Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde. Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde 11/07

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1 Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde GATS 11/07 Tema: IMIPENEM 1

2 I Data: 02/04/2007 II Responsáveis Técnicos: Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Célia Maria da Silva Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Imipenem IV Especialidade(s) envolvida(s): Cirurgia geral, Clinica Médica, Medicina Intensiva, Pediatria. VI Questão Clínica / Mérito: Qual o valor terapêutico e o papel dos carbapenêmicos, especialmente do imipenem, nas infecções hospitalares sérias, em pacientes de ambos os sexos, em todas as idades, comparado com outros antimicrobianos? VII Enfoque: Tratamento 2

3 VIII Introdução: O imipenem foi o primeiro carbapenêmico a ser disponibilizado para uso clínico, há cerca de 20 anos. Os carbapenêmicos são agentes antimicrobianos do grupo dos betalactâmicos, que, em última instância, derivam das penicilinas. A estrutura química dos carbapenêmicos é constituída por um anel lactâmico, que difere daquele das penicilinas pela substituição do átomo de enxofre na posição um por outro de carbono e pela ligação dupla entre os carbonos situados nas posições dois e três" do anel de cinco membros. Os betalactâmicos são reconhecidamente agentes antibióticos de baixa toxicidade e muito eficazes na prática clínica. Entretanto, o uso extenso e muitas vezes inapropriado levou ao desenvolvimento de resistência microbiana a estes agentes. Essa resistência se expressa pela ocorrência de betalactamases, baixa afinidade às proteínas ligadoras de penicilina, modificação nos mecanismos de entrada de moléculas na célula bacteriana e mecanismo de efluxo ou extrusão de moléculas da célula bacteriana aumentado. Os carbapenêmicos surgiram, no final da década de 1970, para atender à necessidade de agentes antimicrobianos capazes de resistir a estes mecanismos de resistência. Originam-se da tienamicina, que ocorre naturalmente como um produto do Streptomyces cattleya e que não oferece estabilidade para uso clínico. O imipenem, como primeiro composto deste grupo a ser empregado na clínica, age como os demais betalactâmicos, inibindo a síntese da parede celular bacteriana através de ligação a transpeptidades relevantes ou mesmo inativando estas enzimas, que são conhecidas como proteínas ligadoras da penicilina. O imipenem tem atividade contra bactérias gram positivas e gram negativas, cocos e bacilos, aeróbios e anaeróbios. Pode ter alguma atividade contra algumas espécies de Mycobacterias. Mas, as espécies de Mycoplasma, Clamydia, 3

4 Legionella, Stenotrophomonas, Burkholderia, Clostridium difficile e Staphylococcus aureus meticilino-resistentes não estão dentro do seu espectro antimicrobiano, ou seja, apresentam resistência intrínseca ao imipenem e aos demais carbapenêmicos (meropenem e ertapenem). A resistência intrínseca aos carbapenêmicos por parte destes microorganismos resulta principalmente da expressão de betalactamases específicas, denominadas metalobetalactamases ou betalactamases da classe B. O imipenem, como outros carbapenêmicos, é ativo contra os produtores de betalactamases de espectro estendido e contra os produtores de betalactamases codificadas por cromossomos como as do tipo AmpC, que inativam as cefalosporinas. O surgimento de microorganismos capazes de desenvolver resistência contra as carbapenêmicos é uma grande preocupação. Estudos de vigilância, concebidos para monitorar e tentar controlar o desenvolvimento de resistência bacteriana, como o MYSTIC ( Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection ) vem disponibilizando informações importantes quanto à elevação da resistência microbiana a múltiplos agentes antibióticos. Os carbapenêmicos mantêm-se ativos contra um amplo espectro de microorganismos, mas surtos, como o registrado em hospitais da região de Nova York em 2005, em que várias cepas de Klebsiella sp isoladas mostraram resistência aos carbapenêmicos, são muito preocupantes. Além disto, o surgimento de cepas resistentes de gram negativos não-fermentadores, como o Acinectobater baumannii e a Pseudomonas aeruginosa, sobretudo em centros da América Latina, constitui um problema resultante de deficiências locais, tanto nos critérios de prescrição, quanto nos mecanismos de controle de infecção, que pode ter repercussões globais. O imipenem como os demais carbapenêmicos constitui uma importante arma no tratamento das infecções hospitalares graves, como pneumonia, infecção intra-abdominal, infecções do trato genitourinário e infecções da pele e partes moles. Não estão indicados no tratamento de infecções comunitárias, como a pneumonia adquirida em comunidade. Constituem o tratamento de escolha no tratamento empírico de múltiplas infecções hospitalares, como as 4

5 pneumonias associadas ao uso de ventilação mecânica, a neutropenia febril e outras infecções em portadores de doenças crônicas, imunocomprometidos. IX Metodologia: Fontes de dados pesquisadas: Bireme ( Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane) Pubmed, Portal Capes. Palavras-chave ou Descritores (DeCS) ou utilizados: antibióticos, carbapenêmicos, imipenem, infecção hospitalar Desenhos dos estudos buscados : Artigos de revisão sistemática, metanálises, ensaios clínicos randomizados, duplo cegos. População incluída: Crianças e adultos com infecções graves. Período da pesquisa: Resultados da busca bibliográfica: Metanálises: não encontradas Revisões sistemáticas: não encontradas Revisões não-sistematizadas: quatro. Estudos transversais: dois. X Principais estudos encontrados: Em artigo de revisão publicado em 2006, Dalhof e cols consideram os carbapenêmicos sob uma visão histórica. Abordam sua origem a partir da estrutura química das penicilinas e das cefalosporinas, que foram os primeiros betalactâmicos descritos e consideram que os carbapenêmicos (imipenem, meropenem, ertapenem e doripenem) devem ser situados como uma subclasse inserida na classe mais ampla dos penens, que comportaria ainda 5

6 a subclasse dos penens propriamente ditos e que tem um único representante que é o faropenem. São enumeradas as diferenças físico-químicas entre os diversos compostos deste grupo e a influência destas características sobre o espectro antimicrobiano e sobre a atividade e uso clínicos. Um aspecto de grande importância clínica é a propriedade destes antibióticos de induzir resistência bacteriana, através da seleção de organismos capazes de produzir beta lactamases resistentes à ação dos próprios carbapenêmicos. São as chamadas carbapenemases, que de fato representam beta-lactamases da classe B ou metalo-beta-lactamases e que constituem uma ameaça à atividade antimicrobiana dos carbapenêmicos. Organismos do gênero Enterobacteriaceae produtores de ESBL (beta lactamases de espectro estendido) e de AmpC (beta lactamases cromossomais) têm sido descritos com freqüência crescente. Entre os carbapenêmicos, o imipenem detém o maior potencial de induzir produção de ESBL e assim provocar resistência bacteriana. Grau de recomendação B. Nível de evidência 2 C. Em outro artigo de revisão não sistemática de 2003, Ayalew e colaboradores abordam o uso dos carbapenêmicos em crianças e seu metabolismo. Os carbapenêmicos são metabolizados nos rins. O imipenem, sobretudo, é hidrolisado pela enzima dehidropeptidase 1(DPP 1) e para evitar sua inativação rápida deve ser administrado com a cilastatina, que também reduz sua nefrotoxicidade. Qualquer condição em que haja prejuízo de função renal exige modificação das doses. A meia-vida de eliminação dos carbapenêmicos é maior nos recém-nascidos e diminui com o aumento da idade. Por serem antimicrobianos de amplo espectro, estes medicamentos estão indicados no tratamento de várias infecções, sobretudo aquelas nosocomiais, causadas por bactérias gram negativas resistentes a outros agentes beta-lactâmicos. Eles devem ser usados judiciosamente para evitar o desenvolvimento de resistência. A resistência aos carbapenêmicos pode ocorrer tanto pela produção por parte do microorganismo de uma beta lactamase capaz de 6

7 hidrolisá-los, quanto por alterações nos poros da parede celular bacteriana, capazes de reduzir a habilidade destes antibióticos de penetrar o microorganismo. Os carbapenêmicos não são ativos contra as cepas de estafilococos meticilino-resistentes, nem contra a maioria das espécies de enterococos, como o Enterococcus faecium. Os carbapenêmicos estão indicados no tratamento da meningite, da neutropenia febril, da pneumonia nosocomial, das infecções intra-abdominais, das infecções de tecidos moles, articulações e ossos e das infecções do trato urinário. Nas meningites, há contra-indicação ao uso do imipenem, devido ao risco aumentado de convulsões. Outros efeitos colaterais possíveis são a diarréia, náuseas, vômitos, rash cutâneo e reação inflamatória no sítio de punção venosa. A conclusão dos autores é que os carbapenêmicos são uma opção segura no tratamento de infecções graves em crianças. Grau de recomendação B. Nível de evidência 2C. Um outro trabalho de revisão, publicado em setembro/2006, por Rodloff e colaboradores faz um apanhado geral dos mais de vinte anos de uso do imipenem. Os autores detalham os mecanismos de desenvolvimento de resistência bacteriana. O mecanismo mais prevalente é a produção de betalactamases. Ainda que muitas beta-lactamases não sejam capazes de hidrolisar as cefalosporinas, as chamadas beta-lactamases de espectro prolongado e aquelas cromossomais (tipo I) como as AmpC, hidrolisam as cefalosporinas em graus variáveis de especificidade. Os carbapenêmicos são resistentes a estas beta-lactamases, entretanto, as chamadas metalo-betalactamases podem hidrolisá-los. Estas betalactamases, também referidas como carbapenemases, foram primariamente isoladas de cepas de Bacteroides fragilis e de cepas de Pseudomonas e de alguns Enterobacteriaceae. Os estafilococos MRSA são também produtores de betalactamases ativas contra os carbapenêmicos. Em um estudo realizado em dez hospitais no Brooklyn, NY, noventa e seis cepas de klebsiella portadoras de carbapenemase tipo A foram isoladas, com resistência comprovada aos carbapenêmicos e também às 7

8 cefalosporinas e às fluoroquinolonas. Os canais protéicos existentes na parede celular das bactérias gram negativas, denominados porinas, são usados pelos carbapenêmicos para penetrar no interior destes microorganismos e, assim, atingirem o seu alvo. Alterações nestes canais constituem outro mecanismo potencial de desenvolvimento de resistência bacteriana. A mutação das proteínas dos canais pode conferir resistência a algumas cepas de gram negativos, como Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella. Além das porinas, que grosseiramente, seriam portas de entrada que dão acesso ao interior da célula bacteriana, as bombas de efluxo existentes também na parede celular de bactérias gram negativas, são proteínas capazes de remover moléculas do interior da célula bacteriana e têm importância na resistência adquirida ou intrínseca da Pseudomonas a certos antibióticos. As bombas de efluxo são um dos mecanismos capazes de levar à resistência in vitro de gram negativos ao meropenem, mas o imipenem não é substrato deste sistema. O imipenem é um antibiótico de amplo espectro, bem tolerado e ainda eficaz contra grande parte de microorganismos aeróbios e anaeróbios causadores de infecções hospitalares. São indicados no tratamento da pneumonia hospitalar associada ou não ao uso de ventiladores mecânicos, de infecções intraabdominais e da neutropenia febril. Está indicado em pacientes pediátricos a partir dos três meses de idade, embora deva ser evitado no tratamento das infecções do sistema nervoso central devido a sua atividade pro-convulsivante, tanto em crianças, quanto em adultos. Durante décadas, o tratamento das infecções hospitalares sustentou-se numa abordagem escalonada, ou seja, iniciava-se com um agente antimicrobiano básico, de espectro limitado e após 72 horas, havendo sinais de falência do esquema, optava-se por um agente mais potente. Entretanto, os índices crescentes de resistência bacteriana, aliados à melhor compreensão dos processos inflamatórios e infecciosos, levaram ao conceito da terapia do escalonamento inverso. Esta abordagem adota um antibiótico de amplo 8

9 espectro como tratamento inicial das infecções bacterianas hospitalares, com ajustes posteriores baseados nos testes provenientes das culturas microbiológicas, podendo então haver troca do agente de espectro amplo por outro de espectro mais restrito e atividade mais específica contra o germe isolado. O imipenem e o meropenem prestam-se a esta prática por serem de amplo espectro, eficazes e bem tolerados, além de apresentarem boa relação de custo-efetividade. Grau de recomendação B. Nível de evidência 2C. O Acinectobacter baumannii é um patógeno oportunista que está freqüentemente envolvido em surtos de infecção hospitalar, sobretudo em unidades de tratamento intensivo, acometendo principalmente indivíduos portadores de doenças graves e hospitalizados por períodos prolongados. Nesta revisão, publicada em fevereiro de 2006, os autores Poirel e Nordmann abordam os mecanismos de aquisição de resistência aos carbapenêmicos de cepas ou isolados destes microorganismos, que se tornou uma preocupação em todo mundo. O Acinectobacter baumannii possui uma plasticidade genética que o habilita a facilmente desenvolver resistência aos antimicrobianos, utilizando múltiplos mecanismos, desde que seja mantida uma pressão antibiótica, como aquela de ambientes hospitalares. Assim, além de produtores naturais de uma betalactamase do tipo AmpC, que lhes confere resistência às cefalosporinas e de uma segunda betalactamase do grupo das oxacilinases, com potencial de carbapenemase, estes microorganismos são identificados como capazes de adquirir a propriedade de produzir outras betalactamases, que hidrolisam os carbapenêmicos. Podem produzir metalobeta-lactamases e outras oxacilinases adquiridas com propriedade de carbapenemases. A resistência aos carbapenêmicos por parte do Acinectobacter balmannii explica-se, ainda, pela utilização do mecanismo das porinas, que sofrem modificação genética e resistem à entrada dos carbapenêmicos na célula 9

10 bacteriana. Outras modificações genéticas podem ocorrer também, embora mais raramente, nas proteínas ligadoras de penicilina, que ocorrem também nestes canais de inclusão de moléculas e contribuir como mecanismo de resistência aos carbapenêmicos. Estes microorganismos, que representam riscos enormes em função da capacidade que detêm de desenvolver resistência aos antimicrobianos mais potentes, disseminam-se geralmente através de equipamentos usados em respiradores e através das mãos do staff hospitalar. Grau de recomendação B. Nível de evidência 2C. O MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) constitui um estudo de vigilância, longitudinal, de abrangência global, que visa monitorar a susceptibilidade de patógenos bacterianos gram positivos e gram negativos ao meropenem e a outros agentes antimicrobianos de amplo espectro. Teve início em 1997 e inclui cerca de 120 centros em 32 países, todos fazendo uso do meropenem. O programa exclui a análise de microorganismos sabidamente detentores de resistência intrínseca aos carbapenêmicos, como o S.aureus meticilino-resistente, o Enterococcus faecium e a Stenotrophomonas maltophilia. O MYSTIC difere de outros estudos de vigilância epidemiológica que visam estudar os padrões de desenvolvimento de resistência aos antibióticos porque, em relação ao SENTRY, por exemplo, não inclui o Staphylococcus aureus meticilino-resistente, nem os enterococcus resistentes à vancomicina e em relação ao Projeto Alexander cujo foco são os microorganismos causadores de infecções do trato respiratório inferior, adquiridas na comunidade. Entretanto, os dados destes estudos se completam e são de grande importância na luta contra o desenvolvimento e a disseminação de bactérias resistentes aos antibióticos. Uma visão geral dos resultados do MYSTIC de 1997 a 2004 permite algumas conclusões: 10

11 1.a resistência global a muitos agentes antimicrobianos está aumentando entre os gram negativos da família dos Enterobacteriaceae. Nos Estados Unidos os Enterobacteriaceae permanecem muito sensíveis aos carbapenenêmicos (96% - 98%) mas vem manifestando resistência progressivamente maior à gentamicina e ao ciprofloxacino. Entre algumas espécies, a resistência a algumas cefalosporinas e à piperacilina-tazobactam pode alcançar índices de 5 a 20%. Na Europa, os Enterobacteriaceae mantêm alta sensibilidade ao meropenem e ao imipenem, mas a resistência aos demais betalactâmicos, às fluoroquinolonas e aos aminoglicosídeos vem crescendo. 2.Os dois principais mecanismos de resistência dos Enterobacteriaceae são mediados pela produção de betalactamases do tipo ESBL (betalactamase de espectro extendido ) e do tipo AmpC. Estas betalactamases são capazes de inativar a maioria das penicilinas e das cefalosporinas. Os microorganismos produtores destas betalactamases são também resistentes a outros antibióticos, como os aminoglicosídeos. O MYSTIC vem demonstrando que os carbapenêmicos mantêm-se ativos contra os produtores destas betalactamases. 3.Os gram negativos não-fermentadores são agentes microbianos que detêm resistência intrínseca a muitos agentes antibióticos, seja devido à produção de betalactamases, seja por mecanismos de impermeabilidade ou mesmo por mecanismos de efluxo multi-drogas. O MYSTIC vem demonstrando, ao longo dos anos, que o meropenem é altamente ativo contra a Pseudomonas aeruginosa, com uma susceptibilidade global de 75,4%. Os carbapenêmicos, também, são os agentes mais ativos contra espécies de Acinectobacter, tanto nos Estados Unidos quanto na Europa. A Pseudomonas aeruginosa vem demonstrando resistência crescente contra as fluoroquinolonas e entre as espécies de Acinectobacter cresce a resistência ao ceftriaxone, ceftazidime, cefepime piperacilina/tazobactam, ciprofloxacino e gentamicina. 4.Os carbapenêmicos são muito ativos contra os S.aureus meticilinosusceptíveis, que também mantêm alta susceptibilidade às cefalosporinas, embora menor em relação aos carbapenêmicos. 11

12 5.O desenvolvimento de resistência bacteriana é de natureza multifatorial. O nível de resistência bacteriana varia amplamente entre instituições, cidades, países e mesmo continentes. Estas variações geográficas são quase certamente decorrentes dos critérios de prescrição de agentes antibióticos e das práticas de controle de infecção hospitalar. As bactérias gram negativas do Brasil são menos susceptíveis a todas as classes de antimicrobianos do que aquelas provenientes do México e dos Estados Unidos, o mesmo acontecendo com os isolados de Pseudomonas aeruginosa. As cepas produtoras de betalactamase de amplo espectro e de AmpC são comumente detectadas no Brasil e raramente nos Estados Unidos e no México. Ainda assim, a susceptibilidade destas cepas brasileiras aos carbapenêmicos é alta, embora manifestem altos índices de resistência às cefalosporinas. 6.Há vários relatos na literatura de resistência crescente aos carbapenêmicos No Brasil foram identificadas várias cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao imipenem e ao meropenem além de vários outros antibióticos de amplo espectro, em alguns centros de tratamento intensivo. 7.Os carbapenêmicos continuam a ser os antibióticos de escolha no tratamento empírico de infecções hospitalares graves em que germes multi-resistentes sejam considerados como os agentes causais, porque ainda detêm altos índices de susceptibilidade entre várias espécies de microorganismos. Grau de Recomendação A Nível de evidência 1A O relatório do componente americano do MYSTIC, relativo ao ano de 2005, conclui que a resistência bacteriana vem crescendo entre a maioria dos agentes antimicrobianos de amplo espectro, notavelmente entre as fluoroquinolonas e, numa extensão menor, também, entre as cefalosporinas e os aminoglicosídeos. Os carbapenêmicos continuam a ser a classe de maior espectro de atividade entre os agentes beta-lactâmicos e permanecem como os antibióticos de escolha no tratamento empírico das infecções sérias, hospitalares, causadas supostamente por patógenos gram negativos e também para o tratamento dirigido contra bactérias resistentes a múltiplas drogas. 12

13 Entretanto, as betalactamases da classe B, denominadas metalo-betalactamases, têm habilidade de hidrolisar estes agentes. Foram primariamente descritas entre alguns bacilos gram negativos, não-fermentadores, como a P. Aeruginosa e, atualmente, são prevalentes no Japão e no sul da Europa. Há, também, as betalactamases da classe A (como as enzimas KPC) menos freqüentes, mas que também podem destruir os carbapenêmicos e que foram encontradas em Enterobacteriaceae, predominantemente entre cepas de Klebsiella pneumoniae, provenientes de centros hospitalares da região de Nova York. Este foi o evento mais preocupante detectado pelo programa MYSTIC nos Estados Unidos no ano de 2005, ainda que a incidência destas carbapenemases, em bacilos gram negativos não-fermentadores e entre os Enterobacteriaceae, permaneça rara nos Estados Unidos. Pode-se afirmar, de acordo com este relatório que, segundo os testes de susceptibilidade in vitro, o quadro atual dos carbapenêmicos em relação aos vários patógenos testados é o seguinte: 1.O meropenem continua a demonstrar uma alta potência contra os Enterobacteriaceae. Esta potência, in vitro, medida pelos valores de concentração plasmática mínima, é 4 a 16 vezes maior para o meropenem que para o imipenem. 2.Potência igual entre o meropenem e o imipenem contra a P. Aeruginosa. 3.O imipenem é duas vezes mais potente que o meropenem contra as cepas de Acinectobacter ( 85,6% a 92%) 4.O imipenem é mais potente que o meropenem (cerca de 4 a 8 vezes) contra estafilococos susceptíveis à oxacilina. Grau de Recomendação A Nível de evidência 1A. XI Considerações finais: A escolha do tratamento antimicrobiano apropriado para infecções sérias é de importância crítica, não só para o sucesso do mesmo, mas como a forma mais 13

14 adequada de prevenção do desenvolvimento de resistência bacteriana. O regime antibiótico apropriado a ser empregado no tratamento de infecções hospitalares sérias, deve seguir os preceitos de cobrir todos os patógenos prováveis, ser administrado o mais prontamente possível, em doses e intervalos de doses adequados, ser bem tolerado e prevenir o surgimento de resistência bacteriana. O potencial para desenvolver resistência tornou-se uma consideração terapêutica tão importante quanto a eficácia e a tolerabilidade. Sabe-se que, atualmente, agentes antimicrobianos como as fluoroquinolonas e os aminoglicosídeos vêm perdendo progressivamente sua eficácia contra bactérias gram negativas em todo mundo e que, as cefalosporinas tornaram-se ineficazes contra muitas cepas da família das Enterobacteriaceae, devido ao desenvolvimento pelas mesmas de betalactamases de espectro estendido e de betalactamases do tipo AmpC. Neste cenário, os carbapenêmicos surgiram como opção terapêutica eficaz e bem tolerada que pode cobrir germes gram positivos, gram negativos, aeróbios e anaeróbios, com exceção de algumas poucas espécies portadoras de resistência intrínseca, como o estafilococo resistente à meticilina e o Clostridium difficile. Estes antimicrobianos vem mantendo, ao longo dos anos, sua eficácia contra a maioria dos agentes Enterobacteriaceae e também contra bacilos gram negativos não-fermentadores, que constituem, juntamente com os estafilococos, as causas mais comuns de infecção hospitalar. É de grande importância que práticas cuidadosas que incluam critérios adequados de prescrição e medidas de controle de infecção, visando à preservação desta eficácia sejam implementadas e seguidas. Somente assim, pode-se deter pelo menos em parte, o surgimento de microorganismos cada vez mais resistentes. Uma mudança na abordagem das infecções hospitalares, com a adoção da terapia de escalonamento inverso, pode ampliar a cobertura inicial e, assim evitar o surgimento de resistência bacteriana. O escalonamento inverso consiste no emprego primariamente de um agente antimicrobiano de amplo espectro no tratamento empírico das infecções hospitalares, com troca 14

15 posterior, baseada em testes microbiológicos, por antibióticos mais específicos e de espectro mais restrito. Os carbapenêmicos e especificamente o imipenem prestam-se a este tipo de prática clínica, com vantagens também na relação custo-efetividade. O surgimento de algumas cepas de Acinectobacter baumannii e de Pseudomonas aeruginosa resistentes aos carbapenêmicos, além de alguns Enterobacteriaceae, como a klebsiella, vem sendo detectado em programas globais de vigilância e monitoramento da resistência bacteriana. Os centros do Brasil e da América Latina estão entre aqueles que vem manifestando maior incidência destes microorganismos. Portando, a adoção de práticas clínicas que detenham esta tendência, tão preocupante quanto grave em nosso meio, é muito relevante. O emprego do imipenem, bem como dos demais carbapenêmicos, deve seguir as orientações oriundas de estudos de vigilância continuada. Ainda que, em nosso meio já tenha se tornado uma necessidade o emprego de outros antimicrobianos, quando houver suspeita forte, baseada em dados microbiológicos específicos de cada instituição, de microorganismos resistentes aos carbapenêmicos. XII Parecer do GATS: Ainda que a recomendação de um carbapenêmico específico em uma determinada situação clínica não tenha regras muito claras, algumas orientações gerais devem ser observadas: Estes agentes não tem indicação no tratamento de infecções comunitárias. O imipenem e o meropenem podem ser usados tanto em adultos quanto em crianças a partir dos três meses de idade. O imipenem está contra-indicado no tratamento das infecções do sistema nervoso central, devido ao seu potencial pró-convulsivante. 15

16 O imipenem e o meropenem constituem as drogas de escolha no tratamento empírico de infecções hospitalares, quando a maior suspeita for de gram negativos como os agentes causadores. O ertapenem deve ser reservado para infecções que não envolvam a participação de gram negativos não-fermentadores como as Pseudomonas e os Acinectobacter. O imipenem e o meropenem tem eficácia clínica semelhante, mas de acordo com as últimas publicações do MYSTIC deve-se priorizar: O meropenem no tratamento das infecções provocadas por Enterobacteriaceae. O meropenem ou o imipenem quando se tratar de infecções por Pseudomonas. Preferencialmente o imipenem quando se tratar de infecções contra Acinectobacter sp. XIII Referências Bibliográficas: 1. Dalhoff A, Janjic N, Echols R. Redefining penens. Biochemical Pharmacology 2006; 71: Ayalew K, Nambiar S, Yasinskaya Y, Jantausch BA. Carbapenens in Pediatrics. Ther Drug Monit 2003; 25(5) Rodloff AC, Goldstein EJC, Torres A. Two decades of imipenem therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 58: Poirel L, Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii : mechanisms and epidemiology. Clin Microbiol Infect 2006; 12: Jones RN, Mendes C, Turner PJ, Masterton R. An overview of the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC ) Program: Diagnostic Microbiology Disease 2005; 53:

17 6. Rhomberg PR, Jones RN. Contemporary activity of meropenem and comparator broad-spectrum agents: MYSTIC program report from the United States component (2005). Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2007; 57: XIV Anexos: Análise do Impacto Financeiro 17