins-Odoms C, Oelberg DG. Current practice regarding the enteral feeding of high-risk newborns with umbilical catheters in situ. Pediatrics Jul;112(1 Pt 1):20-3 Davey AM, Wagner CL, Cox C, Kendig JW. Feeding premature infants while low umbilical artery catheters are in place: a prospective, randomized trial. J Pediatr May;124(5 Pt 1):795-9 Alimentação em RN prematuro em uso de cateter umbilical arterial baixo Autor(es): Andrew M Davey e cl. Realizado por Albaneyde Formiga NUTRIÇÃO ENTERAL MÍNIMA NO RECÉM-NASCIDO <1000g: Este é o primeiro estudo que analisa a Nutrição Enteral Mínima (NEM) nos recémnascidos abaixo de 1000gramas. Em abril de 2008, Mosqueda E et al do Department of Pediatrics, Loyola Medical Center, Maywood II,USA (The early use of minimal enteral nutrition in extremely low birth weight newborns. J Perinatol 2008;28: ) publicaram estudo piloto envolvendo 2 grupos de RN de extremo baixo peso (<1000g), com idade gestacional média de 26 semanas e peso médio de 760g, randomizados para nutrição parenteral (NP) + NEM e apenas NP nos primeiros 7 dias de vida. A NEM foi iniciada com 12 ml/kg/dia dividida em 6 alimentações, sendo iniciada no 2 o dia de vida ( 82% dos RN deste grupo tinha cateter arterial umbilical e 90% dos RN deste grupo também continuaram a receber a NEM enquanto recebiam indometacina para tratar canal arterial). Após o 7 o dia de vida, ambos os grupo receberam bolus de 20ml/kg, com aumento subsequente de 10 ml/kg/dia até atingir a Nutrição Enteral Plena(150 ml/kg/dia). A NP foi sendo desmamada a medida que se avançava a nutrição enteral Sempre que possível, foi dado preferência ao leite humano (usado em 52%) Os autores relataram significativamente menor incidência de hemorragia intraventricular graus 3-4 no grupo de NEM (p=0,03), achado não descrito na literatura (este achado pode ter sido por acaso). Não houve associação de hemorragia intraventricular com o tipo de parto, apesar da cesariana ocorrer significativamente no grupo com NP exclusiva(p=0,03). De forma geral, menores taxas de hemorragia intraventricular foram observadas nas crianças que nasceram por parto vaginal. Os autores não observaram diferenças entre os dois grupo quanto a efeitos adversos, como mortalidade, enterocolite necrosante e sepse, tal como relatado em estudos anteriores envolvendo RN de muito baixo peso mais maduros. No entanto, diferente daqueles estudos, o presente estudo foi incapaz de demonstrar significante efeito benéfico da NEM nestes RN <1000g quanto à tolerância alimentar, velocidade de crescimento, necessidade de fototerapia,, dias para recuperar o peso de nascimento, dias para atingir a nutrição enteral plena, média de dias de nutrição parenteral, dias de cateter venoso central, ganho de peso/dia, nível máximo de bilirrubina, nível de bilirrubina direta, nível de fosfatase alcalina, canal arterial pérvio, ligação do canal arterial pérvio, uso de esteróide pós-natal, dias de cateter arterial umbilical, peso com 32 semanas, comprimento com 32 semanas, perímetro cefálico com 32 semana e dias de internação hospitalar (Consulte a tabela a seguir) 162

163 Características das crianças que completaram o protocolo alimentar NEM+NP=33 NP=28 p Dias para recuperação do peso de nascimento, média (variação) 13 (7 20) 12 (5 17) 0.89 Dias para nutrição enteral plena (média e 32.5 (22 32 (21 90) variação) 66) 0.83 Episódios de intolerância(média e variação) 3 (0 30) 5.5 (0 26) 0.29 Dias de Nutrição parenteral total, (média e 30.5 (18 29 (18 88) variação) 60) 0.81 Dias de cateter venoso central (média e variação) 35 (20 95) 34 (17 86) 0.87 Dias de nutrição parenteral (média e variação) 1 (0 38) 2 (0 27) 0.47 Ganho de peso por dia (média e desvio padrão) Pico da bilirrubina total (média e variação) 6.6 ( ( ) 18.5) 0.07 Bilirrubina direta em mg% (média e variação) 0.6 ( ( ) 13.9) 0.43 Fosfatase alcalina (média e variação) 413 ( ( ) 1621) 0.77 Dias de fototerapia (média e variação) 2 (0 7) 2 (0 9) 0.20 Canal arterial patente, n (%) 21 (64) 15 (54) 0.43 Ligação do canal arterial patente, n (%) 9 (43) 4 (25) 0.26 Esteróide pós-natal, n (%) 20 (61) 13 (46) 0.27 Dias com cateter arterial umbilical (média e variação) 7 (1 15) 8 (1 13) 0.79 Peso com 32 semanas, em gramas (média e desvio padrão) Comprimento com 32 semanas, em cm (média e desvio padrão) Perímetro cefálico com 32 semanas, em cm (média e desvio padrão) Dias de hospitalização (média e variação) 79.5 (49 81 (48 145) 134) 0.73 As limitações deste estudos são: amostra pequena, realizado em um único Centro. Desde que as práticas alimentares diferem entre os diferentes centros, um grande ensaio multicêntrico com protocolo uniforme deveria ser realizado para demonstrar com clareza a segurança e os efeitos benéficos da nutrição enteral mínima na tolerância alimentar nos recém-nascidos de extremo baixo peso. Com base na diferença na mortalidade ou na incidência de enterocolite necrosante neste estudo piloto, seria necessário uma amostra de 191 RN por grupo para um apropriado poder (beta de 0,20 e alfa de 0,05). Consultem também: Nutrição enteral plena: uma meta precoce ou tardia Autor(es): Cléa Leone (SP). Realizado por PauloR. Margotto 163

164 Colestase associada à nutrição parenteral (CANP) em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional Autor(es): Daniel T. Robinson and Richard A. Ehrenkranz. Apresentação:Cynthia Bettini L. de C. Monteiro, Clarice de Menezes, Alberto Guerra Dias, Paulo R. Margotto Cuidado nutricional em situações especiais Autor(es): Gilberto Pereira (Estados Unidos). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição parenteral total agressiva e precoce no recém-nascido de baixo peso Autor(es): Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Realizado por Paulo R. Margotto NOVOS CONCEITOS NA NUTRIÇÃO DE RECÉM-NASCIDOS PRÉ-TERMOS Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Peculiaridades nutricionais do recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Nestor Vain ( Argentina). Realizado por Paulo R. Margotto NUTRIÇÃO ENTERAL (Apresentação) Autor(es): Paulo R. Margotto 164

165 NUTRIÇÃO ENTERAL PLENA: UMA META PRECOCE OU TARDIA Cléa Leone (SP) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza. Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital Planalto (UNIMED Brasília) O grande objetivo de uma boa nutrição aos recém-nascidos (RN) pré-termos é promover o seu crescimento e desenvolvimento da forma mais plena. A nossa responsabilidade é muito grande, existem muitos desafios, muitas dúvidas. O que fazer então? Temos que garantir uma boa nutrição. Nutrição Parenteral (NP): a NP nos mostra cada vez mais que ela não é uma solução; é uma alternativa, diria, um acessório, para nos ajudar a chegar aonde deveremos chegar. Nutrição Enteral (NE): a NE é um grande desafio; há muitas dúvidas; vem se desenvolvendo ao longe dos anos. O tema de hoje: Nutrição Enteral Plena. A NE plena vem ganhando uma força muito grande dentro da abordagem da nutrição do RN pré-termo, pelas dificuldades de se atingir a NE e quanto ao tempo que deve ser esperado para atingir a NE. Em primeiro lugar, o que é NE Plena? Consultando a literatura, há diferenças conceitos: desde volume maior ou igual a 110ml/kg/dia, volumes de ml/kg/dia e 140ml/kg/dia, (mais citado). Os últimos estudos têm usado o conceito 150ml/kg/dia. Olhando o nosso dia a dia, dificilmente vamos chegar precocemente a este volume (no máximo chegamos a ml/kg/dia). Esta é a recomendação de NE Plena segundo um painel de 35 peritos em NE (35 neonatologistas que se dedicam a pesquisar sobre nutrição) reunidos em um Simpósio e definiram NE plena como sendo uma oferta de 150ml/kg/dia, com uma oferta energética concomitante de 120kcalkg/dia ( kcal/dia), com uma relação protéica/calórica de 2,5 a 3,6g/100 kcal. Por que é tão importante esta NE Plena? A grande característica metabólica do pré-termo extremo é a intensa proteólise (tem catabolismo intenso: Denne SC.Regulation of proteolysis and optimal protein accretion in extremely premature newborns.am J Clin Nutr Feb;85(2):621S-624S). O nosso desafio é suprimir esta proteólise e implementar a síntese protéica e assim, alcançar um balanço protéico que vá promover o crescimento. Por outro lado, estes pré-termos extremos têm uma resistência grande de resposta à oferta endovenosa de aminoácidos (embora se preconize o uso precoce de aminoácidos e este, seguramente é um avanço) os efeitos sobre a proteólise são muito limitados. Assim, quando se atinge a NP Plena, 17% dos RN de termo conseguem suprimir a proteólise. Nos prematuros, praticamente não se tem resposta. Portanto, para se alcançar os objetivos propostos com a nutrição, temos que investir na NE (esta é muito mais efetiva na diminuição da proteólise e aumenta a incorporação protéica). 165

166 Os estudos de Poindexter BB et al (Amino acids do not suppress proteolysis in premature neonates. Am J Physiol Endocrinol Metab Sep;281(3):E472-8; Amino acids suppress proteolysis independent of insulin throughout the neonatal period.am J Physiol Apr;272(4 Pt 1):E592-9),usaram a infusão de aminoácidos com 1,2g/kg e aumentado para 2,4g/kg e compararam com um grupo sem infusão endovenosa de aminoácidos, em RN a termo e pré-termo. O marcador usado da proteólise foi a taxa de aparecimento de leucina endógena. Os autores verificaram que nos RN pré-termos não ocorre nada com a mudança da taxa de infusão de aminoácidos, enquanto que nos RN a termo ele apresenta redução significativa da proteólise. Este é um outro estudo que verifica a possibilidade de diminuição da proteólise associando a nutrição parenteral com a nutrição enteral (60% dos prematuros receberam NP e 40% NE), sendo comparados com o RN em NE Plena. Os autores relataram que o grupo da NE Plena conseguiu reduzir a taxa de proteólise. Assim, mesmo fazendo aquela transição da NP para NE, ainda não houve efeito sobre a redução de catabolismo protéico. (van der Schoor SR et al.lysine kinetics in preterm infants: the importance of enteral feeding.gut Jan;53(1):38-43). Então vejam que é a NE que realmente vai reduzir a proteólise. Segundo Zello GA (Minimum protein intake for the preterm neonate determined by protein and amino acid kinetics. Pediatr Res Feb;53(2):338-44), ofertando maior quantidade de proteína ao recém-nascido, ele vai responder com o aumento do balanço protéico. O uso de fórmulas com 3,6g de proteínas /100 kcal X 3,0g de proteínas /100 kcal, aumenta mais o balanço protéico. Estudo realizado em Israel (Flidel-Rimon O et al. Early enteral feeding and nosocomial sepsis in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jul;89(4):F289-92) avaliou anualmente a idade média de início da alimentação em RN de muito baixo peso e a taxa de sepse tardia nestes RN. Os autores observaram que houve uma redução da sepse tardia a cada ano, pois a cada ano se reduzia a idade que se iniciava a alimentação enteral. À medida que se iniciava mais precocemente a NE, a taxa de sepse era menor. Este é um estudo de NE Plena feito na Noruega (Rennestad A et al. Septicemia in the first week of life in a Norwegian national cohort of extremely premature infants. Pediatrics Mar;115(3):e Epub 2005 Feb 1) entre 1999 a 2000 em que foi avaliado a percentagem acumulada de pré-termos extremos de acordo com o início da NE e o tempo para alcançar a NE Plena com leite materno. Para eles o conceito de NE Plena foi de ml/kg/dia em 7-8 dias. O início da NE ocorreu nos primeiros 3 dias de vida, mas a NE Plena atingiu 90% em 3 semanas. Se fizéssemos este estudo no nosso meio, com certeza o resultado seria muito pior (com 3 semanas, estaríamos no máximo com 50-60% de NE Plena). Os autores relataram que de acordo com a idade em que os RN atingiram a NE Plena, existia um risco de sepse tardia (>6 dias de vida).quando passaram 10 dias de vida para atingir a NE Plena, havia aumento significativo do risco de sepse tardia à medida que cada 24 horas não se alcançava a NE Plena (altamente significativa). Portanto, até 10 dias de vida é um prazo importante para atingir a NE Plena. Ao atingir a NE Plena, é importante considerar que ela vai ter repercussão sobre o desenvolvimento deste prematuro. O estudo de Vohr B et al, de 2007 (Persistent beneficial effects of breast milk ingested in the neonatal intensive care unit on outcomes of extremely low birth weight infants at 30 months of age. Pediatrics Oct;120(4):e953-9), avaliou prematuros extremos aos 30 meses de idade (773 prematuros <800g, <28semanas). Os autores observaram que a ingestão de leite materno foi associado a 166

167 um menor tempo para se atingir a NE Plena e menor tempo de internação hospitalar e com aumento dos índices de desenvolvimento mental e psicomotor (Escala de Bayley) aos 30 meses de idade. A cada aumento do leite de 10ml/kg/dia se aumento os escores mentais (59%) e de desenvolvimento (56%). Assim, esta NE Plena tem efeitos imediatos precoces e tardios importantes. Então que estratégias podemos usar para melhorar a tolerância alimentar destes pré-termos e conseguirmos nutrir por via enteral adequadamente as nossas crianças? -Corticosteróide antenatal: uma das armas é intensificar o uso de corticosteróide antenatal, pois além de outros benefícios, o corticóide pré-natal acelera a maturação do sistema gastrintestinal. Diferentes estudos com o corticosteróides pré-natal evidenciaram diminuição da captação de macromoléculas a partir da mucosa intestinal (diminui a chance de lesão intestinal), diminuição da translocação bacteriana que é importante nos mecanismos fisiopatológicos da enterocolite necrosante, aumento da atividade enzimática intestinal como a lactase, maltase e sucrase e aumento da atividade da Na- K- ATPase que é muito importante no sistema de absorção e transporte em membrana intestinal. Assim, o uso de corticosteróide antenatal é uma arma importante para esta intolerância alimentar nestes RN. -Leite Materno: o leite materno tem inúmeras vantagens: é o leite específico para a nossa espécie, apresenta a hidrolase que antagoniza as ações do Fator Ativador Plaquetário que é o desencadeante da enterocolite necrosante. -Nutrição Enteral mínima: o volume vai de 5-25m/kg/dia; estimula a função intestinal, iniciar nas primeiras 24h de vida se houver condições clínicas. A revisão da Cochrane, utilizando 8 ensaios clínicos randomizados e controlados, utilizando volumes iniciais 12-24mg/kg/dia em idades de 1-8 dias e mantidas por 5-10 dias mostrou que se introduzirmos a Nutrição Enteral mínima, vamos atingir a NE Plena antes (quase 6 dias antes), vamos reduzir o tempo de hospitalização, sem o aumento de enterocolite necrosante. Porém, a nutrição enteral mínima é uma grande arma que temos para melhor a tolerância alimentar destes prematuros (Tyson JE, Kennedy KA. Cochrane Database Syste Rev 2000 [Trophic feedings for parenterally fed infants] ) Velocidade de aumento É discutível; estudos evidenciando que o aumento de mais de 35ml/kg/dia não aumentou a enterocolite necrosante (ECN), no entanto, ao se examinar a criança que apresenta ECN, são crianças que nunca poderiam ter apresentado ECN, pois não estavam na faixa de risco (idade gestacional e peso ao nascer eram maiores). Assim, não se pode afirmar que aquela velocidade de aumento não tenha aumentado o risco de ECN. Tem que avaliar comparando RN de mesmo risco. São 2 estudos mais importantes que levaram os Serviços a aumentar a velocidade de aumento da dieta, O estudo de Berseth Cl et al (Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants.pediatrics. 2003;111(3):529-34).trabalhou com 2 grupos, envolvendo 141 RN prétermos: um grupo foi mantido com 20ml/kg por 10 dias e outro grupo, 20 ml/kg no primeiro dia e aumentando 20ml/kg dia até 140ml/kg/dia que foi mantido até o dia 10. Os autores verificaram que no grupo com aumento diário de 20ml/kg/dia, o número de ENC foi exagerado (10% versus 1,4% é difícil acreditar que eles tenha tido tanta ECN!). O que tiro deste estudo é que temos que ter bom senso ao aumentar a dieta e a tendência hoje é de 167

168 segurar um pouco esta velocidade de aumento. Na fase inicial, entre com a enteral mínima (posso até iniciar com 20ml/kg). Observar a tolerância (pode ficar 2 ou 3 dias sem aumento); no final da 1ª semana, depois que estimulei bastante o trato gastrintestinal, aumento 20ml/kg/dia. A análise dos dados da Cochrane (Tyson JE, Kennedy KA[Trophic feedings for parenterally fed infants], Patole SK, de Klerk N [Impact of standardised feeding regimens on incidence of neonatal necrotising enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies.arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;90(2):F Review], mostrou que maior a velocidade de aumento está relacionada com o menor tempo para se atingir a NE Plena e maior recuperação do ao nascer (isto é obvio). Há efeito sobre a ECN. Os autores consideraram os resultados de todos os estudos insuficientes sobre segurança no uso de maiores velocidades de aumento de NE e não permitem a sua indicação. Outras estratégias: -Início precoce: o início precoce da dieta levou a menor tempo de NP total, menor tempo de PICC, menos RN interrompem a dieta, menos sepse. Ninguém tem dúvida sobre o uso mais precoce possível da NE. -Contínua ou intermitente: quanto à administração (contínua ou intermitente), a posição da Cochrane é intermitente, pois a contínua aumentou o tempo para atingir a NE Plena (Premji S, Chessell L (Continuous nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams). -Posição e esvaziamento gástrico: o decúbito lateral direito leva a um esvaziamento gástrico mais rápido. Em situações de refluxo gastroesofágico, está indicado o decúbito lateral esquerdo, devido à posição do antro e do piloro e assim, diminui a chance de ocorrência do refluxo Da Conferência do Childrens Hospital of Philadelphia (Clohertg JP, Stark,1998). Esquema alimentar. Logo ao nascimento, dieta Enteral mínima de 10-20mg/kg/dia, manter 7-14 dias dependendo se o RN está ou não em estado crítico (má perfusão, ventilação, etc). Se estável clinicamente, nos <800g aumentamos 10 ml/kg/dia e nos RN com peso >800g, aumentamos 20mg/kg/dia. Quantos aos probióticos Há algum efeito na NE Plena? O uso de probióticos foi capaz de reduzir de forma significativa o tempo para se atingir a NE Plena, além da diminuição significativa da enterocolite necrosante (Deshpabde G et al. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet May 12;369(9573): Review; AlFaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants). Portanto, o probiótico ajuda muito. Como vocês sabem, o leite materno, tem uma concentração enorme de probióticos, uma das razões pelas quais o leite materno é um bem tolerado 168

169 Quanto à morbidade: canal arterial patente Quando se fala em prematuro extremo, temos um grande desafio que é a assistência de canal arterial pérvio (PCA). Temos que detectar precocemente, fechar farmacologicamente sem produzir problemas intestinais, como ECN, perfuração que têm sido relatadas neste RN com canal arterial sintomático e o uso de indometacina (tanto o canal arterial pérvio como a indometacina, diminuem o fluxo sanguíneo intestinal). Patole SK et al, em 2007 (Does patent ductus arteriosus affect feed tolerance in preterm neonates?arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;92(1):F53-5), estudaram 252 prematuros 28 semanas em um grupo com PCA sem repercussões, outro grupo com PCA com repercussões e outro grupo sem PCA. Usaram os esquemas habituais de indometacina (diário 3 doses e consideraram NE Plena ao atingir 150mg/kg/dia. No grupo com PCA com repercussões, de forma estatisticamente significante se iniciou a NE mais tardiamente e a idade e tempo para atingir a NE Plena foi muito maior. Assim, o tempo para atingir a NE Plena esteve associado com a forma de canal arterial, com sepse e idade gestacional (lógico, quanto menor a IG, maior será o tempo para se atingir a NE Plena). No entanto, o grande complicador que vem sendo reconhecido é a presença de PCA e depois a ocorrência de todos os processos infecciosos. Há um estudo Berseth Cl. (Risk factors for delays in establishing full enteral feeding volumes in preterm infants. Pediatr Res 2003;2:A2647): a falha para atingir a NE Plena até com 10 dias de início da dieta (140ml/kg) ocorreu em 49% nas crianças<30 semanas e os fatores mais importantes foram o PCA e PCA e sepse tardia (após o 3 o dia de vida). Estes, então são os nossos grandes vilões do dia a dia. A NE Plena ( mg/kg/dia) é uma meta precoce ou tardia? Chamaríamos de precoce o atingir a NE Plena aos 10 dias de vida. Ter esta meta em mente não significa, por em risco as nossas crianças. Nutrição, como tudo em Neonatologia, tem que ser apoiado em bom senso: avaliar as condições clínicas da criança, avaliar o quanto ela pode tolerar. Não é porque, do ponto de vista científico, a meta é 10 dias, é que vamos forçar a meta nas nossas crianças. Se conseguirmos a NE Plena até 14 dias de vida, considero razoável e que estamos avançando na nutrição da nossa criança e estamos contribuindo para maior desenvolvimento do trato gastrintestinal e para projeção de uma evolução futura mais sadia que é o nosso grande objetivo. Perguntas -Resíduo gástrico e interrompimento da dieta: - Dra. Cléa Leone: volume maior do que a metade oferecida: é um sinal de alerta. Suspender e aguardar a evolução. -Desconta a enteral mínima da oferta hídrica total? -Dr.Martinez: Não, pois a quantidade é muito pequena. - Decúbito lateral direito acelera o esvaziamento gástrico. Qual é a lógica do decúbito lateral esquerdo no caso do refluxo gastroesofágico? 169

170 - Dra.Cléa Leone: Realmente, no refluxo gastroesofágico, o decúbito é lateral esquerdo (devido à posição do antro e do piloro e assim diminui a chance de ocorrência do refluxo). O decúbito lateral direito é a posição rotineira ao alimentar a criança; caso haja refluxo gastroesofágico, usar o decúbito lateral esquerdo. -RN com asfixia grave -Dr. Martinez: a enteral mínima deve ser usada após a estabilização da criança, melhora da drenagem pela SOG; observar o RN de forma global para ver se tolera. Estas crianças apresentam diminuição da perfusão intestinal. -Uso de TCM ou fortificante para aumentar o teor energético de leite materno. -Dra. Cléa Leone: Nunca usar TCM no leite materno (já se usou no passado, anos atrás) não adianta acrescentar gordura somente se não der a proteína correspondente, pois causará um desbalanço do ponto de vista nutricional e ao invés de promover crescimento através do aumento de massa magra, você vai provocar aumento de depósitos de gordura. -Aditivos: -Dra. Cléa Leone: É universalmente aceito na alimentação dos prematuros extremos o uso de leite da própria mãe e adicionado (aditivos ou suplementos) para adequar as necessidades dos RN pré-termos extremos. É indicado pela RN <1500g, particularmente <1250g e seguramente para <1000g. Mesmo assim, não conseguimos muitas vezes, oferecer o que ele precisa, mas melhora a oferta de cálcio, fósforo, proteínas e energia. Desvantagens: é um produto de composição constante sendo adicionado ao leite humano de composição variável (varia de mãe para mãe, inclusive). As outras desvantagens, como alteração do balanço de componentes nutricional não existe mais; hoje se sabe que o que levava esta alteração era a quantidade de oligoelementos que se tinha nos aditivos e hoje se.trabalha.com quantidades mínimas destes oligoelementos e este risco não existe mais. Assim, para mantermos o aleitamento materno, é a utilização do aditivo.após atingir ml/kg/dia de leite materno; usamos com 2% até chegar a 5%. Nota: Dr. Paulo R. Margotto.Consultem os seguintes estudos, aqui e agora: B. B. Poindexter, C. A. Karn, C. A. Leitch, E. A. Liechty, and S. C. Denne Amino acids do not suppress proteolysis in premature neonates Am J Physiol Endocrinol Metab, September 1, 2001; 281(3): E472 - E478. [Abstract] [Full Text] [PDF] S. C Denne Regulation of proteolysis and optimal protein accretion in extremely premature newborns Am. J. Clinical Nutrition, February 1, 2007; 85(2): 621S - 624S. [Abstract] [Full Text] [PDF] 170

171 M. M. Kadrofske, P. S. Parimi, L. L. Gruca, and S. C. Kalhan Effect of intravenous amino acids on glutamine and protein kinetics in low birth-weight preterm infants during the immediate neonatal period Am J Physiol Endocrinol Metab, April 1, 2006; 290(4): E622 - E630. [Abstract] [Full Text] [PDF] van der Schoor SR, Reeds PJ, Stellaard F, Wattimena JD, Sauer PJ, Büller HA, van Goudoever JB. Lysine kinetics in preterm infants: the importance of enteral feeding. Gut Jan;53(1): Flidel-Rimon O, Friedman S, Lev E, Juster-Reicher A, Amitay M, Shinwell ES. Early enteral feeding and nosocomial sepsis in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jul;89(4):F Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S, Reigstad H, Lossius K, Kaaresen PI, Egeland T, Engelund IE, Irgens LM, Markestad T. Late-onset septicemia in a Norwegian national cohort of extremely premature infants receiving very early full human milk feeding. Pediatrics Mar;115(3):e Epub 2005 Feb 1 Vohr BR, Poindexter BB, Dusick AM, McKinley LT, Higgins RD, Langer JC, Poole WK; National Institute of Child Health and Human Development National Research Network. FREE Persistent beneficial effects of breast milk ingested in the neonatal intensive care unit on outcomes of extremely low birth weight infants at 30 months of age. Pediatrics Oct;120(4):e953-9 Tyson JE, Kennedy KA. FREE Trophic feedings for parenterally fed infants. Cochrane Database Syst Rev Jul 20;(3):CD Review Berseth CL, Bisquera JA, Paje VU. Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics Mar; 111(3):

172 Patole SK, de Klerk N. Impact of standardised feeding regimens on incidence of neonatal necrotising enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;90(2):F Review (requer registro grátis!) Premji S, Chessell L. FREE Continuous nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD Review Patole SK, Kumaran V, Travadi JN, Brooks JM, Doherty DA. Does patent ductus arteriosus affect feed tolerance in preterm neonates? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;92(1):F53-5. Epub 2006 Jun 23 (requer registro grátis!) Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pós-alta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Controvérsias no manuseio do refluxo gastresofagiano no pré-termo Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Leite materno para prematuro: fortificar ou não Autor(es): Gilberto Pereira (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Leite Materno e Desenvolvimento Cerebral Autor(es): Giancarlo Q. Fonseca, Gisela Maria L. Menezes, Paulo R. Margotto 172

173 Leite humano para o recém-nascido pré-termo Autor(es): Francisco E. Martinez (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Uso do leite humano na nutrição do recém nascido pré - termo Autor(es): Francisco E. Martinez (SP). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição do pré-termo: uso do leite humano e leite humano fortificado Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Novos conceitos na nutrição de recém-nascidos prétermos Autor(es): Richard Schanler (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto Bases científicas do aleitamento materno e suas implicações sobre o recémnascido a termo e pré-termo Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Enterocolite necrosante Autor(es): Paulo R. Margotto Importância do leite humano na alimentação do prematuro: O Fator de Ativação Plaquetária (PAF: Platelet Activa ting Factor) está implicada na fisiopatologia da enterocolite necrosante neonatal (ECN). O PAF é uma citocina inflamatória que contribui com a necrose intestinal observada na ECN experimental. Em relação aos adultos, o 173

174 tecido gastrintestinal neonatal tem maior capacidade para a produção do PAF. Os níveis plasmáticos do PAF aumentam após a exposição à hipóxia (estudos experimentais). O leite humano contém altos níveis de PAFacetilhidrolase, uma enzima que destrói o PAF. Já é conhecido de todos de que o leite humano protege o RN prétermo da ECN. Interessante que o corticosteróide pré-natal aumenta esta enzima, além de diminuir a PAFacetiltransferase, a enzima- chave na biosíntese do PAF. Portanto, o esteróide pré-natal pode exercer papel protetor da ECN nos pré-termos. 174

175 NUTRIÇÃO PARENTERAL E A TRANSIÇÃO PARA A NUTRIÇÃO ENTERAL Francisco Eulógio Martinez (SP) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, de novembro de 2007, Fortaleza Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital das Forças Armadas (HFA)/EMFA/DF Há muitas dúvidas quanto à nutrição parenteral (NP) nos recém nascidos (RN) e para o RN pré-termo, como todos sabem, temos muitas dificuldades para nutrir. Uma das dificuldades é que estas crianças têm um crescimento intra-útero absurdo; considerando um RN de e 6 meses de gestação, este RN tem um crescimento intra-útero em torno de 6 cm/mês (para o RN a termo, o crescimento intra-útero é de 3cm/mês). Para se ter uma idéia, o estirão de crescimento de um adolescente chega a 10 cm/ano. O significado deste rápido crescimento neste RN implica na necessidade de grande aporte de nutrientes para conseguir este crescimento. A deficiente oferta de nutrientes pode levar a problemas no crescimento do cérebro. Portanto, o RN pré-termo tem uma necessidade absurda de nutrientes. Outro ponto que quero frisar é: quando nasce um RN pré-termo, é internado na UTI neonatal e ficamos preocupados somente com o pulmão e esquecemos que a nutrição no pré-termo é uma urgência e que a necessidade nutricional desta criança não acaba quando sai do útero (muito pelo contrário, aumenta). Este estudo mostra que RN pré-termos que nasceram adequados para a idade gestacional, por ocasião da alta, são pequenos para a idade gestacional (muitos RN entre 24 e 29 semanas de gestação não alcançaram a média de peso ao nascer na referência fetal da mesma idade gestacional pós-concepção). (Ehrenkranz RA, et al. Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants. Pediatrics Aug;104(2 Pt 1):280-9). Nutrir esta criança prematura é difícil. O que inicialmente fazemos é usar a nutrição parenteral (NP), pois na grande maioria das vezes, não é possível iniciar a nutrição enteral (NE) ao nascimento. O emprego da NP exige o cuidado de todos os componentes: fluídos, calorias, micro e macronutrientes e estes nutrientes tem que ser colocados na forma adequada nas condições da criança e de acordo com a idade gestacional. O primeiro aspecto que devemos cuidar ao iniciarmos a NP é o volume de fluido. O volume mínimo a ser usado depende das perdas da criança; a principal perda é a cutânea e esta perda cutânea é maior quanto menor a idade gestacional e menor a idade cronológica. Um RN de semanas perde no 1º dia em torno de 140 ml/kg pela pele. Recémnascido de 1kg sob umidade de 40%, perde somente 10ml/kg. Lembrar que quando há evaporação, há perda de calorias. Então não é só perda de volume, e sim de calorias também. 175

176 O cálculo de volume depende das condições clínicas do RN e vocês sabem muito bem isto. A dúvida reside em: dar mais ou menos líquidos. Consultando a literatura (Bell EF - Effect of fluid administration on the development of symptomatic patent ductus arteriosus and congestive heart failure in premature infants.n Engl J Med Mar 13;302(11): ;, Lorenz JM et al. Water balance in very low-birth-weight infants: relationship to water and sodium intake and effect on outcome.j Pediatr Sep;101(3): Van Marter LJ et al.. Hydration during the first days of life and the risk of bronchopulmonary dysplasia in low birth weight infants.j Pediatr Jun;116(6):942-9; Van Marter LJ et al. Rate of bronchopulmonary dysplasia as a function of neonatal intensive care practices.j Pediatr Jun;120(6): ) constatamos que o uso de maior oferta hídrica fez com que os RN ganhassem peso mais rápido, mas aumentou a incidência de displasia broncopulmonar e canal arterial patente. Assim, em termos de oferta hídrica, o RN prefere ficar mais seco. Sempre avaliar as variáveis; o RN está no berço aquecido ou na isolete umidificada e a idade gestacional; avaliar sempre, a freqüência cardíaca, a pressão arterial, eletrólitos, densidade urinária, perfusão. Em termos de necessidades calóricas, 100, calorias/kg/dia. Qual é o valor da glicemia? William WW (Workshop summary: nutrition of the extremely low birth weight infant.pediatrics Dec;104(6):1360-8) fez a definição de hipoglicemia de RN de muito baixo, peso (< 1000), mas continua sendo um problema atual. O feto humano na 2ª metade da gestação tem uma concentração de glicose plasmática de 50-55mg%. Assim, o nível de 50-55mg%, deveria ser considerado o limite inferior de glicemia neste RN. Um RN pré-termo de 1 kg tem 2% do seu peso de gordura e <0,5% de glicogênio; já o RN a termo tem 15% de seu peso em gordura e 1,2% de glicogênio. Assim, o RN prematuro extremo não tem reserva (um RN pré-termo 24 semanais teria energia para menos de 1 dia de vida). Um recém-nascido a termo necessita de cerca de 3 a 4 mg/kg/min (ou menos) de glicose para prevenir hipoglicemia. O pré-termo, freqüentemente, necessita de mais. Para o RN pré-termo, administra-se 7-8,5mg/kg/min conforme a sua tolerabilidade, com o objetivo de manter uma glicemia entre mg%. Estes níveis são um pouco acima dos de recémnascidos a termo, em parte porque a relação cérebro/corpo do pré-termo é maior e em parte devido a sua maior necessidade de energia.oferecer muita glicose também não é bom (apenas adiciona tecido gorduroso e produz muito CO 2 ). A partir de 7,5 mg/kg/min, parece ser ineficaz do ponto de vista energético. Aminoácidos (AA) É uma área que precisamos estudar mais. Sabemos muito pouco. O feto capta AA muito mais do que necessita para síntese de tecido. Ele queima AA como fonte de energia (seria como se a fonte básica não fosse a glicose e sim o AA). Há inclusive no feto um sistema de transporte ativo de AA, diferente da glicose que é passagem passiva. Interessante, que a concentração de AA no espaço interviloso da placenta (sangue da mãe que está dentro da placenta de onde o feto vai retirar os nutrientes) é bem maior do que o nível sérico da mãe. Os níveis de AA no cordão são bem parecidos com os da placenta. Assim, existe um gasto energético para jogar o AA para o feto. 176

177 A maior incorporação de proteína durante a vida ocorre antes de 32 semanas de gestação. Os RN com peso ao nascer <1000g, que recebem somente glicose como alimentação, perdem por volta de 1,2g/kg/dia de proteínas endógenas. Já no 1ªº dia de vida, iniciando AA na quantidade de 1-1,5g/kg/dia (há autores iniciando com 3g/kg/dia) e uma oferta maior de calorias diminui a proteólise, levando ao anabolismo. Os níveis limites de oferta proteica com o objetivo de se atingir os níveis de agregação protéica intra-uterina, supõe-se que sejam 3,85g/kg/dia (RN entre g). Não só a quantidade de AA é importante, mas também para a manutenção de um crescimento adequado. (AA essenciais e AA não essenciais). Entre os AA essenciais: tirosina, cisteína,taurina, histidina, glicemia, glutamina arginina. No leite humano, a composição de AA é adequada, o que não ocorre nas fórmulas e nas composições parenterais (AA essenciais como glutamina [AA instável], cistina, cisteína e tirosina não estão presentes nas soluções de nutrição parenteral disponíveis). Em 1974, Goldman, HI. Et al (Late effects of early dietary protein intake on lowbirth-weight infants.j Pediatr Dec;85(6):764-9) usavam dar mais proteínas (6kg/kg/dia), mas as soluções de AA eram muito inadequadas. Em 2006, Poindexter BB et al.(early provision of parenteral amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth and neurodevelopmental outcome. J Pediatr Mar;148(3): ) evidenciaram significante melhor crescimento na idade gestacional pós-concepção (IGPc) de 36 semanas nos RN que recebiam 3gkg/dia de proteína com 5 dias de vida. Também na idade corrigida de 18 meses os meninos do grupo com menos proteína tinham menor perímetro cefálico. Não sabemos porque, o homem precisa de mais aminoácidos! Os lipídeos Os lipídeos são fundamentais para o desenvolvimento cerebral e faz parte de substancias chaves na membrana celular. O feto de termo nasce com 15% de gordura, enquanto o prematuro nasce com 2%. A definição das necessidades está restrita às necessidades de ácidos graxos essenciais, como por exemplo, de 1% a 4% da energia ingerida em forma de ácido linoléico (18:2w6) e aproximadamente 1% do total da energia ingerida como ácido a-linolênico (18:3w3). Se não administrarmos lipídeos nos primeiros 7 dias de vida aos pré-termos, eles podem desenvolver deficiência de ácidos graxos essenciais, principalmente em uma situação de baixa ingesta calórica (nesta situação os lipídeos são oxidados para gerar energia). (Foote, KD. Effect of early introduction of formula vs fat-free parenteral nutrition on essential atty acid status of preterm infants. Am J Clin Nutr Jul;54(1):93-7) Para evitar esta deficiência usar 0,5g/kg/dia, chegando até 3-4g/kg/dia. A quantidade máxima de triglicerídeos que pode ser tolerada deve estar abaixo de mg%. Não interrompemos a nutrição parenteral para dosar os triglicérides. A solução a ser usada deve ser a 20% em relação a 10% (o clareamento de lipídeo plasmático é mais lento com solução a 10%). A solução a 10% não tem sido usada devido à interferência de fosfolípides, que estão em maior quantidade nestas soluções. Está publicada na Revista Semin.Fetal Neonatal Med. 2007;12:64-70 (Reynolds RM. Special circumstances: trophic feeds, necrotizing enterocolitis and bronchopulmonary dysplasia.semin Fetal Neonatal Med Feb;12(1): Epub 177

178 2006 Dec 26. Review) as recentes normas de nutrição parenteral, basicamente o que falamos nesta Conferência. Inicia AA com (2-3g/kg nos RN <1750g; lipídeos inicia com 0,5 a 1g\kg) Oligoelementos As recomendações são muito mais complicadas. A certeza que temos é que quanto menor a criança, maior a necessidade. As necessidades de sódio variam de 1-7mEq/kg/dia; a administração de mg/kg de Cálcio e mg/kg\dia de fósforo possibilita a deposição óssea destes minerais nos prematuros semelhante o que ocorre intra-útero. Estudo interessante foi o de Aladangady N. et al (Urinary excretion of calcium and phosphate in preterm infants. Pediatr Nephrol Nov;19(11):1225-3). Estes autores evidenciaram que a perda de cálcio vai diminuindo á medida que o tempo passa (cai a perda à medida que o rim amadurece); com a perda de fósforo não ocorre tudo isto. A teofilina e a furosemide aumentam demais a perda de cálcio. Complicações As complicações da NP são enormes, como hiperglicemia, aumento do colesterol, acidose, infecção uremia, atrofia da mucosa intestinal (mucosa intestinal careca ). Realmente a NP desnuda o intestino. É uma situação perigosa. Temos que sair da nutrição parenteral o mais rápido possível. Alimentação enteral Alimentação do recém-nascido pré-termo Francisco E. Martinez; José Simon Camelo Jr.; J Pediatr (Rio J) 2001; 77(7): s32 Não existem informações adequadas sobre a melhor época para introduzir o leite para o pré-termo doente. A maioria dos autores sugere que a criança deve estar estável ou previsível(newell SJ. Enteral feeding of the micropremie. Clin Perinatol 2000;27: ). O recém-nascido pré-termo com 34 semanas de gestação ou mais geralmente apresenta reflexo de sucção eficiente e boa coordenação sucção-deglutição. Não havendo contra-indicações, inicia-se a alimentação por via oral logo após o parto. A criança pode ir ao seio materno, ou se houver algum impedimento, o leite materno pode ser oferecido por copo ou por sonda. Inicia-se a alimentação com volumes menores que 24 a 30 ml/kg/d e aumenta-se o volume nesta proporção, já que aumentos rápidos podem aumentar o risco de enterocolite. Em nosso serviço, habitualmente utilizamos 20 ml/kg/d sempre segundo a tolerância da criança, até atingir o volume de 140 a 160 ml/kg/d. A maioria dos pré-termos nascidos com menos de 34 semanas de gestação, por suas limitações de sincronia sucção-deglutição-respiração, são alimentados por sonda naso ou orogástrica. A sonda nasogástrica é mais fácil de fixar, porém obstrui uma das narinas. A orogástrica, por sua vez, é mais difícil de se manter, porém não ocupa as vias aéreas. Costumamos utilizar sonda orogástrica nos primeiros dias, e assim que ocorre estabilidade 178

179 respiratória, passamos para a nasogástrica. A infusão contínua ou em bolus não apresentou muitas diferenças de resultados entre os estudos(toce SS, Keenan WJ, Homan SM. Enteral feeding in very low birth weight infants: A comparison of two nasogastric methods. Am J Dis Child 1987;141: ). Se houver problema com um desses tipos de nutrição, vale a pena avaliar a outra opção. A introdução do leite na presença de cateter arterial, ou de cateter venoso, não aumentou a incidência de enterocolite necrosante (Newell SJ. Enteral feeding of the micropremie. Clin Perinatol 2000;27: ). Durante a infusão do leite, a sucção não nutritiva foi associada com menor estada no hospital (Steer PA, Lucas A, Sinclair JC. Feeding the low birthweight infant. In: Sinclair JC, Bracken MB, eds. Effective care of the newborn infant. Oxford: Oxford University Press;1992.p ). É possível a oferta enteral de leite mesmo nas crianças menores. Nestas crianças muito pequenas a alimentação parenteral, que é instituída logo ao nascer, gradualmente é substituída pela alimentação enteral. Mesmo que a ingestão de volumes significativos de leite não seja tolerada pela criança, deve-se procurar manter a oferta mínima de leite, entre 10 a 20 ml/kg/d, a fim de aproveitar dos efeitos tróficos de sua ingesta mínima. Entre as vantagens descritas na alimentação enteral mínima estão a promoção da motilidade intestinal, melhor tolerância alimentar, redução da incidência de sepse e indução da atividade da lactase (McClure RJ, Newell SJ. Randomised controlled trial of trophic feeding and gut motility. Arch Dis Child 1999;80:F54-F58). Essas vantagens não estão completamente confirmadas após metanálise da literatura disponível(tyson JE. Kennedy KA. Minimal enteral nutrition for promoting feeding tolerance and preventing morbidity in parenterally fed infants. [Review] Cochrane Database of Systematic Reviews [computer file];2000.). Quanto ao leite a ser utilizado, a literatura atual fornece quase unanimidade em apresentar o leite da própria mãe como o ideal para o pré-termo(atkinson AS. Human milk feeding of the micropremie. Clin Perinatol 2000;27: ). A literatura da última década tem apresentado um grande número de informações a respeito de estudos de acompanhamento do impacto, a longo prazo, do leite humano nas aquisições intelectuais e no desenvolvimento da visão segundo o método de alimentação(lawrence RA, Howard CR. Given the benefits of breastfeeding, are there any contraindications? Clin Perinatol 1999;26: ). As vantagens acarretadas pelo uso do leite humano vão muito além de seus constituintes nutricionais. A proteção contra infecções gastrintestinais está muito bem documentada. A proteção contra infecções do trato respiratório alto e baixo, assim como do trato urinário, é igualmente impressionante, e só mais recentemente pôde ser bem documentada(beudry M, Dufour R, Marcoux S. Relation between infant feeding and infections during the first six months of life. J Pediatr 1995;126:191-7.). Estudos epidemiológicos comparando crianças com aleitamento natural às com aleitamento artificial mostram importante diminuição da necessidade de consultas médicas, de uso de antibióticos e de hospitalização por doenças infecciosas entre as crianças alimentadas ao seio, com importante redução dos custos médicos(american Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases Red Book: report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics;1997.). Além de todos os benefícios nutricionais e da diminuição da incidência de doenças infecciosas, doenças crônicas, alergia, doenças imunológicas, bem como do melhor desempenho cognitivo(anderson JW, Johnstone BM, Remley DT. Breast-feeding and cognitive development: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;70: ), deve-se atentar para os 179

180 benefícios para a mãe, que não devem ser menosprezados. Inclui-se aí a redução de risco de câncer de ovário e de câncer de seio pré-menopausa(brinton LA, Potischman NA, Swanson CA. Breastfeeding and breast cancer risk. Cancer Causes Control 1995;6: ). A mulher volta ao seu estado original pré-gestação muito mais rapidamente e diminui a incidência de obesidade. O risco de osteoporose é diminuído. A lactação estimula a absorção de cálcio, assim como estimula a produção de calcitriol e de hormônio da paratireóide(lawrence RA, Howard CR. Given the benefits of breastfeeding, are there any contraindications? Clin Perinatol 1999;26: ). Outro ponto interessante é o fato de que a política de uso do leite humano na alimentação do pré-termo trouxe a mãe para dentro da unidade neonatal. Passou-se a estimular a mãe a participar ativamente na alimentação de seu recém-nascido, mesmo nas fases em que não está sendo alimentado ao seio. Este envolvimento pode ser um estímulo positivo à manutenção da lactação, que é extremamente difícil neste tipo de população(xavier CC, Jorge SM, Gonçalves AL. Prevalência do aleitamento materno em recém-nascidos de baixo peso. Rev Saude Publica 1991;25:181-7.). Durante o acompanhamento dos pré-termos, constata-se que são sujeitos ao desmame precoce. Apresentam muitas dificuldades em relação ao aleitamento materno, sendo algumas inerentes à própria prematuridade e outras, decorrentes da manutenção da lactação e cuidados maternos. Freqüentemente, existe um longo período de separação mãe-filho, o que pode afetar a habilidade da mãe em amamentar(procianoy RS, Fernandes Filho PH, Lazaro L, Sartorin N. Influência de fatores neonatais sobre o aleitamento materno. J Pediatr (Rio J) 1982;53:327-9). Em nosso meio, entre as crianças nascidas com menos de g, 58,3% não foram amamentadas, e a prevalência do aleitamento materno foi menor do que 20%, no 3º mês de vida(xavier CC, Jorge SM, Gonçalves AL. Prevalência do aleitamento materno em recém-nascidos de baixo peso. Rev Saude Publica 1991;25:181-7). Torna-se assim importante a utilização de técnicas de incentivo à amamentação desde o início da hospitalização do bebê, visto que a mãe da criança prematura se depara com limitações pela própria condição de nascimento da criança. O leite humano habitualmente é adequado para pré-termos com mais de 1500 g. No entanto, para pré-termos menores, é baixa a densidade de alguns nutrientes como proteína, sódio, cálcio e fósforo. Para as crianças menores, deve-se adaptar o leite às suas maiores necessidades. O cálcio e o fósforo do leite humano representam apenas 25% das necessidades para o crescimento ósseo adequado do pré-termo. Assim, existe a necessidade de adição desses minerais. A questão é definir o quanto deveria ser adicionado(nutrition Committee, Canadian Pediatric Society. Nutrient needs and feeding of premature infants. Can Med Assoc J 1995;152: ). Os diversos suplementos disponíveis hoje apresentam composições diferentes, porém são todos compostos de diversos nutrientes(santos MM, Martinez FE. Human milk concentrate for preterm infants. Nutrition Research 1996;16:769-72). A composição ideal desses preparados está por ser definida. Já existe evidência suficiente, na literatura, demonstrando os benefícios a curto prazo desses suplementos. Habitualmente, o suplemento é adicionado ao leite humano assim que a ingestão atinge pelo menos 100 ml/kg/d. Com a presença mais constante das mães na Unidade, especialmente pelo estímulo dado à ordenha de seu leite para a alimentação do seu pequeno pré-termo, tem sido possível procurar métodos de estreitar os laços de união entre mãe e filho. Uma das possibilidades para tal é estimular o contato pele a pele, ou técnica da mãe canguru. Este método foi desenvolvido para aquecer os pré-termos em unidades onde os equipamentos não eram disponíveis(whitelaw A, Sleath K. Myth of the marsupial 180

181 mother: Home care of very low birthweight babies in Bogota, Colombia. Lancet 1985;2: ). O contato pele a pele entre mãe e pré-termo acabou por demonstrar que a técnica promove melhor desenvolvimento, crescimento e bem estar das crianças. Dados mais recentes indicam que o contato pele a pele aumenta a produção de leite e o tempo de aleitamento(hurst N, Valentine C, Renfro L, et al. Shin-to-skin holding in the neonatal intensive care unit influences maternal milk volume. J Perinatol 1997;17:213-7). Foi feita uma comparação randomizada entre colocar a criança em contato pele a pele, na posição ortostática, só com fraudas, entre os seios desnudos da mãe e coberta por lençol, e o contato habitual de segurar a criança envolta em coberta. O grupo que manteve contato pele a pele apresentou melhor oxigenação durante as mamadas, e o tempo de aleitamento foi mais longo neste grupo(bier JB, Ferguson AE, Morales Y, et al. Comparison of skin-to-skin contact with standard contact in low-birth-weight infants who are breast-fed. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150: ). Diversos autores têm avaliado os efeitos de diferentes formas de oferecer o leite aos recém-nascidos. Os neonatos alimentados ao seio exibem diferença na organização fisiológica, com relação à mamadeira. Quando estão ao seio, detecta-se menor freqüência cardíaca, maior variabilidade do período cardíaco e elevado tônus vagal, com padrões de oxigenação mais estável. A justificativa para tal é encontrada no fato de que os recémnascidos têm maior habilidade em controlar o fluxo de leite durante a amamentação ao seio, do que na alimentação por mamadeira. A liberação de maior fluxo de leite, que ocorre na alimentação por mamadeira, ocasionaria uma significativa redução na ventilação por minuto. Foi observado também que o pré-termo se utiliza de dois recursos para proteger as vias respiratórias durante o ato alimentar: alterna sucções vigorosas com pausas respiratórias e períodos respiratórios enquanto impede a progressão do fluxo alimentar(meier PP. Bottle and breast-feeding. Effects on transcutaneous oxygen pressures and temperature in preterm infants. Nurse Res 1988;37:36-41). A criança tem dificuldades em apresentar esta técnica quando o leite é oferecido por mamadeira. O uso do copo como método artificial seguro de alimentar crianças pré-termo e de baixo peso tem sido descrito por alguns autores e recomendado, pela OMS, para uso em bebês doentes e de baixo peso ao nascer, entre outros itens da Iniciativa Hospital Amigo da Criança(Lang S, Lawrence CJ, Orme R. Cup feeding: An alternative method of infant feeding. Arch Dis Child 1994;71: ). Em recente estudo desenvolvido em nosso meio, o uso do copo não chegou a trazer vantagens evidentes sobre a mamadeira, em termos de aumento da incidência de aleitamento materno. Em crianças com problemas pulmonares, o acompanhamento da pulso-oximetria durante a mamada pode minimizar os episódios de hipóxia (Rocha NMN, Martinez FE, Jorge SM. Cup or bottle for preterm infants: Effects on oxygen saturation, weight gain and breastfeeding. J Hum Lact May;18(2):132-8). Existe um longo caminho de aprendizado sobre a segurança e eficácia dos nutrientes administrados para os pré-termos, sobre as técnicas para avaliar as diferentes estratégias alimentares e sobre os efeitos, a longo prazo, desses regimes no desenvolvimento, crescimento e aparecimento de doenças. Nota: Paulo R. Margotto. Consultem, aqui mesmo, as seguintes referências: 181

182 Ehrenkranz RA, Younes N, Lemons JA, Fanaroff AA, Donovan EF, Wright LL, Katsikiotis V, Tyson JE, Oh W, Shankaran S, Bauer CR, Korones SB, Stoll BJ, Stevenson DK, Papile LA. Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants. Pediatrics Aug;104(2 Pt 1): Modi N. Management of fluid balance in the very immature neonate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Mar;89(2):F Review Hay WW Jr, Lucas A, Heird WC, Ziegler E, Levin E, Grave GD, Catz CS, Yaffe SJ. Workshop summary: nutrition of the extremely low birth weight infant. Pediatrics Dec;104(6): Review. No abstract available Thureen PJ, Anderson AH, Baron KA, Melara DL, Hay WW Jr, Fennessey PV. Protein balance in the first week of life in ventilated neonates receiving parenteral nutrition. Am J Clin Nutr Nov;68(5): Erratum in: Am J Clin Nutr 1999 Aug;70(2):303 Poindexter BB, Ehrenkranz RA, Stoll BJ, Wright LL, Poole WK, Oh W, Bauer CR, Papile LA, Tyson JE, Carlo WA, Laptook AR, Narendran V, Stevenson DK, Fanaroff AA, Korones SB, Shankaran S, Finer NN, Lemons JA; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Parenteral glutamine supplementation does not reduce the risk of mortality or late-onset sepsis in extremely low birth weight infants. Pediatrics May;113(5): Pencharz PB, Ball RO. Amino acid needs for early growth and development. J Nutr Jun;134(6 Suppl):1566S-1568S. Review. Foote KD, MacKinnon MJ, Innis SM. Effect of early introduction of formula vs fat-free parenteral nutrition on essential fatty acid status of preterm infants. Am J Clin Nutr Jul;54(1):

183 Alimentação do recém-nascido pré-termo Francisco E. Martinez; José Simon Camelo Jr.; J Pediatr (Rio J) 2001; 77(7): s32 Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pósalta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Predictores de sucção nutritiva nos recém-nascidos pré-termos Autor(es): RH Pickler et al. Apresentação: Sylvia Ma. L. Freire, Viviane de O. Pereira, Viviane Queli M. de Alcântara, Paulo R. Margotto Função motora oral no neonato Autor(es): Chantal Lau, Richard J. Schanler. Apresentação: Lauro Francisco Felix Júnior Leite materno para prematuro: fortificar ou não Autor(es): Gilberto Pereira (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Cuidado nutricional em situações especiais Autor(es): Gilberto Pereira (Estados Unidos). Realizado por Paulo R. Margotto Crematócrito e a composição nutricional do leite materno Autor(es): Christine D. Wang et al. Apresentação: Ana Cláudia de A. Dantas, Anelise A. Salge Prata, Paulo R. Margotto 183

184 Segurança e eficácia do uso precoce de aminoácidos em pré-termos <28 semanas de gestação: comparação prospectiva observacional Autor(es): K Kotsopoulos et al. Apresentação: Marcelo O. Prata, Nicolas Cayres, Paulo R. Margotto Leite humano para o recém-nascido pré-termo Autor(es): Francisco E. Martinez (SP) Nutrição parenteral total agressiva e precoce no recém-nascido de baixo peso Autor(es): Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Uso do leite humano na nutrição do recém nascido pré - termo Autor(es): Francisco E. Martinez (SP). Realizado por Paulo R. Margotto 184

185 CUIDADO NUTRICIONAL EM SITUAÇÕES ESPECIAIS Gilberto Pereira (Estados Unidos) XIX Congresso Brasileiro de Perinatologia, Fortaleza, de novembro de Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital Planalto (Unimed-Brasília) Cirurgia abdominal Quando recomeçar a alimentação enteral? Isto vai depender do tempo que leva para a resolução do íleo paralítico que ocorre principalmente nesta cirurgia. A resolução da distensão abdominal, a ocorrência da evacuação significa que o peristaltismo intestinal está presente e então pode ser reiniciada a nutrição enteral. O início da realimentação após 5 dias de pós-operatório nestas crianças, deve ser geralmente decidido em conjunto com o cirurgião. Recém-nascidos (RN) que desenvolvem enterocolite necrosante (ECN) Esta condição requer, na maioria dos casos, um jejum que depende da gravidade da ECN. Os RN com suspeita de ECN (não confirmada) recebem antibióticos e ficam em jejum por 3 dias. Os RN com ECN nos estágios II e III, necessitam de jejum por 7 dias a 14 dias, ficando em nutrição parenteral. Os RN com ENC que necessitam de ressecção intestinal que podem terminar no quadro de Síndrome do intestino curto e esta é a complicação mais importante da ECN: Síndrome do Intestino Curto (SIC) Com que alimentar estes RN? Existem leites artificiais pré-digeridos (hidrolisados de proteínas), com 50% de triglicérides de cadeia média com redução, geralmente em 50% do carboidrato e da lactose. No nosso Serviço resolvemos eleger o leito humano (LH) como o leito ideal para estes RN. Usamos de preferência o leite da própria mãe ou do Banco de leite. Diluir ou não o LH ou o leite artificial? Iniciamos com quantidades pequenas e não fazemos diluição. Estes RN com SIC têm trânsito intestinal acelerado, necessitando de alimentação enteral contínua, ao invés de alimentação intermitente. É importante a monitorização diária de perdas pela ileostomia e ou colostomia. Fazemos o aumento da dieta enteral com base nas perdas pela ileostomia e ou colostomia. Enquanto estiverem 20% da quantidade de leite administrada, controlamos a dieta para manter estas perdas 20%. Alguns dos nossos cirurgiões toleram 30 a 40% de perdas. A meu ver, perdas >20% sugerem que devemos continuar a alimentação enteral, mas não devemos aumentar. Quais são os elementos essenciais em relação à nutrição parenteral nestes pacientes com síndrome do intestino curto? 185

186 Estes RN necessitam de cateter central, devendo ser feito monitorização para a infecção (no nosso serviço, 20-30% destas crianças apresentam infecção: é uma incidência alta). Iniciamos neste RN pelo menos 2g/kg de aminoácido no 1º dia e no 2º -3º dia, aumentamos para 3gkg/dia. Além destes, administramos o restante das calorias em glicose, lipídeos (50% de cada). Estas crianças permanecem em nutrição parenteral, mas procuramos diminuir a sua duração para 22 h e isto parece proteger contra uma complicação importante que é a colestase hepática (fazemos isto após alguns meses). Devemos monitorizar a osteopenia, pois não conseguimos administrar cálcio e fósforo em quantidades suficientes na nutrição parenteral, para prevenir o desenvolvimento desta complicação. Nos casos de colestase hepática, retiramos o cobre e o manganês da nutrição parenteral, pois estes 2 oligoelementos são eliminados pelo fígado. Se não forem retirados, podem atingir níveis de toxicidade. Temos o privilégio de podermos monitorar os níveis destes 2 oligoelementos. Como tratar os prematuros que estão em nutrição parenteral e que desenvolvam colestase hepática? Ainda não temos certeza absoluta do que causa a colestase, mas provavelmente a infecção e o não uso da nutrição enteral são fatores importantes na causa da colestase hepática nestas crianças. O fato mais importante no tratamento desta condição, é iniciar ou aumentar a nutrição enteral e tentar diminuir o mais rápido possível a nutrição parenteral. Se conseguirmos fazer esta transição mais rápida, geralmente esta complicação se resolva espontaneamente. É uma complicação grave, pois pode levar, após alguns dias, à cirrose hepática e muitos de nossos RN acabam sendo transplantados. O uso de fenobarbital e colecistoquinina (aumenta a contratilidade da vesícula biliar) é controvertido. Usamos, quase que de rotina, o ácido ursodeoxicólico que é o ácido biliar primário do urso. Quando o urso hiberna, ele não desenvolve colestase; este ácido é muito colerético. Quando adicionamos este ácido à dieta enteral, ele se torna o principal ácido biliar e por ser mais colerético, aumenta o fluxo biliar. É um tratamento médico com efeito benéfico no tratamento da colestase hepática. Também devem ser administradas as vitaminas lipossolúveis para prevenir a deficiência. Se a alimentação não for LH, deve conter triglicérides de cadeia média, uma vez que estes RN têm dificuldade de absorver de triglicérides de cadeia longa. O uso do aminoácido da nutrição parenteral por via enteral levou ao aumento da resolução da colestase hepática; é um estudo pequeno, ainda não publicado. Nós ainda não adotamos esta rotina até que se tenha comprovação deste benefício com maior número de casos. Tratamento nutricional com Sepse Geralmente os RN pré-termos desenvolvem distensão abdominal e íleo paralítico e geralmente suspendemos a nutrição enteral. Obviamente iniciamos a nutrição parenteral, devendo ser monitorizado os eletrólitos (estes RN apresentam edema generalizado de origem capilar), triglicérides, glicemia. Geralmente estes RN desenvolvem hiperglicemia (resistência periférica à ação da insulina) e hipertrigiciredemia (intolerância aos lipídeos). Estes pacientes com freqüência desenvolvem hipotensão arterial e acidose metabólica (usamos acetato ou bicarbonato de sódio na nutrição parenteral para tratar esta condição). 186

187 RN com hérnia diafragmática Estes RN tem quadro respiratório grave em conseqüência da hipoplasia pulmonar. Estes RN têm que ser alimentados por via parenteral, uma vez que eles têm a maior parte do intestino no tórax e deve ser mantida até a correção cirúrgica. A dieta enteral é feita por sonda gástrica de forma contínua, pois muitos destes RN apresentam refluxo de difícil tratamento. Em alguns RN temos que avançar a sonda gástrica no duodeno e alimentar continuamente. O início da dieta oral é difícil e deve ser avaliado pelos fisioterapeutas (a sucção e deglutição são muito comprometidas nestes RN). Além desta dificuldade de sucção e deglutição, estes RN apresentam refluxo gastroesofágico, que requer a alimentação contínua, ou duodenal ou jejunal e uso de medicações para o refluxo. Muitos RN acabam recebendo tratamento cirúrgico do refluxo gastroesofágico (fundoplicatura). RN com Displasia Broncopulmonar (DBP) A DBP é uma complicação ainda não totalmente prevenível. O problema destes RN é o déficit nutricional (geralmente são mal alimentados enquanto em ventilação mecânica). Estes RN têm aumento do metabolismo basal. Tem muitas vezes, deficiência de vitamina A. Além da DBP, estas crianças apresentam as complicações da prematuridade como enterocolite necrosante, colestase hepática, síndrome do intestino curto, osteopenia, dificuldade de alimentação enteral (a grande maioria destas crianças é prematura). Estes pacientes apresentam aumento de metabolismo basal em relação aos RN prematuros controles, de mesmo peso e idade gestacional. Estes RN com DBP necessitam de cal/kg a mais, devido provavelmente ao aumento de trabalho respiratório (estes RN têm um frequência cardíaca, frequência respiratória muito maiores). Assim, calculamos na oferta de 10 a 20 cal/kg/dia a mais para estes RN. Ao administrarmos carboidratos como fonte principal de calorias, é importante saber que para cada molécula carboidrato metabolizada, uma molécula de CO 2 é produzida, de tal forma que o quociente respiratório entre o O 2 consumido e o CO 2 produzido é 1. Quando administramos proteína, existe mais O 2 consumido do que CO 2 produzido, de maneira que o quociente respiratório é 0,8. Quando administramos lipídeos como fonte principal de caloria, o quociente respiratório é 0,7. Assim, se quisermos escolher em substrato mais ideal para o RN com DBP, a proteína é necessária. Devemos fazer uma predominância de gordura já que o CO 2 produzido tem que ser eliminado pelo pulmão e isto vai aumentar o trabalho respiratório. Assim, se administramos mais gordura a estes RN estaremos diminuindo a produção de CO 2 que ocasionará a diminuição da necessidade de eliminação, sendo possível desmamar mais rapidamente do respirador. Isto não ocorre se usarmos quanto excessiva de carboidratos. O excesso de carboidrato pode causar aumento da produção de CO 2, além do aumento do consumo de O2, aumentando a demanda da função respiratória que já é comprometida nestes recémnascidos. Este é um estudo realizado por nós (Pereira GR et al. Use of high-fat formula for premature infants with bronchopulmonary dysplasia: metabolic, pulmonary, and nutritional studies. J Pediatr 1994;124:605-11) em que randomizamos 10 RN com displasia broncopulmonar para receber por 7 dias um leite adicionado com carboidrato e outro para receber um leite adicionado de gordura. O peso médio foi de 1,13 e idade pós-natal média foi de 9 semanas. Observamos que a produção de CO 2 foi menor no grupo que recebeu leite adicionado de gordura, com conseqüente menores quocientes respiratórios (0,8 versus 0,9), além de promover adequado crescimento. A fórmula com maior teor de carboidrato promoveu significante maior ganho de peso, possivelmente devido ao aumento no acréscimo de gordura 187

188 corporal. Assim, se tivermos de escolher um aditivo calórico para este RN, devemos escolher o microlipídeo (não sei se vocês têm no Brasil) ou triglicérides de cadeia média. Em resumo, no tratamento nutricional do RN com DBP devemos : -Administrar calorias a mais, além da necessidade dos prematuros ( cal/kg); -Não administrar carga hídrica excessiva; -Concentrar o leite (não há risco de enterocolite necrosante nestas crianças nesta faixa de idade) e o suplemento calórico preferido é a gordura na forma de microlipídeos e triglicérides de cadeia média, ao invés de carboidratos. Nota: Dr. Paulo R. Margotto. Consultem os seguintes artigos: Nutrição parenteral Autor(es): Fabiana Moreira Pontes, Maria Rita Carvalho Garbi Novaes, Paulo R. Margotto, Cira Ferreira Antunes Costa Síndrome do intestino curto em recém- nascidos Autor(es): Maria Rita Carvalho Garbi Novaes, Paulo R. Margotto Colestase associada à nutrição parenteral total: prematuridade ou aminoácidos? Autor(es): Paulo R. Margotto Nutrição e displasia broncopulmonar Autor(es): Maria Elizabeth Lopes Moreira (RJ) Nutrição parenteral total agressiva e precoce no recém-nascido de baixo peso Autor(es): Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Realizado por Paulo R. Margotto 188

189 Monitorização do paciente em nutrição parenteral Autor(es): GILBERTO PEREIRA (EUA) Leite materno para prematuro: fortificar ou não Autor(es): Gilberto Pereira (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pós-alta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição parenteral no recém-nascido Autor(es): Helenilce de Paula F. Costa (SP) Terapia com o ácido ursodeoxicólico (UDCA) em neonatos de muito baixo peso ao nascer com colestase associada à nutrição parenteral Autor(es): Chien-Yi Chen Po-Nien Tsao. Realizado por Alexandre L. Miralha e Sílvia Neila Hermes 189

190 LEITE MATERNO PARA PREMATURO: FORTIFICAR OU NÃO Gilberto Pereira (EUA) XIS Congresso Brasileiro de Perinatologia, Fortaleza, 25 a 28 de novembro de 2007 Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências (ESCS);Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal O termo enriquecer o leite materno é mais adequado; o recém-nascido prematuro recebendo o leite humano enriquecido, com certeza vai ter um crescimento com mineralização óssea mais adequada. (Gilberto Pereira) Apenas uma pequena percentagem de recém-nascidos humanos deve correr o risco de ingerir fórmulas artificiais" (Forestes Cockburn, Reino Unido) Talvez o termo enriquecer o leite humano seria o termo mais adequado. O uso do leite humano é o alimento adequado para o recém-nascido (RN) de termo e temos suficientes evidências que o uso do leite humano para o RN prematuro seria de primeira escolha. O índice de aleitamento materno está aumentando em todo o mundo, graças às campanhas de várias Sociedades médicas mostrando que o leite humano é o alimento mais seguro e econômico para a espécie humana. Como vocês vêem, as estatísticas do mundo inteiro em 6 anos, a incidência de aleitamento materno no Hospital continua aumentando, no entanto, após a alta ou após o primeiro mês de lactância este aumento de incidência, cai. Aos 6 naqueles RN que saíram amamentando, em menos de 50% ainda continuam amamentando ao seio. Nos EUA, quase 70% das mães amamentam os seus filhos com queda significativa aos 6 meses de idade. A Academia Americana de Pediatria (AAP) considera que a alimentação ideal é o leite materno, devendo ser iniciado logo após o nascimento, não havendo indicação para uso de dextrose. Após a alta, nos RN a termo, estes RN deve ser visto pelo pediatra ou enfermeira nos primeiros dias de vida, para ver se o RN está bem hidratado e não está perdendo peso. A AAP recomenda o uso exclusivo do leite materno até 6 meses e continuado mais 2 meses, recomenda também para continuar até 2 anos de vida, desde que este aleitamento materno seja apenas complementar. Desde a década de 70 se questiona se o uso do leite materno (LM) poderia satisfazer todas as necessidades nutricionais destes RN. Sabemos agora que sim, mas devemos fazer algum enriquecimento para que o RN prematuro receba o leite humano com todas as suas vantagens imunológicas. A maioria dos prematuros nasce dentro de um canal normal de crescimento, mas quando eles saem, todos são pequenos para a idade gestacional em termos de peso. 190

191 O aporte calórico do prematuro está em torno de 120cal/kg (RN a termo: 110 cal/kg). Outra vantagem de usar o leite humano é o período do esvaziamento gástrico: com o uso do leite de vaca ou fórmula, este esvaziamento está em torno de 6 horas e com leite humano, 1 hora 1hora e meia.. Assim, a freqüência da amamentação é muito maior com o leite humano. Os RN em uso de leite humano apresentam menos infecção e menos enterocolite necrosante. (Schanler R, Lau C, Hurst N, O'Brian Smith E. Randomized trial of donor human milk versus preterm formula as substitutes for mothers' own milk in the feeding of extremely premature infants. Pediatrics 2005; 116: ; Schanler R, Shulman R, Lau C. Feeding strategies for premature infants: beneficial outcomes of feeding fortified human milk versus preterm formula. Pediatrics 1999; 103: ) O trabalho de Lucas A et al (Breast milk and subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet Feb 1;339(8788):261-4) e comprovado por outros pesquisadores comprovaram que os RN que usam leite humano apresentam maior QI do que aqueles alimentados com leite artificial. Foi discutido se esta vantagem seria pelo melhor nível educacional da mãe ou devido ao menor tempo de ventilação ou nível sócio-econômico materno, mas controlando estas variáveis, esta diferença de QI entre os dois grupos foi mantida com o uso do leite humano. Talvez o tipo de lipídeo, não se sabe exatamente qual, mas o que é certo, é que os RN alimentados com leite materno apresentam melhora desenvolvimento neurológico Os RN prematuros recebendo leite da própria mãe recebem um leite que tem uma concentração energética, de proteína e de vários outros nutrientes maior do que recebendo leite da mãe do RN a termo. Não se sabe exatamente porque isto ocorre, mas sabemos da literatura que durante o primeiro mês estas diferenças permanecem. Assim, o leite da mãe do prematuro é o leite ideal para ser utilizado nos prematuros. A recomendação mais atual é que se faça uma sucção em ambos os seios para estimulação da produção. O leite coletado no Berçário é estocado por 48 horas no refrigerador se for usado em 48 horas; do contrário, é congelado e antes da sua administração é descongelado com água morna (não usar o microondas, pois ele inativa algumas faz imunoglobulinas). Usando leite de doadoras, as mães são rastreadas para AIDS, citomegalovírus, hepatite e outras infecções; o leite é pasteurizado, congelado e enriquecido com fortificante antes de administrar para o prematuro. Para o RN antes de 34 semanas, o leite é administrado por sonda nasográstrica ou orogástrica. Estando pronto para alimentação oral, ele suga em sua própria mãe e na sua ausência, é administrado o leite da sua própria mãe enriquecido. Quais são as preocupações que havia com o uso do leite humano para prematuro: os déficit de crescimento, nutricional, principalmente a osteopenia, com aportes inadequados de cálcio e fósforo nos RN prematuros com peso menor que 1500g,que estão usando diuréticos, que estão com colestase hepática e estão usando Vitamina D. Então, a razão pela qual usamos de rotina este enriquecimento do leite humano é para aumentar o teor calórico, proteínas, vitaminas, minerais e oligoelementos. Há vários tipos de enriquecedores do leite humano. Usamos de rotina o enriquecimento em pó, mas existe também o enriquecedor em forma líquida que é adicionado ao leite humano. Outra forma seria, ao invés de usar estes enriquecedores, usar de forma intercalada com o leite humano, fórmulas pra prematuros, que tem alto teor de cálcio, fósforo e vitaminas. O PROBLEMA com esta suplementação é que não se faz o uso integral do leite humano 191

192 que todos sabem o benefício do leite humano na redução de infecção e na melhora do estado imunológico do recém-nascido. Outra técnica preconizada pelo Schanler (Schanler RJ et al. The use of human milk and breastfeeding in premature infants. Clin Perinatol Jun;26(2):379-98) é coletar o leite na segunda metade da mamada e este leite no final tem um teor de gordura maior e portanto, maior teor energético. Se a mãe tem uma quantidade suficiente de leite, podemos ter esta conduta de coletar o leite no final da mamada, propiciando um ganho de peso mais adequado. Para os RN com ganho de peso inadequado, esta conduta é indicada. Existem também trabalhos, inclusive no Brasil, com a realização da evaporação do leite humano e usando assim o próprio leite humano enriquecido desta maneira. Não vi resultados clínico deste estudo. O problema com o uso dos enriquecedores é o aumento da osmolaridade: a indicação são 2 pacotes para cada 50 ml (para o FM-85, enriquecedor usado aqui no Brasil, são 2 pacotes para cada 40 ml). Começamos com o uso de 1 pacote (ou seja, fazemos metade do enriquecimento) e de acordo com a tolerância (resíduo gástrico, distensão abdominal, vômitos) chegamos ao uso de 2 pacotes para cada 50 ml. O que se discute é se todos os prematuros se beneficiariam deste tipo de enriquecimento: a literatura mostra que todos os menores de 1500g se beneficiam em termos de mineralização óssea. Outro aspecto importante é que este enriquecimento quando o RN está com mais de 34 semanas e está com 12 alimentações orais é difícil fazer esta enriquecimento. Talvez para estes RN, seja melhora aumentar a composição nutricional que a mãe esta recebendo. Sabemos que a dieta materna tem importante impacto na composição do leite materno ou usar fórmula, mas somente nos casos especiais. Usamos o enriquecimento do leite humano quando o RN estiver recebendo leite materno em um volume maior que 100ml/kg. Estes enriquecedores são de uso estritamente hospitalar. Se for necessário usar em casa, temos que fazer uma requisição especial para a Companhia fornecedora. Quais são os outros tipos de enriquecimento do leite humano: nos EUA há uma Companhia que está manipulando o leite humano; coleta leite humano de doadoras, faz a evaporação e enriquecimento e vende para os Hospitais. É um boa técnica sem dúvidas em termos da qualidade do produto, mas é muito recente, faltam dados clínicos de estudos sobre os efeitos do uso destes enriquecedores. Estes estudos estão sendo feitos agora. No Brasil, há um trabalho publicado, realizado em Ribeirão Preto: é realizada a evaporação a vácuo do leite humano, resultando em um produto com maior concentração de fósforo, potássio, lactose,proteína 3-4 vezes ao leite humano não enriquecido. Também existe um trabalho realizado na Universidade do Mato Grosso quando o leite é pasteurizado, faz evaporação cerca de 70% do volume original, resultando em um leite humano com maior teor de proteína,gordura e lactose e de todos os outros minerais. No entanto a pasteurização faz uma redução dos níveis de imunoglobulinas como é de se esperar. Estas são duas opções brasileiras que estão sendo usadas, não sei por quantos Berçários no país. A metanálise de Kuschel CA, Harding JE (Cochrane:Multicomponent fortified human milk for promoting growth in preterm infants ) de todos os estudos, incluindo mais de 500 RN que receberam leite humano enriquecido em relação aos RN que receberam leite humano não enriquecido, mostra maior grau de mineralização óssea, sem aumento do risco de enterocolite necrosante, maior peso estatura e perímetro cefálicos melhor densitometria óssea aos 8 meses de idade nos RN prematuros que receberam LM enriquecido. 192

193 Finalizando, não há menor dúvida que o enriquecimento do leite humano aumenta o teor de macio e micronutrientes, aumenta a osmolaridade, não aumenta o risco de enterocolite necrosante. Usar até quando? Nos EUA geralmente fazemos dieta para a mãe incluindo peixe 2-3 vezes por semana para aumentar os níveis de ácido graxo polinsaturados no leite humano, principalmente o ácido ducosahexanóico. Se usarmos todas estas recomendações, acredito que o RN prematuro recebendo o leite humano ENRIQUECIDO, com certeza vai ter um crescimento com mineralização óssea mais adequada. Nota: (Dr. Paulo R. Margotto) Consultem os seguintes artigos: -Kuschel CA, Harding JE (Cochrane)Multicomponent fortified human milk for promoting growth in preterm infants -Schanler R, Shulman R, Lau C. Feeding strategies for premature infants: beneficial outcomes of feeding fortified human milk versus preterm formula. Pediatrics 1999; 103: Article PubMed ChemPort -Schanler R R, Lau C, Hurst N, O'Brian Smith E. Randomized trial of donor human milk versus preterm formula as substitutes for mothers' own milk in the feeding of extremely premature infants. Pediatrics 2005; 116: Article PubMed ISI LEITE HUMANO EXCLUSIVO PARA O RN PRÉ-TERMO: A necessidade de adição Autor(es): Paulo R. Margotto Osmolaridade do Leite Humano Adicionado Curtis e cl estudaram a osmolaridade do LH logo após a adição e 24h depois utilizando cinco diferentes adicionadores de LH, sendo observado aumento da osmolaridade do LH 10 minutos após a adição. Os autores explicam este fato pela atividade da amilase do LH, que induzindo hidrólise da dextrina que contém nos adicionadores do LH, leva a produção de pequenas moléculas de oligossacarídeos osmoticamente ativas. A adição de gordura nos novos adicionadores do LH reduziu a osmolaridade e esta redução pode melhorar a tolerância Segundo Schanler, os aditivos do leite humano aumentam a osmolaridade do leite, mas não contribui com a intolerância (a osmolaridade em média do leite humano é de mOsml/l; com a adição, a osmolaridade vai para 400mOsm/l; a osmolaridade do trato gastrintestinal está na faixa de 600mOsm/l). Devido a este fato, aumentar o aditivo do leite humano lentamente, num período de 2-3 dias. O relato de maior incidência, embora não significativa de enterocolite necrosante no estudo de Lucas e cl comparando RN alimentados com LH adicionado versus fórmula, pode ser devido à grande proporção de uso de fórmula nos dois grupos. Conclusões 193

194 A adição do LH tem-se tornado uma prática quase universal. Entre 1987 e 1994, o uso do LH adicionado, passou de 5% para 72% nas Unidades Neonatais do Reino Unido. Os adicionadores ajudam a aumentar o conteúdo nutritivo e aumentar a ingesta de cálcio, fósforo e de sódio melhorando a taxa de crescimento e mineralização óssea comparáveis aos RN com fórmulas especiais com alto conteúdo de Ca, P e proteínas. Uma mistura imprópria pode causar precipitação e sedimentação dos sais minerais. A retenção de Ca e P evidenciada pelo conteúdo mineral ósseo do rádio foi maior nas preparações contendo gluconato-glicerofosfato de cálcio do que nas preparações com fosfato de cálcio. As preparações comerciais para o enriquecimento de LH são benéficas porque proporcionam suspensões mais estáveis dos nutrientes. Os adicionadores são disponíveis na forma de pó e líquido. Os adicionadores líquidos diminuem o conteúdo de gordura do LH. A adição ao LH deve ser prescrita a partir de 15 dias de vida ou quando a ingesta oral atingir 100ml/kg/dia de leite humano para RN com peso <1500g e idade gestacional <30-32 semanas, principalmente em RN com complicações médicas, como nutrição parenteral por longo tempo, terapia com esteróide, restrição hídrica. A adição deve ser introduzida lentamente até chegar à quantidade total O tratamento com dexametasona pode aumentar o risco de osteopenia pelo aumento da excreção de fosfato. A adição do LH deve ocorrer no momento em que for administrado. O término deve ocorrer quando o RN estiver mamando predominantemente ao seio, devendo se adicionado ao LH a seguir com cálcio e fósforo até completar 40 semanas de idade pós-concepcional, com a finalidade de salvaguardar a mineralização e impedir fraturas no 1º ano de vida, assegurando um crescimento linear nestas crianças. Concluindo, a nutrição num período vulnerável do desenvolvimento do cérebro pode ter efeitos permanentes no tamanho do cérebro, comportamento, memória, número de células e no aprendizado. É a programação biológica que ocorre em períodos críticos e o nosso paciente de muito baixo peso está num momento crítico de sua vida: a forma pela qual nutrimos o nosso pequeno prematuro repercutirá no seu prognóstico a longo prazo. O Uso do leite de sua própria mãe com adição para este RN no seu momento crítico é a melhor forma de alimentá-lo, permitindo manter um adequado status bioquímico especialmente do ponto de vista para o sódio, o fósforo e a proteína. Assim, vamos permitir que o RN de muito baixo peso continue usufruindo todas as indescritíveis qualidades do LH, principalmente a proteção que confere contra as infecções hospitalares e a qualidade nutricional tão importante na edificação das estruturas funcionais cerebrais (visão, memória, aprendizado, inteligência). Nesta programação biológica, o LH desempenha transcendental papel de tal forma que frisamos as palavras de Forestes Cockburn apenas uma pequena percentagem de RN humanos deve correr o risco de ingerir fórmulas artificiais". v A adição ao LH preserva os benefícios inquestionáveis do LH, sobretudo quando se usa o da própria mãe do RN pré-termo, mantendo-se o crescimento e a incorporação de nutrientes em níveis mais próximos aos intra-uterinos. Segundo Leone, pensar no leite humano como uma medicação que está sendo PRECRITA aos nossos RN pré-termos. Devemos usar o leite materno da própria mãe, fortificá-lo em algum momento e este momento é bem precoce. É importante que conheçamos o nosso RN, avaliemos o seu grau de maturidade, avaliemos os riscos das nossas decisões e que estejamos próximos a eles no acompanhamento das conseqüências das nossas decisões, tendo a coragem de mudar a opção quando detectarmos que uma determinada direção nutricional está trazendo mais desvantagens que riscos. A adequação do leite humano (uso de aditivo) é INQUESTIONÁVEL, mas devemos reconhecer que dentro 194

195 da população de RN prematuros, hoje, com o aumento da sobrevida de RN cada vez mais imaturo, se criou uma população heterogênea em que podemos e devemos distinguir diferentes níveis de atuação quanto às necessidades nutricionais. A adição ao LH deve ser prescrita pelo médico seguindo as recomendações específicas. Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pós-alta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Aleitamento Materno Precoce está Associado com Baixo Risco de Enterocolite Necrosante em Recém Nascidos de Muito Baixo Peso Autor(es): Sisk PM et al. Apresentação:Pedro C. Brandão, Roberta T. Tallarico, Paulo R. Margotto Nutrição Enteral (Apresentação) Autor(es): Paulo R. Margotto Crematócrito e a composição nutricional do leite materno Autor(es): Christine D. Wang et al. Apresentação: Ana Cláudia de A. Dantas, Anelise A. Salge Prata, Paulo R. Margotto Fração de excreção de sódio, osmolaridade e densidade urinária em recémnascidos prematuros alimentados com leite humano de banco adicionado de complemento. Autor(es): Tanaka A et al e Baumgart S (Editorial). Apresentação:Barbara Saito, Breno Prado, Loyane Medeiros, Érica Nascimento Coelho, Túlio Gama Pinto e Paulo R. Margotto Leite Materno e Desenvolvimento Cerebral Autor(es):Vohr BH et al. Apresentação: Giancarlo Q. Fonseca, Gisela Maria L. Menezes, Paulo R. Margotto 195

196 Fortificação ajustável do leite humano na alimentação do RN pré-termo: faz a diferença? Autor(es): S Arslanoglu, GE Moro, EE Ziegler. Resumido por Vinicius Silveira Amaral e Paulo R. Margotto Os efeitos do uso de fortificantes no crescimento bacteriano no leite humano Autor(es): Ana Cláudia de Aquino Dantas, Lia Nogueira Lima, Paulo R. Margotto Construindo o cérebro do recém-nascido (efeito da nutrição na composição do cérebro infantil) Autor(es): Forestes Cockburn (Reino Unido). Realizado por Paulo R. Margotto Nutrição e dano cerebral Autor(es): William H Hay Jr (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto LEITE HUMANO PARA O RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO Autor(es): Francisco E. Martinez (RJ). Realizado por Paulo R. Margotto NUTRIÇÃO E DISPLASIA BRONCOPULMONAR Autor(es): Maria Elizabeth Lopes Moreira (RJ). Realizado por Paulo R. Margotto USO DO LEITE HUMANO NA NUTRIÇÃO DO RECÉM NASCIDO PRÉ - TERMO Autor(es): Francisco E. Martinez (RJ). Realizado por Paulo R. Margotto NUTRIÇÃO DO PRÉ-TERMO: USO DO LEITE HUMANO E LEITE HUMANO FORTIFICADO Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto 196

197 NOVOS CONCEITOS NA NUTRIÇÃO DE RECÉM-NASCIDOS PRÉ- TERMOS Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto BASES CIENTÍFICAS DO ALEITAMENTO MATERNO E SUAS IMPLICAÇÕES SOBRE O RECÉM-NASCIDO A TERMO E PRÉ-TERMO Autor(es): Richard Schanler (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto ASPECTOS IMUNOLOGICOS DO LEITE HUMANO Autor(es): Magda Carneiro Sampaio (SP). Realizado por Paulo R. Margotto USO DE FORTIFICANTES DO LEITE MATERNO Autor(es): Salin Moysés Jorge (SP). Realizado por Paulo R. Margotto 197

198 DOENÇA PULMONAR CRÔNICA APÓS NASCIMENTO PREMATURO (Chronic lung disease after premature birth) Baraldi E, Filippone M N Eng J Med 2007 (November 8);357: Do Department of Pediatrics, Unit of Respiratory Medicine and Allergy, Unit of Neonatal Intensive Care, University of Padua, School of Medicine, Padua, Italy. Address reprint requests to Dr. Baraldi at the Department of Pediatrics, Via Giustiniani 3, Padua, Italy, or at Realizado por Paulo R. Margotto, Intensivista da Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/Brasília, Distrito Federal. Há 40 anos, Northaway et al descreveram uma nova doença respiratória crônica, a displasia broncopulmonar (DBP) que se desenvolvia em recém-nascidos (RN) prematuros expostos a ventilação mecânica e a suplementação de oxigênio. Duas décadas depois, os mesmos autores relataram que sintomas respiratórios significantes e anormalidades funcionais persistiram na adolescência e nos adultos jovens, em uma coorte de sobreviventes com DBP, sugerindo que lesão pulmonar precoce na vida pode ter conseqüências a longo prazo. A DBP agora é a mais comum doença pulmonar crônica da infância nos Estados Unidos. Hoje, os recém-nascidos sobrevivem nas idades gestacionais entre semanas, 8 a 10 semanas mais jovens dos que os RN nos quais a DBP foi descrita. Novos mecanismos da lesão pulmonar têm surgidos e a clínica e as características patológicas do envolvimento pulmonar tem mudado profundamente, embora não se conheça muito bem a história natural e o prognóstico na vida adulta. CARACTERISTICAS DA DISPLASIA BRONCOPULMONAR A DBP é agora definida como a necessidade de oxigênio suplementar aos 28 dias de vida e a sua severidade é graduada de acordo com o suporte respiratório requerido a termo (36 semanas de idade pós concepção para os recém-nascidos que nasceram abaixo de 32 semanas ou 56 dias de vida para os nascidos maior ou igual a 32 semanas) -Leve: FiO 2 0,21 -Moderada: - FiO 2 entre 0,22-0,29 -Severa: FiO 2 maior ou igual a 0,30 ou em pressão positiva contínua ou em ventilação mecânica 198

199 O diagnóstico de DBP identifica muitos RN com riscos de seqüelas respiratórias a longo prazo. No entanto, a prolongada dependência de oxigênio no período neonatal não prediz com certeza o prognóstico respiratório a longo prazo (marcadores acurados da lesão pulmonar crônica nos RN prematuros ainda estão faltando). No entanto, crianças com DBP podem ter completa recuperação clínica e funcional, e sintomas respiratórios tardios e anormalidades na função respiratória podem aparecer mesmo em pacientes que não requereram prolongada suplementação de oxigênio. PATOGÊNESE Vários fatores são potencialmente lesivos ao pulmão.diferentes padrões de lesão pulmonar podem ocorrer, na dependência do tempo, da extensão e da duração da exposição.veja na Figura 1. Figure 1. Estágios do desenvolvimento pulmonar, fatores potencialmente lesivos e tipos de lesão pulmonar Em RN prematuros os pulmões são freqüentemente expostos a vários fatores de lesão, tanto antes como depois do nascimento.tais exposições, assim como a susceptibilidade genética ao desenvolvimento problemático do pulmão, podem causar lesão direta na via aérea e no parênquima e induz o desvio do desenvolvimento pulmonar do normal. Dependendo do tempo e da extensão da exposição, a lesão pulmonar pode variar de um precoce parada do desenvolvimento (nova displasia broncopulmonar) a uma lesão estrutural do pulmão relativamente imaturo (velha displasia broncopulmonar). Os recémnascidos que nasceram na idade gestacional entre 23 a 30 semanas (região sombreada em vermelho)-durante o estágio canalicular e sacular são os que apresentam maior risco de apresentar displasia broncopulmonar. O que agora consideramos velha DBP foi originalmente descrita (em 1967) em prematuros leves com doença da membrana hialina expostos a agressiva ventilação mecânica e altas concentrações de oxigênio. Lesão difusa da via aérea, hipertrofia da musculatura lisa, inflamação neutrofílica e fibrose parenquimatosa refletiam a extensão da lesão de estruturas relativamente imaturas(figura 2) 199

200 200

201 Figura 2. Lesão da via aérea parenquimatosa na velha (OLD) e nova (NEW) displasia broncopulmonar A velha (old) e a nova (new) displasia broncopulmonar são dois resultados morfológicos de combinações de fatores capazes de lesar os pulmões de diferentes maturidades. Na velha displasia broncopulmonar, a inflamação intensa e o rompimento das estruturas pulmonares normais leva a uma doença não homogênea da via aérea e do parênquima. Em contraste, a principal característica da nova dysplasia broncopulmonar é a redução difusa do desenvolvimento alveolar que é associado com significante perda clínica da área de superfície de troca gasosa, com lesão, inflamação e fibrose geralmente menor do que na velha displasia broncopulmonar O uso de surfactante, esteróide pré-natal e uma abordagem mais conservadora no suporte respiratório a estes RN causaram uma substancial redução desta forma velha de DBP. No entanto, a prevalência desta condição, no entanto não mudou, devido a melhora da taxa de sobrevivência dos RN muito prematuros. Assim, novo padrão de DBP tem surgido. Esta nova forma de displasia broncopulmonar é interpretada como um doença do desenvolvimento (Figura 2). Estes RN nascem várias semanas antes da completa alveolarização e são de risco para apresentar a nova DBP mesmo com leve doença da membrana hialina ao nascer. Nesta idade precoce do desenvolvimento pulmonar, mesmo a exposição mínima a fatores lesivos podem comprometer o processo normal do crescimento microvascular e da alveolarização. Certos fatores pré-natais, como a corioamnionite, pode tornar o pulmão mais suscetível a subseqüente lesão.como resultado, ocorre a perda da complexidade estrutural normal do pulmão, resultando, poucos, grandes alvéolos e redução da superfície de troca gasosa. A inflamação é geralmente menos proeminente do que na velha DBP. A susceptibilidade genética e a influência hereditária provavelmente desempenham papel no desenvolvimento desta nova DBP. Devido estes pacientes estar sobrevivendo, não tem sido possível obter dados patológicos dos pulmões na infância nos sobreviventes da DBP da prematuridade. Os resultados pulmonares a longo prazo são provenientes da clínica sem esclarecimentos a partir de exames teciduais. EPIDEMIOLOGIA A DBP ocorre quase sempre em crianças com idade gestacional de 30 semanas ou menos e com peso ao nascer menor que 1500g. Nos Estados Unidos, a DBP ocorre por volta de 20% nos RN abaixo de 1500g. O tratamento destas crianças demanda altos custos. A DBP é um distúrbio multissistêmico que pode estar associado com várias outras condições, como restrição do crescimento, hipertensão pulmonar, atraso do neurodesenvolvimento, defeitos na audição, retinopatia da prematuridade. Há uma necessidade de um acompanhamento multidisciplinar destas crianças CURSOS CLINICO E FUNCIONAL DA DOENÇA PULMONAR CRÔNICA COM A IDADE 201

202 Chiado recorrente é enormemente aumentado nas crianças que nasceram antes de 33 semanas de idade gestacional em relação às crianças de termo. A taxa de readmissão hospitalar por sintomas respiratórios nos mais pequenos está acima de 50% no primeiro ano de vida. Medidas para prevenir infecção viral e evitar fatores ambientais adversos, como fumo passivo, são cruciais no manuseio destas crianças. Vários estudos relatam aumento de tosse e chiado nos pré-escolares e escolares que nasceram prematuros, especialmente aqueles que apresentaram DBP e que necessitaram de ventilação mecânica prolongada. Estudos têm evidenciado aumento da prevalência de sintomas de asma e o uso de medicações para a asma entre as pessoas de 8-19 anos que nasceram prematuros, independente se tinham ou não DB, em relação aos que nasceram a termo. Uma tendência a melhora ocorre com o tempo nestas pessoas. FUNÇÃO PULMONAR Os estudos de função pulmonar disponíveis refletem os resultados para as crianças com a velha displasia broncopulmonar que podem não coincidir com a nova DBP que geralmente ocorre em RN mais imaturos. Infelizmente não há informação suficiente para a análise do prognóstico pulmonar para estas crianças com a nova DBP. Estudos longitudinais tem evidenciado que nos sobreviventes de DBP severamente afetados nos primeiros meses apresentam melhora da complacência pulmonar com o tempo. No entanto, a análise do fluxo expiratório forçado mostrou substancial limitação ao fluxo de ar em numerosos sobreviventes aos 3 anos de idade. Semelhantes anormalidades tem sido relatadas em crianças sem DBP que nasceram prematuros, evidenciando assim a importância da prematuridade no desenvolvimento pulmonar. O grau de limitação do fluxo de ar nos primeiros anos prediz a função pulmonar mais tarde. Estes achados apontam para um processo irreversível de remodelamento da via aérea. Valores espirométricos refletindo o fluxo de ar são menores nos sobreviventes com DBP em qualquer idade em relação aos controles a termo, com substancial obstrução da via aérea e hiperinsuflação alveolar, Pacientes que foram prematuros podem apresentam limitação no fluxo de ar na idade escolar, mesmo aqueles que não apresentam DBP. Há poucos estudos envolvendo estes pacientes Dois estudos relataram alguma melhora na obstrução da via aérea ou na hiperinsuflação pulmonar em adolescentes sobreviventes da DBP. Por outro lado, Doyle et al, recentemente relataram substancial declínio na função pulmonar com o tempo nos sobrevivente com DBP que apresentaram peso ao nascer menor que 1500g e que foram seguidos dos 8 aos 18 anos. Outra anormalidade funcional claramente associada com o nascimento prematuro é a hiperresponsividade da via aérea que pode ocorrer entre 50-60% dos adolescentes que apresentaram DBP. A origem desta hiperresponsividade da via aérea é desconhecida (fatores genéticos, lesão pulmonar, desenvolvimento anormal da via aéreas provavelmente estão envolvidos). VELHA DISPLASIA BRONCOPULMNAR VERSUS NOVA DISPLASIA BRONCOPULMONAR 202

203 Os pacientes com doença pulmonar crônica leve tem geralmente melhores resultados espirométricos a longo prazo do que aqueles com curso neonatais mais severo e assim é de se esperar prognóstico respiratório melhor. No entanto não está claro dos efeitos benéficos a longo prazo da melhora do cuidado neonatal. Entre as crianças jovens que nasceram prematuros após a introdução dos corticosteróides antenatais e do uso do surfactante pulmonar, a prevalência de sintomas respiratórios e a necessidade de drogas inaladas permaneceram altas (Vrijlandt EJ et al). Não há evidência que crianças com DBP que nasceram a partir da introdução do surfactante tem melhores resultados espirométricos em relação às crianças que nasceram antes da era do surfactante pulmonar. Dois estudos recentes (Doyle LW et al, Halvorsen T et al) mostraram que nos RN com idade gestacional menor que 29 semanas, o advento do surfactante melhorou o cuidado neonatal, mas não reduziu a limitação ao fluxo de ar na idade escolar.o benefício associado com o melhor cuidado pode ter sido parcialmente mascarado pelo progressivo aumento da taxa de sobrevivência dos recém-nascidos mais imaturos. A prematuridade por si só tem uma importante influência independente no prognóstico respiratório. Os RN de risco para a nova displasia broncopulmonar são aqueles que estão nascendo nos limites de sobrevivência (23-26 semanas). Assim a caracterização prognóstica da nova DBP permanece elusiva-não houve tempo suficiente para permitir uma adequada avaliação de como o aumento da sobrevivência influenciará o prognóstico respiratório nestas crianças. SINAIS E SINTOMAS COMO ASMA (ASTHMALIKE) Muitas destas crianças com sintomas que lembram aqueles da asma e a evidência espirométrica da limitação do fluxo de ar faz com que estas crianças que tiveram DBP sejam taxadas imprecisamente de asmáticas e freqüentemente são tratadas com corticosteróides inalados, mesmo embora não haja evidência para esta prática. As crianças com asma e as crianças sobreviventes da DBP dividem algumas características clínicas, mas não apresentam a mesma inflamação subjacentes da via aérea. Embora a inflamação eosinofílica seja central na asma infantil, o óxido nítrico exalado (biomarcador da inflamação eosinofílica e da resposta ao corticosteróide) é normal nas crianças com displasia broncopulmonar. As crianças com DBP respondem parcialmente aos beta-2 agonistas, sugerindo um processo de remodelação estabilizado. Estudos tomográficos mostram diferenças nos pulmões de ambas as crianças com asma e com DBP (a fibrose pulmonar, a distorção do parênquima pulmonar são achados mais comuns nos sobreviventes da DBP); Finalmente, os prematuros não apresentam aumento da prevalência de atopia, sendo este um fator de maior risco nas crianças com asma. O termo asma tem que ser usado com cuidado, pois asma e doença pulmonar crônica são duas entidades clínicas distintas. Alguns sintomas se superpõem, mas o mecanismo causal, os fatores de risco, a resposta ao tratamento e a história natural são diferentes. TRATAMENTO Há falta de bons ensaios clínicos no tratamento da doença persistente na infância e vida adulta. A terapia com corticosteróides é controversa. O uso rotineiro de esteróide nos prematuros deve ser evitado devido as evidência de efeitos adversos e o risco de deficiente neurodesenvolvimento. Após a alta da Unidade de Neonatologia, estas crianças podem receber cursos curtos de corticosteróides sistêmicos para o tratamento agudo do chiado. O uso de esteróide inalado 203

204 para a profilaxia de sintomas nestas crianças não reduziu a incidência e nem melhorou o prognóstico. Os broncodilatadores devem ser usados na presença de sinais clínicos reversíveis de obstrução de das vias aéreas e no tratamento de exacerbações. O papel dos diuréticos não está claro, devendo ser usado somente nas crianças recebendo altas concentrações de oxigênio ou que apresentam insuficiência cardíaca. Palivizumab pode ser usado para a profilaxia dos vírus sincicial respiratório. As crianças que deveriam receber este tratamento são aquelas abaixo de 2 anos que requerem terapia medicamentosa para doença pulmonar crônica dentro de 6 meses antes da estação do vírus. O uso de antagonistas dos receptores de leucotrieno e agonistas beta-2 de longa ação não tem sido ainda estudados. HISTORIA NATURAL DA OBSTRUÇÃO DO FLUXO DE AR A função pulmonar normalmente aumenta a um valor máximo na vida adulta jovem, permanecendo estável por alguns anos e então declina por volta de 30 ml a cada ano até a senescência, nunca alcançando valores associados com a desabilidade. A situação é mais complexa nos fumantes (cai 60 ml a cada ano). Nos sobreviventes adultos jovem de DBP o máximo valor do FEV (forced expiratory volume) é menor que 80% do valor predito. Não se sabe se este declínio nestes pacientes seria normal ou se seria precoce ou acelerado. O fumo é um fator reconhecido deste declínio. Por volta de 30% das pessoas que nasceram prematuros fumam quando adultos jovens (Doyle LW et al e Halvorsen T et al) e a redução da função pulmonar é muito maior em relação aos fumantes que nasceram a termo. Deve ser realizado grande esforço para prevenir o fumo nos adultos jovens que nasceram prematuros. Alguns investigadores expressaram preocupação quanto ao risco dos sobreviventes de DBP apresentarem doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC) na vida adulta, mas são necessários mais dados de follow-up e achados patológicos pulmonares antes de incluir estes pacientes no diagnóstico bem estabelecido de DPOC. Consultem a Figura 3 (Modelo teórico das mudanças no FEV 1 (volume expiratório forçado em 1 segundo) nos sobreviventes da displasia broncopulmonar e pessoas saudáveis de acordo com a idade. Figure 3. Modelo teórico das mudanças no FEV 1 (volume expiratório forçado em 1 segundo) nos sobreviventes da displasia broncopulmonar e pessoas saudáveis de acordo com a idade. 204

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