EFEITO DO TAMOXIFENO NO METABOLISMO LIPÍDICO DE PACIENTES PORTADORAS DE CÂNCER DE MAMA

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1 REF - ISSN Vol. V (2), 61-65, 2008 EFEITO DO TAMOXIFENO NO METABOLISMO LIPÍDICO DE PACIENTES PORTADORAS DE CÂNCER DE MAMA Effects of tamoxifen serum lipids metabolism in patients with breast Luzia L. de S. Fernandes 1 ; Ney M. L. Pereira (MSc) 2 ; Geraldo B. Cavalcanti Junior (MSc, PhD) 3 ; Marcos D. Leão 4 ; Telma M. A. M. Lemos (MSc, PhD) 3 *. 1 Mestranda do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (PPgCF) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN); 2 Farmacêutico da Oncoclínica São Marcos. Nata/RN, Brasil; 3 Professor Adjunto do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas (DACT) e membro do programa Pósgraduação em Ciências Farmacêuticas (PPgCF) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN); da UFRN- PhD; 4 Médico da Oncoclínica São Marcos. Nata/RN, Brasil. *Autor para correspondência: telmaml@yahoo.com.br Recebido em 16/06/ Aceito em 24/09/2008 RESUMO: O Tamoxifeno é um agente antiestrogênico não esteroidal usado frequentemente no tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama com receptor estrógeno positivo. É a terapia adjuvante sistêmica que se segue ao tratamento cirúrgico ou quimioterápico. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o perfil lipídico de pacientes pós-menopausadas portadoras de câncer de mama, após o uso prolongado deste fármaco. Trata-se de um estudo transversal envolvendo 30 pacientes portadoras de câncer de mama, submetidas à hormonioterapia e atendidas na Oncoclinica São Marcos, Natal/RN. As pacientes fizeram uso de 20 mg diários de Citrato de Tamoxifeno. O estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN e todas as voluntárias assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. As análises bioquímicas (colesterol total, HDLcolesterol, triglicerídeos, uréia, creatinina, AST, ALT e GGT) foram realizadas após jejum de 12 horas. Das pacientes estudadas, 80% estavam em hormonioterapia. As alterações no perfil lipídico são, provavelmente, decorrentes da própria doença, bem como dos medicamentos utilizados durante o tratamento e do estilo de vida das pacientes. As funções hepática e renal das pacientes apresentaram-se preservadas. Palavras-Chave: Perfil lipídico, Câncer de Mama, Tamoxifeno ABSTRACT: The Tamoxifen is a non-steroidal anti-estrogenic agent frequently utilized in treatment of breast câncer patients with positive estrogenic receptor. It is the adjuvant systemic therapy following surgical or chemotherapeutical treatment. The aim of the present study was to assess the lipid profile of post-menopause patients, suffering from breast cancer following prolonged use of such drug. This is a transversal study, involving 30 patient bearing breast cancer, submitted to hormone therapy and cared at Oncoclínica São Marcos, Natal/RN. The studied patients were submitted to 20 mg daily doses of Tamoxifen Citrate. The study was analyzed and approved for UFRN Ethics in Research Committee and all voluntary patients signed a voluntary and clarified Term of Agreement. The biochemical analysis (total cholesterol, HDL-cholesterol, triglicerids, urea, creatinina, AST, ALT and GGT) were measured after a 12 hour fast. From the studied patients 80% are being submitted to hormone therapy. Alterations in the lipid profile may be due to the disease itself, as well as to the medication utilized during the treatment, in addition the patient s life style. Patient s hepatic and renal functions are preserved. Keywords: Lipid profile, Breast Cancer, Tamoxifen INTRODUÇÃO

2 62 A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, por ano, ocorram mais de novos casos de câncer de mama no mundo, tornando esse tipo de tumor o mais prevalente entre as mulheres. No Brasil, esta estimativa não tem sido diferente. Informações processadas pelos Registros de Câncer de Base Populacional, disponíveis para 16 cidades brasileiras, mostram que, na década de 90, este foi o câncer mais freqüente no país (BRASIL, 2003), representando também a primeira causa de morte por câncer entre as mulheres brasileiras (ROSSNER & WALLGERN, 1984). O Câncer de mama é uma doença heterogênea de natureza complexa, que pode se manifestar através de múltiplas formas de apresentação clínica e histopatológica, bem como pelas diferenças na pré e pósmenopausa, pelos diferentes graus de agressividade tumoral e pelo potencial metástasico (PIRES & DELGADO, 2004; EISENBERG & KAIFMAN, 2001). Grande parte desses tumores é de origem monoclonal, ou seja, o evento neoplásico surge a partir de uma única célula presente no tecido mamário que sofre transformação neoplásica por falha dos mecanismos regulatórios do ciclo celular e apoptose, tais como o gene supressor tumoral TP53 dentre outros. Esta célula, por não dispor mais desses mecanismos regulatórios, passa a apresentar vantagens em termos de expansão e proliferação com relação as suas contrapartes normais, desenvolvendo uma expansão clonal. No decorrer do processo de expansão do clone neoplásico formado, surgem novas mutações, o que leva a uma instabilidade genética, resultando numa população tumoral heterogênea e multiclonal, que pode se expressar de diferentes formas com relação ao potencial metastático, antigenicidade, expressão de receptores hormonais e quimiossensibilidade dentre outros (THANGARAJU, et al., 1994; DNISTRIAN, et al., 1993; DZIEWULSKA-BOKINIEC, et al., 1994; MENOTTI, et al., 1994). O tamoxifeno (TAM) é um agente antiestrogênico não esteroidal, empregado freqüentemente no tratamento de portadoras de câncer de mama que apresentam receptores para estrógeno. O seu emprego se dá na terapia adjuvante sistêmica que ocorre geralmente após o tratamento cirúrgico ou quimioterápico convencional. Adicionalmente ao tratamento de câncer de mama, o TAM também é empregado como agente protetor das doenças coronarianas, graças a sua capacidade de impedir a formação das placas de ateroma (MOURIDSEN & PALSHOF, 1978; Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998). Os efeitos colaterais do TAM são, em geral, moderados, dentre os quais incluem as alterações no metabolismo das lipoproteínas. Apesar de vários estudos descreverem pequenas mudanças na concentração de lipoproteínas plasmáticas, alguns relatos têm demonstrado que o tamoxifeno é capaz de induz hipertrigliceridemia em portadoras de câncer de mama (KUSAMA, et al., 2004; ROSSNER & WALLGERN, 1984; ENCK & RIOS, 1984; BERTELLI, et al., 1988). O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do Tamoxifeno no perfil lipídico em portadoras de câncer de mama. METODOLOGIA Trata-se de um estudo transversal, envolvendo 30 pacientes portadoras de câncer de mama, submetidas à hormonioterapia e atendidas na Oncoclinica São Marcos, Natal/RN. As pacientes fizeram uso de 20 mg diários de Citrato de Tamoxifeno. O estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN e todas as voluntárias assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Critérios de inclusão: Pacientes com diagnóstico de Câncer de mama que já tivessem sido submetidas a intervenção cirúrgica e que fizessem uso de Tamoxifeno por pelo menos 5 anos. Avaliação clínico-laboratorial: A avaliação clínica realizada na Oncoclínica São Marcos constou de análise dos resultados da biopsia, exames físicos e exames de imagem (estadiamento). Para mensuração de parâmetros bioquímicos, foram colhidas amostras de sangue sem anticoagulante após jejum de 12 horas. As amostras foram centrifugadas utilizando centrifuga FANEM a rpm durante 10 minutos. O soro obtido foi utilizado para as dosagens de colesterol total e frações (HDL-c e LDL-c), triglicerideos, uréia, creatinina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e gama-glutamiltransferase (GGT) através de kits comerciais e de acordo com as especificações do fabricante LABTEST, utilizando equipamento Cobas Mira da Roche (Alemanha, 1996). Análise estatística: A análise estatística foi realizada através dos programas SPSS (versão 9.0) e Excel. Para verificação da normalidade dos valores paramétricos amostrais, foi utilizado o teste não-paramétrico de Kolmogorov-Smirnov. Os dados foram apresentados em média (desvio padrão-sd) e mediana (amplitude de variação). O nível de significância adotado em todos os procedimentos estatísticos foi de 5%. RESULTADOS E DISCUSSÃO

3 63 Foram acompanhadas 30 mulheres com câncer de mama com idades variadas e estádios diferentes da doença. Dentre as pacientes foi observado que 7% apresentaram menos de 40 anos, 20% mais de 60 anos, 27% idade entre 41 e 50 anos e 46% idade entre 51 e 60 anos. Outros estudos também verificaram que é na faixa etária entre 45 e 65 de anos onde ocorre a maior incidência de câncer de mama no sexo feminino (MOURIDSEN & PALSHOF, 1978). Em relação ao estadiamento da doença observamos que: 13% (n=4) das pacientes encontravam-se no estádio I, o qual não há comprometimento de linfonodos e nem presença de metástases a distância (estágio inicial); 40% (n=12) estavam no estádio II (há presença de tumor medindo mais de 2 cm e os linfonodos estão acometidos); e 47% (n=14) encontravam-se no estádio III, apresentando tumor maior do que 5 cm e linfonodos comprometidos. Estes resultados nos levam a crer que o diagnóstico da doença ocorre tardiamente, ou seja, em idades mais avançadas. Isto pode ser devido à falta de conhecimento sobre a doença e/ou falha nos serviços públicos de saúde, o que acarretam na desinformação, falha na prevenção e diagnósticos deficientes e tardios. As pacientes portadores de câncer de mama podem ser submetidas à quimioterapia, radioterapia e hormonioterapia. Nesse estudo, 13% (n=4) das pacientes estavam sendo submetidas à quimioterapia, 80% (n=24) a hormonioterapia e 7% (n=2) faziam uma associação de quimioterapia e hormonioterapia. É importante ressaltar que todas as pacientes em uso de hormonioterapia já haviam usado a quimioterapia anteriormente e que a associação desses dois tratamentos é um adjuvante feito com o intuito de otimizar a terapia antineoplásica, tentando evitar recidivas (Tabela 1). Tabela 1 - Características Básicas dos pacientes IDADE ESTADIAMENTO TRATAMENTO < 40 anos 7% (n=2) Estádio I 13% (n=4) Quimioterapia (Q) 13% (n=4) anos 73% (n=22) Estádio II 40% (n=12) Hormonioterapia(H) 80% (n=24) >60 anos 20% (n=6) Estádio III 47% (n=14) Q + H 7% (n=2) O perfil lipídico das pacientes foi traçado através da determinação das concentrações séricas de triglicerídeos, colesterol total e suas frações (LDL-c e HDL-c). Para os valores de HDL-c as pacientes estudadas apresentaram média e mediana de 35±10 e 39 mg/dl respectivamente, mostrando assim uma distribuição homogênea dos dados. Até 25%(P25) das pacientes e apresentaram valores de 29 e até 75% (P75) valores de 61 mg/dl. Para o LDL-c foi encontrado média de 102±56 mg/dl, mediana de 105 mg/dl, P25 de 56 mg/dl e P75 de 275 mg/dl. Os triglicerídeos apresentaram valores de média, mediana, P25 e P75 de 210±46, 210, 170 e 200 mg/dl, respectivamente (Tabela 2 e Figura 1). Estes resultados corroboram com vários autores que relatam que o tamoxifeno atua de forma importante, aumentando o metabolismo das lipoproteínas (BOWDEN, et al., 1989; THANGARAJU, et al., 1994). Além disso, os estrógenos induzem hiperlipidemia, aumentando as lipoproteínas e diminuindo a atividade de algumas enzimas, tal como, a lipase lipoprotéica (LPL) (BOWDEN, et al., 1989). Tabela 2: Perfil lipídico de pacientes portadoras de câncer de mama submetidas a hormonioterapia atendidas na Oncoclínica São Marcos. DOSAGEM n M SD P25 P75 Med Cv(%) Colesterol Total (mg/dl) HDL-c (mg/dl) LDL-c (mg/dl) Triglicerídeos (mg/dl) n = número de pacientes; M = média; SD = desvio padrão; P25 = percentil 25; P75 = percentiltil 75; Med = mediana; CV =coeficiente de variação

4 mg/dl Ctotal Trig HDL LDL exames mediana 25%-75% Min-Max desgarrado Figura 1: Box-Plot do Perfil lipídico de pacientes portadoras de câncer de mama submetidas a hormonioterapia atendidas na Oncoclínica São Marcos O perfil hepático das pacientes foi traçado através da determinação da atividade de enzimas hepáticas (ALT, AST e GGT), utilizando métodos cinéticos, e o perfil renal através das concentrações séricas de uréia e creatinina. Esses perfis foram avaliados com o objetivo de monitorar as funções do fígado e dos rins, já que as pacientes fazem uso prolongado do tamoxifeno. De acordo com os resultados mostrados na tabela 3 podemos concluir que as funções hepática e renal apresentaram-se preservadas nas pacientes estudas. Tabela 3: Distribuição das variáveis da função hepática e renal de pacientes portadoras de câncer de mama submetidas a hormonioterapia atendidas na Oncoclínica São Marcos. DOSAGEM n M SD Q25 Q75 Med Cv(%) AST (U/L) ALT (U/L) GGT (U/L) Uréia (mg/dl) Creatinina (mg/dl) n = número de pacientes; M = média; SD = desvio padrão; P25 = percentil 25; P75 = percentiltil 75; Med = mediana; CV =coeficiente de variação CONCLUSÃO Mediante os resultados obtidos podemos concluir que o tamoxifeno pode promover o aumento das lipoproteínas, podendo assim favorecer o risco de desenvolver doenças cardivasculares, assim como quadros de pancreatite e aterosclerose. Ë importante o monitoramento do perfil lipídico das pacientes que fazem uso prolongado deste fármaco. O Tamoxifemo é um tratamento adjunvante para os pacientes portadores de câncer de mama.

5 65 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BERTELLI, G. et al. Adjuvant tamoxifen in primary breast cancer: influence on plasma lipids and antithrombin III levels. Breast Cancer Research and Treatment. v. 12, p , BOWDEN, D. A. et al. Lipoprotein, apolipoprotein, and lipolytic enzyme changes following estrogen administration in postmenopausal women. Journal of Lipid Research. v. 30, p , 1989 BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação Nacional de Prevenção e Vigilância do Câncer. Câncer no Brasil: dados dos registros de base populacionais. Disponível em: Acesso em: 11 mar BRUNING, P. F. et al. Tamoxifen, serum lipoproteins and cardiovascular risk. British Journal of Cancer. v. 58, n. 4, p , 1988 DNISTRIAN, A. M. et al. Effect of tamoxifen on serum cholesterol and lipoproteins during chemohormonal therapy. Clinica Chimica Acta. v. 223, p , DZIEWULSKA-BOKINIEC, A. et al. The effect of tamoxifen treatment on serum cholesterol fractions in breast cancer women. Neoplasma. v. 41, n. 1, p , Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. The Lancet. v. 351, n. 9114, p , EISENBERG, A. L.; KAIFMAN, S. Câncer de mama: marcadores tumorais. Revista Brasileira de Cancerologia. v. 47, n. 04, p , ENCK, R. E.; RIOS, C. N. Tamoxifen treatment of metastatic breast cancer and antithrombin III levels. Cancer. v, 53, n. 12, p , GOLDHIRSCH, A. et al. Meeting highlights: international consensus panel on the treatment of primary breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. v. 87, p , KUSAMA, M. et al. Effects of toremifene (TOR) and tamoxifen (TAM) on serum lipids in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. v. 88, n.1, p. 1-8, MENOTTI, A.; SCANGA, M.; MORISI, G. Serum triglycerides in the prediction of coronary artery disease (an Italian experience). American Journal of Cardiology. v. 73, p , MOURIDSEN, H. T.; PALSHOF, T. Tamoxifen in advanced breast cancer. Cancer Treatment Reviews. v. 5, n. 3, p , PIRES, L. A.; DELGADO, G. L. Tratamento Sistemático do Câncer da Mama - Hormonioterapia e Quimioterapia. In: GUIMARÃES, J. R. (Org.). Manual de Oncologia. São Paulo: BBS Editora, ROSSNER, S.; WALLGERN, A. Serum lipoproteins and proteins after breast cancer surgery and effects of tamoxifen. Atherosclerosis. v. 52, n. 3, p , THANGARAJU, M. et al. Effect of tamoxifen on plasma lipids and lipoproteins in postmenopausal women with breast cancer. Cancer. v. 73, p , 1994.