PERFIL DE PRESCRIÇÃO DOS INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES NA REDE MÉDICOS-SENTINELA

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1 PERFIL DE PRESCRIÇÃO DOS INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES NA REDE MÉDICOS-SENTINELA Zilda Mendes Estatística, MSc, Centro de Estudos e Avaliação em Saúde (CEFAR) Tlf.: (+351) Fax: (+351) zilda.mendes@anf.pt; José Augusto Simões Médico-sentinela, Unidade de Saúde Familiar Marquês de Marialva, Cantanhede, Universidade de Aveiro; José Marinho Falcão Médico epidemiologista, Departamento de Epidemiologia do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge; Ana da Costa Miranda Médica epidemiologista, consultora do CEFAR Teresa Brandão Médica-sentinela, Centro de Saúde dos Olivais, Lisboa; Armando Brito de Sá Médico-sentinela, Unidade de Saúde Familiar Rodrigues Miguéis, professor da Faculdade de Medicina de Lisboa; Fernando Ferreira Médico-sentinela, coordenador da Unidade de Saúde Familiar de Sto. André de Canidelo. 24 Resumo Objectivos: Os inibidores da bomba de protões (IBP) são dos medicamentos mais prescritos em Portugal e com consumo superior à média da União Europeia. O uso excessivo destes fármacos está a ser analisado pelo INFARMED, que alerta para os riscos adjacentes à sua toma sem justificação clínica. Este estudo teve como objectivo principal caracterizar o perfil de prescrição dos IBP na rede de médicos-sentinela. Métodos: Foi realizado um estudo transversal. A informação foi recolhida por 34 médicos de clínica geral, entre os dias 26 de Maio e 6 de Junho de Foram identificados 318 doentes e caracterizadas as suas prescrições durante a consulta ou aquando da renovação de receituário. Resultados: Sessenta e sete por cento dos doentes eram do sexo feminino, 70 por cento tinham idade superior a 60 anos e 70 por cento tinham menos de quatro anos de escolaridade. Metade das prescrições era de omeprazol, 20 mg por toma. Cerca de três quartos dos doentes já não estavam a tomar o medicamento pela primeira vez (doentes prevalentes) e, destes, 50 por cento estavam a tomar IBP há pelo menos um ano. Em metade das prescrições, a duração prevista do tratamento não tinha limite definido. O principal motivo da prescrição foi protecção gástrica (36 por cento), seguido da gastrite (29 por cento) e do refluxo gastro- -esofágico (13 por cento). Conclusões: Os resultados obtidos contribuíram para o conhecimento do perfil de prescrição dos IBP em Portugal, verificando-se globalmente o cumprimento das orientações internacionais no que respeita ao motivo conducente à prescrição do IBP. No entanto, alguns aspectos merecem especial atenção, nomeadamente os respeitantes à duração da terapêutica, sendo que em aproximadamente metade dos doentes não é definido na prescrição um limite da duração da terapêutica, o que poderá levar ao uso desnecessário desta classe terapêutica, com todos os riscos associados. Palavras-chave: Inibidores da bomba de protões, perfil de prescrição, rede médicos-sentinela, Portugal. Abstract Objectives: Proton Pump Inhibitors (PPI) are the most commonly prescribed class of therapeutic agents in Portugal where it s consumption has been reported to be greater than the average European one. The Portuguese national authority for the evaluation of Medicinal Products (INFARMED) has undergone extensive investigation regarding the excessive use of PPI and the health risks associated with inappropriate prescribing. The aim of this study was to characterize the prescribing pattern of PPI by a sentinel network of general practitioners (GP). Methods: A total of 34 sentinel GP participated in the study and enrolled 318 patients, between 26 May and 6 June 2008, to whom was prescribed at least one PPI. Results: A cross-sectional study was performed. Sixty-seven percent of the patients were female, 70% were older than 60 years and 70% had completed only primary school. Half of the prescriptions were for omepra-

2 zole 20mg/day. For approximately ¾ of the patients this was not the first time a PPI was prescribed and 50% of these had been taking the PPI for at least one year. Fifty percent of the prescriptions did not include specific instructions about the duration of therapy. The main diagnosis that led to PPI prescription were prophylaxis against gastric mucosal damage (36%), followed by gastritis (29%) and gastroesophageal reflux disease (13%). Conclusions: This study was a contribution to the characterization of the prescribing pattern of PPI in Portugal and has shown that the main international guidelines regarding the reasons behind the prescription of PPI are being assured. However, some issues are still concerning, namely the specific instructions about the duration of therapy with approximately half of patients being prescribed a PPI without instructions when to stop therapy. Key Words: Proton pump inhibitors, prescribing pattern, sentinel general practitioners network, Portugal. Introdução Os inibidores da bomba de protões (IBP) são uma das classes terapêuticas mais prescritas em todo o mundo, uma vez que combinam uma elevada eficácia com uma baixa toxicidade 1. Muitos estudos mostram consistentemente que os IBP são demasiado prescritos a nível mundial, quer nos cuidados de saúde primários quer nos secundários Estima-se que entre 25 e 70 por cento dos doentes que estão a tomar estes fármacos não têm qualquer indicação para o fazer 1. Em Portugal, de acordo com os dados do Sistema de Informação sobre Consumo de Medicamentos do CEFAR (sistema criado com base numa amostra de cerca de 75 por cento das farmácias portuguesas), entre 2004 e 2008, a utilização destes fármacos cresceu acima dos 60 por cento em doses diárias definidas (DDD). De acordo com as estatísticas do INFARMED, o subgrupo farmacoterapêutico dos antiácidos e antiulcerosos teve um crescimento em preço de venda ao público (PVP) de 13,5 por cento e em embalagens dispensadas de 20,2 por cento no mesmo período 11,12. De notar que o crescimento na despesa, apesar de elevado, foi bastante inferior ao crescimento em volume. Tal deveu-se às medidas legislativas implementadas em Portugal para redução dos custos, nomeadamente abaixamento nos PVP, quer dos medicamentos de marca quer dos medicamentos genéricos. Neste mercado, a dispensa de genéricos representa cerca de 30 por cento do total de IBP dispensados (em valor). Por outro lado, o mercado de IBP genéricos representa cerca de 10 por cento do total de genéricos dispensados em Portugal. O primeiro genérico dos IBP (omeprazol) foi comercializado em Portugal no ano 2000 e actualmente constitui a substância activa com maior encargo para o Serviço Nacional de Saúde português, representando 45,5 por cento da despesa com antiácidos e antiulcerosos 12. Nos quatro anos após a introdução do omeprazol no mercado, as prescrições dos IBP duplicaram, embora os motivos pelos quais este aumento ocorreu não sejam óbvias 1. Estão disponíveis no mercado medicamentos alternativos, igualmente eficazes e menos dispendiosos, tais como os antagonistas dos receptores H2, embora com um perfil de segurança diferente, essencialmente devido à existência de um maior número de interacções com outros fármacos. No entanto, as prescrições dos IBP têm superado as de todos os outros agentes reguladores da acidez gástrica e representam mais de 90 por cento dos gastos com o tratamento da dispepsia 1. Os IBP custam muito mais do que os outros agentes, pelo que, em parte, este foi um dos motivos que levou vários países à elaboração de directrizes de prescrição. O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publicou as suas orientações sobre os IBP em 2000, as quais foram revistas e actualizadas em As recomendações do NICE vão no sentido de se adaptar a terapêutica a cada caso, mas preconizando sempre que possível uma diminuição da dose utilizada e a toma apenas quando necessário. As recomendações para o uso dos IBP a longo prazo são relativamente selectivas. Por exemplo, as recomendações do NICE para o refluxo gastro-esofágico apontam para a prescrição de um IBP na dose padrão durante um ou dois meses 13. Se os sintomas reaparecerem após o tratamento inicial, é recomendado que se prescreva um IBP na menor dose possível, para ser utilizada quando necessário on-demand, com vista a controlar os sintomas, e por um número limitado de renovações 13. Para os doentes a utilizar anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) e com o diagnóstico de úlcera péptica, deve interromper-se o uso de AINE sempre que possível e prescrever uma dose padrão de IBP ou de antagonistas dos receptores H2 durante dois meses 13. Em doentes de alto risco (ulceração anterior) e para quem a continuação de terapêutica com AINE é necessária, deve prescrever-se um IBP para protecção gástrica ou um AINE COX-2 selectivo 13. Embora se possa assumir uma prescrição exagerada, que ocorrerá principalmente nos cuidados de saúde primários, as provas de uma utilização inadequada dos IBP nos cuidados secundários também é abundante. Em estudos realizados com doentes internados em hospitais e a tomarem IBP na Austrália 2, Irlanda 4 e Reino Unido 3, 63, 33 e 67 por cento dos doentes, respectivamente, não preenchiam os critérios do seu país para tomarem 25

3 26 o fármaco. Numa série de doentes internados a nível hospitalar no Michigan, Estados Unidos, 20 por cento estavam a tomar um IBP desde a admissão hospitalar e a outros 40 por cento foram prescritos IBP durante a sua permanência hospitalar (principalmente por motivo de profilaxia). Na alta, metade estava a tomar um IBP, mais do dobro do que os que estavam medicados aquando da admissão 5. Neste estudo, 90 por cento dos doentes não necessitavam de tomar estes fármacos, a não ser os que tinham tido refluxo gastro-esofágico alguma vez no passado, situação que é aceite como uma indicação para a toma de IBP 5. Também foram identificados alguns problemas na interface entre os cuidados de saúde primários e os cuidados secundários. Num estudo da Nova Zelândia constatou- -se que 40 por cento eram doentes do hospital que estavam medicados com IBP de forma inadequada 6. Dois terços desses doentes ainda estavam a tomar a medicação da alta e, mais ainda, faziam-no seis meses depois. No Reino Unido, a sugestão de um período de tratamento com IBP foi proposto em uma de cada cinco cartas de alta hospitalar 3. Em apenas um terço dessas cartas era indicada uma data para essa prescrição ser revista e apenas em metade era especificado por que é que o fármaco tinha sido iniciado. A maioria dos estudos no âmbito dos cuidados de saúde primários foi realizada na Europa. Por exemplo, numa coorte de doentes suecos que estavam medicados com IBP por mais de quatro anos, 27 por cento foram incapazes de interromper completamente a medicação 7. Uma auditoria clínica a um serviço de urgência médica de um hospital do País de Gales concluiu que a um quarto dos doentes era prescrito um IBP. No entanto, apenas em metade dos doentes a indicação para a prescrição era adequada 8. A auditoria clínica foi repetida seis meses após as orientações do NICE terem sido amplamente divulgadas pelos profissionais locais. Esta nova auditoria constatou a mesma proporção de doentes a quem foram prescritos IBP e, uma vez mais, apenas metade destes tinham uma indicação adequada 8. Os IBP foram um grande avanço terapêutico. Especialmente a longo prazo, transformaram a vida de doentes anteriormente com sintomas intratáveis de refluxo gastro-esofágico e as suas complicações associadas e também se revelaram uma preciosa ajuda para os doentes que estão em risco iatrogénico de patologia do tracto gastrointestinal superior. A curto prazo, um IBP também é uma boa opção para o tratamento de uma ampla gama de condições gastro-pépticas. Mas estes fármacos estão claramente a ser sobreutilizados 1. Alguns apontam a combinação de uma elevada eficácia com uma alta segurança como a justificação para a sua utilização preferencial a outros fármacos, como os antagonistas dos receptores H No entanto, os efeitos secundários dos IBP não devem ser ignorados. É relatado um aumento na prevalência de pneumonia por Campylobacter enteritis, bem como uma duplicação do risco de infecção por Clostridium difficile 17 e a nefrite intersticial aguda e a osteoporose, que, sendo pouco comuns, são reconhecidos efeitos do tratamento com IBP 18. No entanto, estes efeitos secundários são raros. O efeito adverso da prescrição dos IBP sobre os orçamentos da saúde ao redor do mundo é que é o verdadeiro problema 1. Também em Portugal, o uso excessivo destes fármacos está a ser analisado pelo INFARMED, que alerta para os riscos adjacentes à sua toma sem justificação clínica 19. Tendo em conta que não existem artigos de estudos publicados em Portugal sobre a utilização destes fármacos, e dado o aumento da despesa e do seu consumo nos últimos anos, pretende-se com este estudo contribuir para um melhor conhecimento dos motivos e da caracterização da prescrição de IBP. Participantes e Métodos Desenho do Estudo Com vista a dar resposta ao objectivo do estudo, foi adoptado um modelo transversal, tendo em conta que se pretendia descrever a situação no momento. População e Amostra A população-alvo deste estudo foi constituída pelos utentes das listas de médicos da rede de médicos-sentinela aos quais tenha sido prescrito, durante o período de estudo, um IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol ou rabeprazol). A rede de médicos-sentinela é composta por médicos de família que participam voluntariamente em programas anuais de notificação contínua de doenças e situações relacionadas, bem como em projectos de investigação clínica e epidemiológica 20. Esta rede de vigilância epidemiológica é composta por cerca de 150 médicos distribuídos pelos 18 distritos do território do Continente e pelas Regiões Autónomas. A população efectiva sob observação é em média de 1500 utentes por médico. Uma vez que o perfil de prescrição destes fármacos é desconhecido, o cálculo da dimensão da amostra máxima para este estudo foi efectuado com base na estimava de uma proporção de 50 por cento para um intervalo de confiança de 95 por cento. Foi igualmente tida em consideração neste cálculo uma média dez doentes observados por médico durante duas semanas (resultado do ensaio piloto). Tendo em conta estes pressupostos, foi estimada uma amostra com dimensão de 370 doentes, para um erro de 5 por cento. Critérios de Inclusão e Período de Estudo À totalidade dos médicos que compõem a rede sentine-

4 la foi solicitado o preenchimento de um questionário, entre os dias 26 de Maio e 6 de Junho de Foram incluídos no estudo todos os doentes a quem fosse prescrito um IBP durante o referido período. Instrumento de Notação O questionário para recolha de informação tinha quatro componentes: 1) Caracterização do doente (sexo, idade e escolaridade); 2) Caracterização da prescrição actual do IBP (princípio activo, dose por toma, frequência da toma, primeira utilização, duração da terapêutica até ao presente, no caso de doente prevalente e duração da terapêutica a partir da data da prescrição actual); 3) Indicação da prescrição actual (codificada posteriormente de acordo com a classificação internacional de doenças, CID-10); e 4) Utilização actual de terapêutica concomitante (que possa ter levado à prescrição do IBP). Definição de Conceitos Duração da terapêutica sem limite definido sempre que o médico considerava que o tratamento deveria ser realizado, «indeterminadamente», «durante anos», «ad eternum» ou «para sempre» (pergunta aberta). Duração da terapêutica com limite definido sempre que o médico impunha um limite para a toma do medicamento (dias/semanas ou meses). Ensaio Piloto Foi realizado previamente um ensaio piloto numa amostra aleatória de 15 médicos, dos quais nove responderam ao questionário, num total de 69 doentes. A estes médicos-sentinela foi também solicitada opinião sobre o instrumento de notação e questões adicionais que contribuíssem para os objectivos do estudo. No final foi adicionada uma questão: «Confirmação por endoscopia do diagnóstico», para caracterizar a fiabilidade do diagnóstico. Validação da Informação e Análise de Dados Os dados foram introduzidos em base de dados e validadas as inconsistências da informação por cruzamento exaustivo de várias variáveis. A questão sobre o diagnóstico que levou à prescrição actual do IBP foi codificada, de acordo com a classificação internacional de doenças, CID-10, por um elemento equipa de investigação. Com vista à validação desta classificação, outro elemento classificou todos os questionários de forma independente do primeiro. Todas as codificações discordantes foram analisadas em conjunto e decididas por consenso. A análise estatística foi realizada em SAS Guide v. 4.0, tendo em conta um planeamento prévio aprovado pela equipa de investigação. Foi realizada uma análise descritiva dos dados, frequências absolutas e relativas para as variáveis nominais e cálculo de medidas de localização e dispersão para as variáveis, idade e anos de escolaridade. Para todas as proporções, bem como médias e medianas, foram calculados os respectivos intervalos de confiança em 95 por cento. O teste de ajustamento do qui-quadrado foi elaborado para avaliar o ajuste da distribuição das proporções de dispensa por princípio activo comparativamente ao universo das dispensas de IBP realizadas nas farmácias em Maio e Junho de O teste de qui-quadrado para tabelas de contingência foi utilizado para avaliar a independência entre duas variáveis nominais e o teste da mediana para avaliar diferenças na idade dos doentes quando estratificados por outras variáveis. Resultados A proporção de participação dos médicos neste estudo foi de 22,7 por cento, correspondendo a 34 médicos-sentinela. A informação solicitada mediante questionário estruturado foi efectuada a 318 doentes, isto é, uma média de 9-10 doentes por médico (mínimo 1 e máximo 22). Caracterização dos Doentes A caracterização sociodemográfica dos doentes revelou que 67,2 por cento eram do sexo feminino, com idade média de 64 anos. A maioria dos doentes (68,9 por cento) a quem foi prescrito um IBP tinha idade igual ou superior a 60 anos, enquanto 20,8 por cento eram analfabetos e, para os restantes, a mediana dos anos de escolaridade situou-se nos quatro anos, conforme consta da Tabela 1. Os doentes analfabetos tinham idade superior a 64 anos e apenas 11 doentes tinham mais do que 12 anos de escolaridade. Caracterização da Prescrição dos IBP A distribuição das prescrições por denominação comum internacional (DCI) nesta amostra de doentes é semelhante ao padrão de dispensas observado durante os meses de Maio e Junho de 2008 nas farmácias (fonte: Sistema de Informação sobre Consumo de Medicamentos em ambulatório (SICMED-CEFAR)). No entanto, apresenta algumas diferenças (p=0,0091), conforme Tabela 2. A amostra em estudo apresenta uma maior proporção de prescrições de lanzoprazol (27,4 por cento versus 21,8 por cento) e uma menor proporção de pantoprazol (10,7 por cento versus 15,0 por cento) e esomeprazol (5,4 por cento versus 8,2 por cento). Cerca de metade das prescrições eram de omeprazol e na sua maioria (93,1 por cento) foi prescrito 20 mg por toma (Tabela 3). No momento do estudo, 77 por cento dos doentes não estavam a tomar o IBP pela primeira vez (doentes prevalentes), variando esta percentagem entre os 61,9 por cento para o rabeprazol e os 85,3 por cento para o pantoprazol (diferença não estatisticamente significativa; p=0,2425). Para estes doentes para quem a prescrição do IBP já não era a primeira (doentes prevalentes), a mediana da duração 27

5 Tabela 1 - Caracterização sociodemográfica dos doentes em estudo Variável Sexo (nr=1) Masculino Feminino n % [IC 95%] ,8 [27,6-38,0] 67,2 [62,0-72,4] Tabela 2 - Distribuição por substância na amostra e nas dispensas do universo farmácias Substância (nr=0) Omeprazol n % [IC 95%] ,0 [45,7-54,3] Dispensas nas farmácias em Maio e Junho de 2008 (embalagens) % 50,2 Idade (nr=3) Lanzoprazol 87 27,4 [24,1-30,6] ,8 Média (desvio padrão) 64 (15,6) [62,3-65,7] Pantoprazol 34 10,7 [8,7-12,7] ,0 Mediana (amplitude) 67 (8-67) [65-69] Classes de idade Rabeprazol 21 6,6 [5,0-8,2] ,8 18 anos anos ,0 [0,0-2,1] 7,6 [4,7-10,5] Esomeprazol 17 5,4 [3,9-6,8] , anos 60 anos Escolaridade (nr=10) Analfabeto Com escolaridade Anos de escolaridade (mediana) nr = não respondentes anos 22,5 [17,9-27,1] 68,9 [63,8-74,0] 20,8 [16,3-25,3] 79,2 [74,7-83,7] do tratamento situava-se nos 12 meses, isto é, 50 por cento dos doentes prevalentes desta amostra já tomavam o IBP há pelo menos 12 meses. Da totalidade dos doentes em estudo, 47,3 por cento vai tomar o IBP sem limite de tratamento definido (referido no próprio questionário, em questão aberta, como duração da terapêutica «indeterminadamente», «durante anos», «ad eternum» ou «para sempre»). Em 75,6 por cento dos casos, a frequência da toma era diária. Para os princípios activos mais prescritos, a proporção de doentes a quem foi prescrito o tra- Tabela 3 - Caracterização da prescrição do inibidor da bomba de protões Substância Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Esomeprazol Global n Prevalentes (n; %) Há quanto tempo toma (mediana) 125; 78,6% (18 meses) 64; 73,6% (9 meses) 29; 85,3% (12 meses) Rabeprazol 21 13; 61,9% (8 meses) ; 81,3% (10 meses) 244; 77,0% (12 meses) Dose por toma (mg) Moda (amplitude) Duração do tratamento actual (mediana*) 20 (10-60) 49,0% sem limite definido 30 (15-30) 48,8% sem limite definido 40 (10-40) 55,9% sem limite definido 20 (10-20) 23,8% sem limite definido 20 (10-40) 35,3% sem limite definido 47,3% sem limite definido * Mediana calculada de entre os restantes doentes com duração da terapêutica definida na prescrição. Não respondentes à questão «Há quanto tempo toma», nos prevalentes=5. Não respondentes à questão da dose por toma=0. Não respondentes à questão «Durante quanto tempo vai tomar»= tamento sem limite definido foi cerca de 50 por cento, enquanto para o rabeprazol e esomeprazol esta proporção foi ligeiramente inferior. No entanto, estas diferenças não são estatisticamente significativas (p=0,1410). Para os restantes doentes (52,7 por cento), a duração do tratamento prescrito tinha limite definido, isto é, a mediana da duração do tratamento situou-se nos dois meses, independentemente da substância prescrita. A Figura 1 mostra em maior detalhe a duração da toma da medicação nos doentes prevalentes até ao momento actual, bem como a duração da terapêutica instituída a partir da prescrição actual.

6 Para os doentes que já tomavam a medicação anteriormente (doentes prevalentes), cerca de um quarto faziam-no há mais de dois anos e 21,1 por cento entre um e dois anos. Em 47,3 por cento dos doentes, a duração prevista para o tratamento prescrito não tinha limite temporal. Nos restantes, com limite temporal definido, a duração foi de 2-3 meses para 21,1 por cento da amostra em estudo e até um mês para 17,9 por cento dos doentes. Tabela 4 - Caracterização do motivo da prescrição (global e por sexo) Motivo da Prescrição* (nr=2) Relativamente à idade dos doentes, apenas para a protecção gástrica, gastrite e dispepsia se encontraram diferenças significativas na mediana das idades (Figura 2). Os doentes a fazer protecção gástrica medicados com IBP são mais idosos do que os doentes que não estão a fazer protecção gástrica (70 anos versus 64 anos) e os Código CID10 n %* [IC 95%] % Feminino % Masculino p Figura 1 Caracterização da duração da toma nos doentes prevalentes (n=244, em cima) e caracterização da duração prevista para o tratamento a partir da prescrição actual (em baixo) Protecção gástrica (incluindo AINE) ** ,4 [30,2-40,7] 35,6 35,6 0,9956 Gastrite k29.x 90 28,5 [23,5-33,5] 28,0 29,8 0, ;27,2% 38;16,4% Doença de refluxo Epigastralgia K21.x 40 12,7 [9,0-16,3] 14,2 9,6 0,2486 R ,2 [5,2-11,3] 7,6 9,6 0,5376 Esofagite k ,3 [4,4-10,1] 5,7 10,6 0, ;17,2% Dispepsia K ,0 [3,4-8,6] 6,6 4,8 0, ;21,1% 42;18,1% Úlcera K25 a k ,4 [2,2-6,7] 4,7 3,9 0,7175 * Questão de resposta múltipla. ** Código inexistente, grupo criado especificamente para este estudo. 29 <=3 meses 4-6meses meses meses > 24 meses 16;5,1% 27;8,6% 66;21,1% 148;47,3% 56;17,9% doentes com diagnóstico de dispepsia são também mais idosos do que os doentes sem diagnóstico de dispepsia (69 anos versus 67 anos). Para os doentes com diagnóstico de gastrite, a relação é inversa, isto é, os doentes que apresentaram esta patologia têm uma mediana de idade quatro anos inferior à dos doentes que não têm gastrite (60 versus 64 anos). Conforme mostra a Figura 3, a proporção de doentes com confirmação do diagnóstico por endoscopia variou de acordo com o diagnóstico, sendo mais elevada para os doentes com dispepsia, esofagite e úlcera. Sem limite definido <=1mês 2-3 meses 4-6 meses > 6 meses Figura 2 - Caracterização da idade por motivo da prescrição Caracterização do Motivo da Prescrição A protecção gástrica foi o principal motivo para a prescrição do IBP (35,4 por cento; IC 95 por cento: [30,2%-40,7%]), seguindo-se-lhe a gastrite e a doença de refluxo (Tabela 4). A doença de refluxo foi mais frequente nas mulheres comparativamente aos homens (14,2 por cento versus 9,6 por cento) e a esofagite foi mais frequente nos homens do que nas mulheres (10,6 por cento versus 5,7 por cento). No entanto, nenhuma das diferenças encontradas é estatisticamente significativa (p>0,05) Idade (mediana) Sim Não Sim Não Sim Não Protecção gástrica (incluindo AINE): p=0,0002 Gastrite: p=0,0489 Dispepsia: p=0,0483

7 Comparação entre Doentes Incidentes e Prevalentes A Tabela 5 sumariza as diferenças encontradas entre os doentes incidentes e prevalentes na utilização destes fármacos, tendo-se constatado existirem diferenças sig- Variável Incidentes n (%) Tabela 5 - Comparação entre doentes incidentes e prevalentes relativamente ao fármaco prescrito Prevalentes n (%) p 30 Figura 3 - Caracterização da confirmação do diagnóstico por endoscopia 100,00 90,00 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Gastrite Refluxo Esofagite Dispepsia Úlcera nificativas para as variáveis idade, tipo de diagnóstico, frequência e duração da prescrição. Os doentes que vão tomar pela primeira vez este fármaco são mais jovens do que os restantes (p<0,0001), a frequência do tratamento é maioritariamente (95,8 por cento) diária (p<0,0001) e o tratamento prescrito, na sua maioria (94,5 por cento), tinha duração definida na prescrição (p<0,0001). A doença de refluxo foi mais prevalente em doentes que já não estavam a tomar o IBP pela primeira vez (p=0,0144) e a epigastralgia foi mais frequente nos doentes incidentes (p=0,0007). Analisando mais detalhadamente a prescrição por grupos de diagnóstico (Tabela 6), verifica-se que a maioria das prescrições efectuadas tinha duração da terapêutica sem limite definido (reportado pelo médico como tratamento para realizar «indeterminadamente», «durante anos», «ad eternum» ou «para sempre») nas situações de protecção gástrica, doença de refluxo e dispepsia. Também nestas prescrições, a quase totalidade dos doentes era prevalente (acima dos 93 por cento). Nas situações em que a prescrição tinha limite de duração definida, esta situou-se maioritariamente entre 1-4 meses (mediana da duração). Foram excepção os doentes prevalentes com doença de refluxo, cuja mediana da duração do tratamento se situou nos nove meses, e o único doente incidente com dispepsia ao qual foi prescrito o tratamento com uma duração definida de seis meses. Não foi possível realizar análises mais detalhadas, uma vez que o número de doentes incidentes é muito pequeno para realizar outras estratificações. Caracterização da Medicação Concomitante A maioria dos doentes encontrava-se medicada com outros fármacos [61,8 por cento; IC 95 por cento:56,3-67,3]. Sexo (nr=1) Masculino 26 (25,0) 78 (75,0) Feminino 47 (22,2) 165 (77,8) 0,5749 Idade (nr=3) Média (desvio padrão) 56,1 (18,7) 66,5 (13,7) Mediana (amplitude) 57 (16-89) 68 (8-90) 0,0008 Classes de idade < 18 anos 1 (33,3) 2 (66,7) anos 12 (50,0) 12 (50,0) anos 27 (38,6) 43 (61,4) 60 anos 31 (14,3) 186 (85,7) <0,0001 Diagnóstico (nr=2) Protecção gástrica (incluindo AINE) 22 (30,1) 90 (37,2) 0,2698 Gastrite 16 (21,9) 74 (30,6) 0,1511 Doença de refluxo 3 (4,1) 36 (14,9) 0,0144 Epigastralgia 13 (17,8) 13 (5,4) 0,0007 Esofagite 5 (6,9) 18 (7,4) 0,8654 Dispepsia 2 (2,7) 17 (7,0) 0,1777 Úlcera 2 (2,7) 12 (5,0) 0,4200 Substância (nr=0) Omeprazol 34 (21,4) 125 (78,6) Lanzoprazol 23 (26,4) 64 (73,6) Pantoprazol 5 (14,7) 29 (85,3) Outro 11 (29,7) 26 (70,3) 0,3796 Frequência de toma (nr=10) Diária 68 (95,8) 170 (71,7) Quando necessário 3 (4,2) 67 (28,3) <0,0001 Duração do tratamento (nr=5) Sem limite definido 4 (5,5) 144 (60,3) Com limite definido 69 (94,5) 95 (39,8) <0,0001 (mediana) (1,4 meses) (3 meses) Não respondentes à questão prevalente ou incidente=1. Destes, a medicação mais frequente refere-se a AINE (56,5 por cento) e ácido acetilsalicílico ou antiagregantes plaquetários (16,3 por cento), conforme mostra a Figura 4. Dos doentes que não estavam a tomar medicação que possa ter levado à prescrição do IBP, apenas um não apresentava como diagnóstico uma patologia gástrica e estava a tomar o IBP para protecção gástrica (doente de 79 anos com discrasia sanguínea). Da totalidade dos doentes, 7,9 por cento estavam a tomar o IBP para protecção gástrica, sem estarem, concomitantemente, a fazer terapêutica com AINE.

8 Tabela 6 - Caracterização da prescrição do inibidor da bomba de protões por categoria de diagnóstico Duração da terapêutica Protecção gástrica (nr=2) Incidentes n (%) Prevalentes n (%) Sem limite definido 2 (3,2) 60 (96,8) Com limite definido 20 (41,7) 28 (58,3) (mediana) (1 mês) Gastrite (nr=1) Sem limite definido 2 (5,0) 38 (95,0) Com limite definido 14 (28,6) 35 (71,4) (mediana) (1 mês) (3 meses) Doença de refluxo (nr=2) Sem limite definido 0 (0,0) 22 (100,0) Com limite definido 3 (18,8) 13 (81,3) (mediana) (1 mês) (9 meses) Epigastralgia (nr=0) Sem limite definido 0 (0,0) 8 (100,0) Com limite definido 13 (72,2) 5 (27,8) (mediana) Esofagite (nr=0) Sem limite definido 0 (0,0) 8 (100,0) Com limite definido 5 (33,3) 10 (66,7) (mediana) (3 meses) (3-5 meses) Dispepsia (nr=0) Sem limite definido 1 (6,3) 15 (93,8) Com limite definido 1 (33,3) 2 (66,7) (mediana) (6 meses) (4 meses) Úlcera (nr=1) Sem limite definido 0 (0,0) 4 (100,0) Com limite definido 2 (22,2) 7 (77,8) (mediana) (3,7 meses) Figura 4 - Caracterização da medicação concomitante que possa ter levado à prescrição do inibidor da bomba de protões (nr=0) AINES Sim 61,8% AINES + A.c Acetilsalicílico ou Anti Agregante Outros Não 38,2% 14,7% 56,5% 16,3% 7,1% 5,4% A.c Acetilsalicílico ou Anti Agregante Corticosteroides Discussão Contribuir para a caracterização do perfil de prescrição dos inibidores da bomba de protões (IBP) na rede de médicos-sentinela constituiu o objectivo principal deste estudo. A pertinência do presente estudo justifica-se pela existência de um aumento substancial da prescrição de IBP ao nível dos cuidados de saúde, traduzindo- -se por conseguinte num aumento considerável dos encargos do Serviço Nacional de Saúde português 12. Os padrões de prescrição obtidos neste estudo poderão não corresponder exactamente à realidade do país, devido à existência de limitações bem conhecidas, nomeadamente no que respeita, desde logo, à população de médicos seleccionada para a realização do mesmo. Com efeito, o facto de os prescritores pertencerem à rede de médicossentinela rede voluntária de médicos de Medicina Geral e Familiar que trabalham em centros de saúde constitui por si só um viés, na medida em que poderão apresentar um padrão de prescrição sistematicamente diferente do praticado por outros médicos de Medicina Geral e Familiar ou clínicos de outras especialidades, porventura reflexo da possibilidade dos utentes da rede terem características diferentes e de, no caso concreto, não serem representativos da população total de doentes a fazer terapêutica com IBP. Por outro lado, o facto de os médicos terem conhecimento que se encontram a participar num estudo com vista à caracterização do perfil de prescrição pode representar um viés de notificação pela possibilidade de cada médico participante não reportar algumas prescrições de IBP durante o período do estudo ou pelo facto de alterar o seu padrão habitual de prescrição. Da totalidade de médicos pertencentes à rede de médicos-sentinela, apenas 22,7 por cento aceitaram participar no estudo, correspondendo a um total de 318 doentes. Com esta amostra foi possível estimar proporções com um erro entre os 5-6 por cento. A protecção gástrica foi o principal motivo que conduziu à prescrição do IBP, seguindo-se a gastrite e a doença de refluxo gastro- -esofágico. Os resultados obtidos são concordantes com as orientações do NICE apenas no que respeita à utilização de IBP como terapêutica de primeira abordagem em situações de refluxo gastro-esofágico e dispepsia e em doentes a fazer terapêutica com anti-inflamatórios nãoesteróides (AINE) 13. Contudo, salienta-se que dos doentes a quem foi prescrito um IBP, cerca de um terço estava a fazê-lo sem diagnóstico de qualquer patologia gástrica associada, sendo que a maioria fazia terapêutica diária com omeprazol. A isto acresce o facto de que, deste grupo de doentes, 2,5 por cento não se encontravam a fazer, concomitantemente, terapêutica com AINE. 31

9 32 Os doentes foram ainda caracterizados quanto à medicação concomitante que possa ter levado à prescrição do IBP. A maioria dos doentes encontrava-se sob terapêutica com outros fármacos, sendo que mais de metade fazia terapêutica com AINE, isoladamente ou em combinação com o ácido acetilsalicílico ou outro antiagregante plaquetar. A administração concomitante de um IBP e um antiagregante plaquetar, especificamente o clopidogrel, foi recentemente alvo de vários estudos com o objectivo de avaliar a segurança desta associação. A importância desta questão levou a que a Agência Europeia do Medicamento (EMEA) emitisse um comunicado alertando para a possibilidade de interacção com diminuição da actividade antiagregante plaquetar do clopidogrel por inibição da sua conversão à forma biologicamente activa pelo IBP, de onde resultaria um aumento do risco de enfarte do miocárdio e complicações cardíacas, recomendando assim que a administração concomitante destes dois fármacos fosse limitada a situações extraordinárias e apenas quando absolutamente necessário. Em Portugal, estas recomendações foram adoptadas pelo INFAR- MED, I.P. 21. Todavia, em Junho de 2009, a Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, adoptou uma posição divergente, emitindo um parecer no sentido de se reavaliar a necessidade de iniciar ou continuar o tratamento com IBP em doentes a fazer terapêutica com clopidogrel até resultados de novos estudos no domínio da farmacocinética estarem disponíveis 22. Em Novembro de 2009, a FDA emitiu um novo comunicado, com base em novos estudos, alertando para a existência de uma interacção entre o omeprazol e o clopidogrel, com redução do seu efeito antiagregante plaquetar em aproximadamente 50 por cento, quando existe administração concomitante destes dois fármacos 23. No entanto, nem todos os estudos publicados sobre a utilização concomitante de um IBP e o clopidogrel apresentaram resultados concordantes. Alguns autores sugerem que o efeito antiagregante plaquetar do clopidogrel e a sua influência nos eventos cardíacos poderão estar associados a polimorfismos genéticos que afectam a sua bioactivação 24. Entre os doentes submetidos à terapêutica com IBP, cerca de três quartos eram utilizadores prevalentes e, destes, cerca de metade tomava há pelo menos 12 meses, tendo-se verificado que a utilização desta classe terapêutica com a finalidade de protecção gástrica e de duração prolongada foi significativamente mais frequente nos doentes prevalentes. Ainda no que respeita à duração da terapêutica com os IBP verificou-se que para aproximadamente metade dos doentes não foi estabelecido um limite temporal para a terapêutica, sendo que para os restantes a mediana da duração da terapêutica situou-se nos dois meses, independentemente da substância activa prescrita. Esta análise foi também diferenciada para doentes incidentes e prevalentes. Nos doentes incidentes, ou seja, aqueles que iniciavam a terapêutica com IBP, em 94,5 por cento dos casos foi estabelecido um limite temporal para a terapêutica e apenas em 5,5 por cento destes não foi indicado o fim da terapêutica. Por outro lado, em 60,3 por cento dos doentes prevalentes não foi estabelecido um limite temporal para o fim da terapêutica. A terapêutica prolongada com IBP em doentes crónicos com dispepsia e doença de refluxo gastro-esofágico (DRGE) ainda não está completamente esclarecida. As recomendações do NICE vão no sentido de se adaptar a terapêutica a cada caso, mas preconizando uma diminuição, sempre que possível, da dose utilizada e a toma apenas quando necessário. Estas orientações terapêuticas recomendam ainda uma duração mínima de um mês para a terapêutica empírica com IBP no tratamento de dispepsia de causa não identificada e de um a dois meses no tratamento da DRGE de causa não identificada. No caso de recorrência dos sintomas após o período inicial de tratamento recomenda-se a prescrição de um IBP na dose mínima suficiente para controlar os sintomas, com um número limitado de prescrições 13. O não cumprimento e/ou a inexistência de instruções específicas quanto à duração da terapêutica com IBP podem conduzir a que alguns médicos prescrevam para lá do tempo necessário, contribuindo assim para o uso inadequado desta classe terapêutica e aumentando o risco de reacções adversas e de interacções, bem como os custos em saúde associados. Em Portugal, a crescente preocupação com a utilização excessiva desta classe terapêutica tem por base os dados disponibilizados pelo INFARMED, que reflectem um decréscimo da despesa associada aos antagonistas dos receptores H2, com um aumento simultâneo da dispensa em volume com os IBP 19,25. Esta tendência de crescimento relativa ao consumo dos IBP, nomeadamente do omeprazol, tem-se mantido ao longo dos anos, acompanhando também a tendência verificada noutros países. Um trabalho conduzido na Austrália demonstrou uma diminuição da proporção de prescrições de antagonistas dos receptores H2 de 67 por cento em 2000 para apenas 10 por cento em As razões para esta alteração no padrão de prescrição dos modificadores da secreção gástrica não são ainda totalmente claras. Alguns estudos apontam para a superioridade terapêutica dos IBP (rápido início de acção, não indução de tolerância, reduzidas interacções medicamentosas e sem eliminação renal) sobre os antagonistas dos receptores H2 27. Decorrente da inexistência da caracterização da totalidade da terapêutica concomitante, não foi possível avaliar as situações em que a utilização de outras alternativas terapêuticas, menos dispendiosas, estariam também indicadas, nomeadamente os antagonistas H2, desconhecendo-se porventura o risco de potenciais in-

10 teracções medicamentosas resultantes desta utilização. Por outro lado, encontra-se recentemente comercializado em Portugal um IBP não sujeito a prescrição médica, o omeprazol 10 mg, sendo que o pantoprazol foi também alvo recente de switch centralizado para MNSRM (medicamento não sujeito a receita médica), aguardando-se para breve a sua comercialização. Além de uma dispensa criteriosa que promova o uso racional destes fármacos, o que implica a existência de orientações com vista ao apoio à dispensa diferencial, revela-se de extrema importância a realização de estudos com a finalidade de caracterizar o seu padrão de utilização neste contexto. Conclusão Os resultados deste estudo contribuíram para o conhecimento do perfil de prescrição dos IBP em Portugal. A maioria dos doentes a quem foi prescrito um inibidor da bomba de protões (77 por cento) era de utilizadores prevalentes. Em 35,4 por cento dos casos, a prescrição foi efectuada para protecção gástrica. Nos restantes doentes, a gastrite e a doença de refluxo foram as patologias mais relevantes (41,2 por cento do total de doentes). O omeprazol foi a substância mais frequentemente prescrita (50 por cento), na dosagem 20 mg. Na maioria dos doentes incidentes (94,5 por cento), a duração da terapêutica estava definida e com uma mediana de 1,4 meses de tratamento. Nos doentes prevalentes, em cerca de 60 por cento das situações a duração da terapêutica não tinha limite temporal definido e em 71 por cento a toma era diária. Este facto, aliado à elevada proporção de doentes prevalentes a fazer terapêutica por tempo superior a dois anos, deve merecer especial atenção. De ressaltar, no entanto, que os resultados deste estudo demonstram o cumprimento das normas internacionais de orientação terapêutica, nas situações clínicas onde estas existem, pelo menos no que respeita ao motivo da prescrição. Referências Bibliográficas 1. Forgacs I, Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. 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