QUAL O PAPEL DO FATOR NUCLEAR KAPPAB (NF-ΚB) NA OBESIDADE?

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1 CENTRO UNIVERSITÁRIO DE BELO HORIZONTE ANA LUIZA REIS ANDRÉ FLÁVIA SILVA TOFALINI QUAL O PAPEL DO FATOR NUCLEAR KAPPAB (NF-ΚB) NA OBESIDADE? Belo Horizonte 2008

2 ANA LUIZA REIS ANDRÉ FLÁVIA SILVA TOFALINI QUAL O PAPEL DO FATOR NUCLEAR KAPPAB (NF-ΚB) NA OBESIDADE? Monografia apresentada como exigência da disciplina Trabalho de Conclusão de Curso, do Centro Universitário de Belo Horizonte (UNI-BH), para obtenção do Título de Graduação em Nutrição. Orientadora: Professora Flávia Drumond Cordeiro Belo Horizonte 2008

3 Agradecemos, primeiramente, aos nossos pais por terem nos proporcionado mais uma graduação, incentivando-nos sempre, confiando em nossos objetivos e crescimento pessoal. Aos professores do UNI-BH, pelos conhecimentos passados. Aos amigos, namorado, marido, pela compreensão nos momentos de ausência. Agradecemos imensamente à Professora Flávia Drumond Cordeiro, até então admirada como pessoa e grande profissional, agora também como orientadora. A Deus, por estar nos guiando, e a todas as pessoas que acreditaram no nosso empenho e confiaram em nós.

4 RESUMO A obesidade é considerada um importante problema de saúde pública que traz inúmeras conseqüências para o nosso organismo, diminuindo a qualidade e expectativa de vida. A partir da descoberta da produção de citocinas pelo tecido adiposo, este tem sido considerado um tecido inflamatório e, portanto, mais uma faceta da síndrome metabólica. Estímulos iniciais geram uma seqüência de sinalizações celulares que culminam com a resistência insulínica, fator considerado base para a síndrome metabólica. Recentemente, o NF-kB tem sido relacionado como um potente indutor da transcrição de genes de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6, que contribuem ativamente no processo inflamatório da obesidade e, conseqüentemente, na formação da placa de ateroma. Enquanto estes estímulos existirem, a inflamação vai se tornando cada vez mais crônica e mais fatores pró-inflamatórios serão produzidos, tornando a obesidade um ciclo vicioso de estado inflamatório crônico. Palavras-chave: Obesidade. Síndrome Metabólica. Citocinas. NF-kB. Inflamação.

5 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 - Padrões de distribuição de gordura corporal Figura 2 - Transmigração endotelial Figura 3 - Quiomiotaxia Figura 4 - Mecanismo molecular de ação da insulina Figura 5 - Ativação do NF-kB Gráfico 1 - Prevalência de déficit de peso e excesso de peso na população com 20 ou mais anos de idade, por sexo no Brasil períodos , 1989 e Quadro 1 - Fatores que influenciam a taxa metabólica basal (TMB)

6 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Classificação de Adultos pelo Índice de Massa Corporal (IMC) da Organização Mundial de Saúde Tabela 2 - Classificação do Sobrepeso e da Obesidade pela Porcentagem de Gordura Tabela 3 - Prevalência de sobrepeso e obesidade entre adultos dos Estados Unidos com idade entre anos

7 LISTA DE SIGLAS Ac - Anticorpo Ag - Antígeno AGL - Ácidos graxos livres ASP - Proteína estimulante de ascilação ATP - Adenosina trifosfato CD4+ - Marcador celular de linfócito T auxiliar CD8+ - Marcador Celular de Linfócito T citotóxico CNP - Peptídeo natriurético tipo C DM - Diabetes mellitus E-selectina - Selectina endotelial EDHF - Fator de hiperpolarização derivado do endotélio ET-1 - Endotelina-1 FT - Fator de transcrição GLUT 1 - Transportador de glicose 1 GLUT 4 - Transportador de glicose 4 HDL - Lipoproteína de alta densidade IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística Ig - Imunoglobulina IKK - Enzima inibidora de kappab IL-1 - Inteleucina-1 IL-6 - Interleucina-6 IMC - Índice de massa corporal IRS - Substrato de receptor de insulina IkB - Inibidor de kappab L-selectina - Selectina leucocitária LB - Linfócitos B LDL - Lipoproteína de baixa densidade LPS - Lipopolissacarídeos LT - Linfócitos T NHANES - National Health and Nutrition Examination Surveys NCEP - National Cholesterol Education Program NK - Natural Killers

8 NF-kB - Fator nuclear kappab OMS - Organização Mundial de Saúde NO - Óxido nítrico P-selectina - Selectina plaquetária PAI 1 - Inibidor de plasminogênio ativado-1 PCR - Proteína C-reativa PECAM - Molécula de adesão da superfamília das imunoglobulinas PGH2 - Prostaglandina H2 PCI2 - Prostaciclina 2 PI 3-quinase - Fosfatidilinositol 3-quinase PNSN - Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição POF - Pesquisa de Orçamentos Familiares RI - Resistência à insulina RNA - Ácido ribonucléico SM - Síndrome metabólica SNC - Sistema nervoso central SI - Sistema imune SRI - Síndrome da resistência à insulina TAB - Tecido adiposo branco TAM - Tecido adiposo marrom TASA - Tecido adiposo subcutâneo abdominal TASG - Tecido adiposo subcutâneo glúteo-femural TAV - Tecido adiposo visceral TMB - Taxa metabólica basal TNF-R - Receptor de TNF TNF-α - Fator de necrose tumoral-alfa TXA2 - Tromboxano A2 VLDL - Lipoproteína de baixíssima densidade kb - Cadeia leve kappa das moléculas de anticorpo das células B

9 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO DESENVOLVIMENTO Obesidade Definição de Obesidade Tipos de Obesidade Etiologia da Obesidade Epidemiologia da Obesidade Funções do Tecido Adiposo Síndrome Metabólica Imunidade Definição de Imunidade Tipos Celulares e Resposta imune Citocinas Inflamação como Mecanismo de Defesa Obesidade como Fator de Risco para Aterosclerose Fisiologia do endotélio Disfunção Endotelial no Processo da Aterosclerose Formação da Placa Aterosclerótica Tecido Adiposo como Órgão Endócrino Resistência Insulínica: Desenvolvimento e Conseqüências Fator Nuclear kappab Fator Nuclear KappaB como Desencadeador da Resistência à Insulina e Aterosclerose na Obesidade CONCLUSÃO...50 REFERÊNCIAS...51

10 10 1 INTRODUÇÃO A obesidade é considerada, em países desenvolvidos e em desenvolvimento, um importante problema de saúde pública e, pela Organização Mundial de Saúde (OMS), uma epidemia global (DÂMASO, 2003). Pode ser definida, simplificadamente, como uma doença caracterizada pelo aumento excessivo de gordura corporal em conseqüência do balanço energético positivo que repercute na saúde do indivíduo, com perda considerável tanto na quantidade como na qualidade de vida (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000). Nas últimas três décadas, tem-se observado nas nações em desenvolvimento um fenômeno chamado inversão epidemiológica. Significa dizer que as doenças infectocontagiosas, que antes eram o principal problema de saúde dessas populações, agora foram superadas por um grupo de enfermidades conhecidas como crônico-degenerativas, como o diabetes tipo 2, dislipidemias, doenças cardiovasculares e hipertensão arterial. Todas estas patologias apresentam uma relação direta com um transtorno metabólico em comum: o excesso de peso (DÂMASO, 2003). A associação da obesidade com hipertensão, resistência à insulina (RI), intolerância à glicose e dislipidemia é forte e freqüente. Este agrupamento de fatores de risco é caracterizado como síndrome metabólica (SM) (LOPES, 2007). A SM é a maior responsável por eventos cardiovasculares (MATOS; MOREIRA; GUEDES, 2003). Existem ainda outros acometimentos relacionados à obesidade como alguns tipos de cânceres, osteoartrites, gota, apnéia do sono, doença hepática, pancreatite e doença do refluxo gastroesofágico (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA PARA O ESTUDO DA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA, 2006). Com base em dados da Pesquisa do Orçamento Familiar (POF) do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), realizada entre 2002 e 2003, a freqüência do excesso de peso na população brasileira supera em oito vezes o déficit de peso entre as mulheres e em quinze vezes o da população masculina. Num universo de 95,5 milhões de pessoas de 20 anos ou mais de idade, há 3,8 milhões de pessoas (4,0%) com déficit de peso e 38,8 milhões (40,6%) com excesso de peso, das quais 10,5 milhões são consideradas obesas. Até o final da década de 80, os estudos demonstravam uma relação positiva e consistente da obesidade com a condição socioeconômica nas sociedades em desenvolvimento, sendo o excesso de peso e a obesidade uma afecção exclusiva das elites socioeconômicas. Entretanto, no cenário atual, o aumento da obesidade tem sido constatado

11 11 com maior intensidade nos países em desenvolvimento e inclusive no Brasil, nos grupos de menor condição socioeconômica (NUNES; FIGUEROA; ALVES, 2007). A prevalência da obesidade está sempre aumentando e alguns dos fatores que contribuem para a ascensão desta epidemia é a transição nutricional, com aumento do fornecimento de energia pela dieta e redução de atividade física, o que podemos chamar de estilo de vida ocidental contemporâneo (TARDIDO; FALCÃO, 2006). Estudos sobre padrões alimentares têm demonstrado que o consumo habitual da dieta ocidental, caracterizada por uma alta ingestão de carnes vermelhas, produtos lácteos integrais, bebidas adocicadas e sobremesas, está diretamente relacionado ao risco de desenvolver obesidade, doenças cardiovasculares e diabetes. Ainda não podemos esquecer do excesso de gorduras e conservantes químicos, principalmente dos fast foods, favorecendo o aparecimento da hipertensão arterial (TARDIDO; FALCÃO, 2006). Em relação à atividade física, a modernização, caracterizada por um estilo de vida mais sedentário, levou a uma diminuição do gasto energético diário dos indivíduos. Isto devido ao transporte motorizado e equipamentos mecanizados que diminuem o esforço físico de homens e mulheres, tanto no trabalho como em casa (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000). Além disto, não se pode deixar de mencionar as horas frente à televisão (COUTINHO, 1998). Vários estudos têm mostrado a descoberta de genes relacionados ao surgimento da obesidade. O fator genético influi substancialmente para a regulação do peso corporal. Porém, o aumento global da prevalência da obesidade não pode ser atribuído à genética, visto que, em um pequeno espaço de tempo, seria impossível uma seleção genética favorável a tal acontecimento (COUTINHO, 1998). Desta forma, acredita-se que a dieta ocidental e um estilo de vida sedentário contribuam para o desenvolvimento da obesidade em indivíduos geneticamente predispostos (ROMERO; ZANESCO, 2006). Nos últimos 15 anos, com a descoberta da leptina, grande importância foi atribuída ao papel endócrino do tecido adiposo e sua capacidade de secretar hormônios. Estes hormônios, denominados adipocinas, revolucionaram os conceitos sobre a sua função biológica, consolidando a idéia de ser não apenas um fornecedor e armazenador de energia, mas um órgão dinâmico e central da regulação metabólica, mantendo intensa comunicação com os demais órgãos e sistemas orgânicos (FONSECA-ALANIZ et al, 2007). As adipocinas influenciam uma variedade de processos fisiológicos, entre eles, o controle da ingestão alimentar, a homeostase energética, a sensibilidade à insulina, a angiogênese, a proteção vascular, a regulação da pressão e a coagulação sanguínea.

12 12 Alterações na secreção de adipocinas, conseqüentes à hipertrofia e/ou hiperplasia dos adipócitos, poderiam constituir situação relacionada à gênese do processo fisiopatológico da obesidade e suas complicações (GUIMARÃES et al, 2007). Os tipos celulares que constituem o tecido adiposo e participam da sua função endócrina são: os adipócitos maduros (células altamente especializadas e mais abundantes), os pré-adipócitos (células adiposas indiferenciadas), os macrófagos e os leucócitos (células imunes) e os fibroblastos (GUIMARÃES et al, 2007). A obesidade estimula tanto o sistema imunológico (SI) quanto o próprio tecido adiposo a produzir mediadores pró-inflamatórios, tais como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e leptina, em presença de estímulos variados. Deste modo, a hiperprodução de adipocinas e outros agentes inflamatórios são capazes de manter um estado de ativação crônica do sistema imune, promovendo uma inflamação sistêmica característica da SM (DUNCAN; SCHMIDT, 2001). Sinais extracelulares e/ou modificações no meio interno podem ser reconhecidos pelas nossas células através do que denominamos fatores de transcrição (FT) gênica. Esses FT encontram-se inativos no citoplasma celular. Na presença de estímulos indutores, são ativados, translocados para o núcleo, onde se ligam a genes específicos (MONTERA, 2007). Dentre estes FT encontra-se o fator nuclear kappab (NF-kB) que, uma vez ativado, age como um potente indutor da resposta inflamatória, por alterar a síntese de citocinas, prostaglandinas, leucotrienos, moléculas de adesão e quimiocinas. Ele tem papel essencial na expressão de genes responsivos ao estresse (MONTERA, 2007). O fator de transcrição NF-kB é conservado na evolução e com ação descrita em diversas células que compõem os organismos complexos, apresentando uma gama de ação superior a todos os fatores de transcrição até então caracterizados. Essa superioridade deve-se aos variados estímulos que o ativam, bem como aos inúmeros genes e fenômenos que ele regula (GLEZER et al, 2000). Estudos têm demonstrado a relação existente entre este FT e várias doenças, tais como hepatite C, câncer, doenças auto-imunes, doença de Crohn, diabetes tipo 2 e, mais recentemente, obesidade (BEYAERT, 2003; GIL et al, 2007). Nos últimos anos, muitos esforços têm sido empregados para elucidar os mecanismos envolvidos na regulação da transcrição gênica. Moléculas que participam desses processos regulatórios, como os FTs, têm recebido atenção especial. A participação destes em diversas funções enfatiza sua importância para a compreensão de vários distúrbios e para delinear novos caminhos de acesso terapêutico (GLEZER et al, 2000).

13 13 Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi buscar, através da literatura científica, entender qual o papel do NF-kB na indução do processo inflamatório presente na obesidade.

14 14 2 DESENVOLVIMENTO 2.1 Obesidade Definição de Obesidade A obesidade é atualmente uma das principais ameaças à saúde no mundo desenvolvido. O âmbito do problema é o resultado da prevalência da combinação de riscos à saúde, tanto pelo seu impacto na expectativa de vida como pela piora que causa na sua qualidade. É a principal causa de morte evitável junto com o tabaco (DÂMASO, 2003). Para entender melhor esta enfermidade, deve-se mencionar a composição corporal, que é a proporção entre os diferentes componentes corporais em relação à massa corporal total, sendo normalmente expressa pelos percentuais de massa magra e massa gorda (tecido adiposo) (COSTA, 2001). Em adultos, especialistas recomendam valores por volta de 12-15% de massa gorda para homens e 22-25% para mulheres. A quantidade de gordura corporal além destes limites está relacionada a diversos distúrbios para a saúde (COSTA, 2001). A obesidade pode ser definida como um aumento na quantidade generalizada ou localizada de gordura em relação ao peso corporal. Já o sobrepeso, compreende aqueles valores de massa corporal que se encontram entre a massa tida como normal e a obesidade, podendo ocorrer tanto em função do excesso de gordura corporal ou de valores elevados de massa magra. Entretanto, grandes quantidades de massa magra só são encontradas em atletas de determinadas modalidades. Por este motivo, associa-se o sobrepeso ao excesso de tecido adiposo (COSTA, 2001). A classificação do padrão de obesidade para adultos foi feita pela Organização Mundial de Saúde (OMS) de acordo com as faixas de Índice de Massa Corporal (IMC), o qual é calculado através da divisão do peso, em quilogramas, pela estatura ao quadrado, em metros (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000), como mostrado na Tabela 1.

15 15 Tabela 1 Classificação de Adultos pelo Índice de Massa Corporal (IMC) da Organização Mundial de Saúde Classificação Abaixo do peso < 18,50 IMC (kg/m² - quilograma por metro quadrado) Faixa normal (eutrofia) 18,50 24,99 Peso saudável Sobrepeso (préobeso) 25,00 29,99 Aumentado Obeso grau I 30,00 34,99 Moderado Obeso grau II 35,00 39,99 Severo Obeso grau III 40,00 ou maior Muito severo Fonte: adaptado de WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000 Riscos de comorbidade Baixo (mas com risco aumentado de outros problemas clínicos) Algumas pessoas que têm um IMC normal podem apresentar um alto percentual de gordura, assim como alguns indivíduos podem ter um IMC elevado com um baixo percentual de gordura. Por este motivo, também é importante classificar a obesidade de acordo com a composição corporal, o que pode ser visto na tabela a seguir (Tabela 2): Tabela 2 Classificação do Sobrepeso e da Obesidade pela Porcentagem de Gordura Obesidade Mulheres Homens Leve 25-30% 15-20% Moderada Elevada Mórbida Fonte: COSTA, % 35-40% > 40% 20-25% 25-30% >30% Entretanto, em se tratando de acesso à população, o IMC é o índice mais utilizado. Isto devido à sua facilidade de aplicação e interpretação, rapidez na obtenção das medidas, baixo custo, não ser invasivo, além de apresentar alta correlação com gordura corporal. É um excelente índice para triagem, para selecionar pessoas que necessitam de atendimento prioritário (SILVA; ENGSTTRON; ZABOROWSKI, 2002).

16 Tipos de Obesidade Em relação ao percentual de gordura corporal entre os sexos, existe uma diferença que ocorre devido a fatores fisiológicos. As mulheres apresentam um percentual de gordura corporal maior do que os homens, uma vez que precisam de um requerimento adicional de gordura que é necessária para a produção de estrogênio, assegurando o equilíbrio hormonal e a função menstrual. Esta gordura é armazenada, na maior parte, ao redor dos seios e do quadril, aumentando o peso corporal da mulher em 5-9% (BEAN, 1999). No geral, a distribuição da gordura corporal pode se apresentar de diferentes formas, como mostrado na Figura 1: - Andróide: gordura em excesso na região abdominal, não somente gordura visceral, mas também subcutânea; - Ginóide: gordura subcutânea glúteo-femural em excesso (MAHAN; ESCOTT- STUMP, 2005). Figura 1 - Padrões de distribuição de gordura corporal Fonte: CENTRO INTEGRADO DE ASSISTÊNCIA MÉDICA, [S. d.] O tipo ginóide, comum entre mulheres, é caracterizado pela forma de pêra, originada por depósitos de gordura subcutânea mais concentrados ao redor região do quadril, nádegas e coxa, por efeito hormonal dos estrógenos. Os depósitos de gordura nesta área, presumivelmente, são reservas de energia para atender às necessidades da gravidez e lactação (MAHAN; ESCOTT-STUMP, 2005).

17 17 O tipo andróide ou forma de maçã, mais comum entre os homens devido ao efeito da testosterona, caracteriza-se pela gordura subcutânea acumulada ao redor da cintura e abdômen superior, além da presença de gordura visceral (COSTA, 2001). Este tipo de obesidade também é denominado obesidade abdominal (DÂMASO, 2003) ou obesidade central (SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2007). A combinação entre os dois tipos ( maçã e pêra ) também é vista, principalmente, nas mulheres. Raro, mas não excepcional, o sexo masculino também pode ser atingido pela obesidade ginóide. Isto porque, em indivíduos excessivamente obesos, a diferenciação sexual quanto à gordura tende a desaparecer (COSTA, 2001). O tecido adiposo subcutâneo recebe este nome por se encontrar amplamente distribuído entre a pele e os músculos. A gordura visceral, ou tecido adiposo visceral (TAV), corresponde àquela que envolve os órgãos da região abdominal, sendo a que possui maior relação com as enfermidades decorrentes da obesidade como dislipidemias, resistência à insulina (RI), DM tipo 2 e doenças cardiovasculares (MAHAN; ESCOTT-STUMP, 2005), seguida do tecido adiposo subcutâneo abdominal (TASA) e depois do tecido adiposo subcutâneo glúteo-femural (TASG) (DÂMASO, 2003). O TAV possui esta característica por ser o mais metabolicamente ativo (mais sensível à lipólise por ação de catecolaminas), mais resistente à ação da insulina e por produzir maiores concentrações de potencializadores da síndrome metabólica (SM) (BOUCHARD; BRAY, 1996). A obesidade visceral pode ser causada por diversos fatores, entre os quais se destacam a idade, genética, alterações na ação da lipase lipoprotéica e dos hormônios cortisol e esteróides sexuais (DÂMASO, 2003). Fazer a medida de circunferência de cintura é uma ação importante quando se quer medir os riscos relacionados ao excesso de gordura corporal. Quando a circunferência da cintura for 94cm nos homens e 80cm nas mulheres, é indicada como um fator de risco, sendo que valores 102cm para homens e 88cm em mulheres indicam alto risco de hipertensão, dislipidemias, DM e doenças cardiovasculares (DÂMASO, 2003). Vale ressaltar que, apesar da atividade diferenciada entre os tecidos adiposos, a obesidade, ou seja, o aumento excessivo de gordura corporal em todos os seus depósitos, pode causar prejuízos relacionados à produção exacerbada de potencializadores da SM e ao metabolismo de carboidratos e lipídios (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). Alguns dados indicam que indivíduos com IMC 30kg/m 2 têm 37% de predisposição para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e aqueles com IMC entre 25 e 29,9kg/m 2, 21%. Indivíduos eutróficos (IMC < 25kg/m 2 ) apresentam 10% de predisposição (DÂMASO, 2003). Em relação ao DM tipo 2, indivíduos com obesidade leve têm 2,9 vezes mais chances de

18 18 adquirir a doença do que não-obesos, 5 vezes no caso de obesidade moderada e 10 vezes no caso de obesidade elevada (COSTA, 2001). A obesidade deve ser evitada sempre, independente da sua forma de distribuição (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004) Etiologia da Obesidade Sabe-se que o ganho de peso significativo resulta de um desequilíbrio sustentado entre ingestão e gasto energético; porém, esta definição simples não corresponde à natureza complexa e multifatorial da obesidade e aos numerosos fatores biológicos e de comportamento que podem afetar ambos os lados da equação (COUTINHO, 1998). Na última década, a disponibilidade e a capacidade de compra de alimentos são muito maiores, diferente do que acontecia há quatro décadas, período no qual a comida adquirida, algumas vezes, não era suficiente para satisfazer as necessidades básicas da população. Além disso, a maior parte da população vivia no campo e precisava realizar tarefas que exigiam um esforço físico constante para obter seu sustento. Na realidade atual, está havendo uma redução drástica e progressiva na energia gasta nas atividades profissionais (COUTINHO, 1998). O desenvolvimento sócio-econômico e a industrialização estimularam e facilitaram a urbanização dos países. Neste contexto, as atividades físicas realizadas no campo foram trocadas por uma vida relativamente sedentária das cidades, acompanhada de um número crescente de horas vendo televisão e ingerindo alimentos (COUTINHO, 1998). Não houve um aumento compensador na atividade física realizada durante as horas de lazer (DÂMASO, 2003). Além disso, como já citado, o acesso da população aos alimentos ficou facilitado. Produtos calóricos disponíveis em supermercados e com propagandas chamativas atraem o consumidor. Estes alimentos são palatáveis e, por isso, geram um maior consumo. Eles podem conter uma maior quantidade de gordura na sua composição e, conseqüentemente, um maior valor calórico. Esta dieta com alto teor de gorduras é denominada dieta ocidental (COUTINHO, 1998). É importante ressaltar que a regulação do peso corporal depende do balanço energético, assim como da composição dos alimentos ingeridos. As gorduras, além de aumentarem o valor calórico dos alimentos, quando fora da proporção adequada numa dieta, mesmo sendo esta isocalórica, promovem o aumento da gordura corporal. Diferente do que acontece com os carboidratos, os quais, quando em excesso, numa dieta isocalórica, são

19 19 oxidados. Ou seja, quando a ingestão de lipídio é superior às necessidades deste macronutriente no organismo, o excesso se deposita como reserva gordurosa (DÂMASO, 2003; COUTINHO, 1998). Observa-se um aumento do consumo de alimentos gordurosos pela população principalmente por grupos sociais de menor capacidade aquisitiva e menor nível de educação, sendo estes os que apresentam um maior número de pessoas obesas. Isto porque estes alimentos, além de terem o preço mais acessível, dão mais sustância (COUTINHO, 1998). Segundo Dâmaso (2003), os pobres ficam desnutridos e anêmicos porque não têm o suficiente para se alimentar, e ficam obesos porque se alimentam mal.... Em regiões pobres, não desenvolvidas, a escassez de alimentos leva à desnutrição, mas em regiões desenvolvidas e em desenvolvimento, os pobres comem aquilo que é barato. Na África, por exemplo, a tendência de obesidade foi documentada em poucos de seus países. Entretanto, um estudo recente na República de Mauricios mostrou a mesma tendência que acontece nas outras regiões do mundo: um aumento na prevalência de obesidade em um período de 5 anos. A proporção de mulheres obesas passou de 10,4% para 15,2% e de homens, de 3,4% para 5,3%, entre os anos de 1987 e A República de Mauricios é diferente economicamente do que a maioria dos paises da África. Por isto, pode-se mais uma vez observar como o estilo de vida da modernidade leva a um aumento da prevalência do ganho de peso (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000). Ainda em relação aos hábitos da vida moderna que contribuem para o ganho de peso, tem-se o fato da realização de refeições fora de casa, uma vez que os trabalhos são realizados em jornadas contínuas. Geralmente, pelo menos uma refeição é feita fora de casa, sendo muitas vezes realizadas em cafeterias, lanchonetes, fast foods, onde os alimentos também são gordurosos em sua maioria. Como agravante, observa-se uma tendência cada vez maior de se oferecer porções em tamanhos maiores do que os convencionais (COUTINHO, 1998). Estes aspectos relacionados ao ganho de gordura corporal, descritos acima, compõem a chamada obesidade exógena, influenciada por fatores externos de origens comportamental, dietética e/ou ambiental, representando aproximadamente 95% dos casos. O restante dos casos, em torno de 5%, corresponde à obesidade endógena, a qual está relacionada a componentes genéticos, endócrinos, psicogênicos, medicamentosos, neurológicos e metabólicos (DÂMASO, 2003). Diferente do que se achava antigamente, os casos de obesidade endócrina são raros. Estes estão descritos a seguir (DÂMASO, 2003):

20 20 Síndrome de Cushing: decorrente de alterações no sistema hipofisário, glândulas adrenais e/ou decorrente de tratamentos prolongados com glicocorticóides, podendo haver deposição de gordura localizada na região cervical posterior e abdominal; - Obesidade tireoidiana: causada por doença tireoidiana auto-imune, intervenção cirúrgica do hipertireoidismo, câncer na tireóide, radioterapia, deficiência de iodo e defeitos congênitos; - Obesidade gonadal: hipogenitalismo em ambos os sexos, transtornos cromossômicos (síndrome de Turner) e alterações relacionados com hiperandrogenismo; - Síndromes hipotalâmicas: destruição do hipotálamo decorrente de traumas, infecções e cânceres e por síndromes hipotalâmicas genéticas; - Pseudo-hipoparatireoidismo: insensibilidade do túbulo renal ao paratormônio; - Hiperinsulinemia: relacionada com o DM, apesar de nem todo paciente com esta doença ser necessariamente obeso. As afecções neurológicas como causas da obesidade são muito raras. São elas os tumores hipotalâmicos e patologias tumorais hipofisárias que comprometem os centros da fome e da saciedade, ocasionando subseqüentemente a obesidade. Os sintomas relacionados são cefaléia, vômitos e alterações da visão. Crianças podem apresentar atraso do crescimento (craniofaringiomas) (DÂMASO, 2003). A redução da taxa metabólica basal (TMB) é uma causa importante relacionada ao surgimento da obesidade. Esta taxa é medida pelo gasto energético de repouso, referente à quantidade mínima de energia necessária para a manutenção das funções fisiológicas, essenciais ao funcionamento normal do organismo. Desta forma, indivíduos com baixa TMB têm maiores chances de se tornarem obesos, uma vez que poderão ter seu gasto calórico diário reduzido. Algumas situações que podem levar à redução da TMB são a diminuição da quantidade de massa magra, depressão, problemas hormonais, idade e área corporal (Quadro 1) (DÂMASO, 2003).

21 21 Quadro 1 Fatores que influenciam a taxa metabólica basal (TMB) Quantidade de massa magra quanto maior for a porcentagem de massa magra do indivíduo, maior será seu gasto calórico diário. Pesquisas demonstram que a menor TMB das mulheres, devido a uma maior quantidade de massa gorda, pode explicar a maior adiposidade em mulheres, quando comparadas aos homens. Depressão diminui a atividade do sistema nervoso simpático, o que reduz a TMB. Hormônios a tiroxina e a adrenalina atuam aumentando a TMB e, assim, a deficiência na síntese, secreção ou atuação fisiológica desses hormônios pode causar o efeito inverso. Idade em decorrência da idade, há uma pronunciada redução da quantidade de massa magra. Área corporal quanto maior a superfície corporal, mais perda de calor ocorrerá pela pele, o que eleva a TMB, porque é necessária uma maior perda de energia para manter a temperatura corporal. Fonte: adaptado de DÂMASO, 2003 Diversos medicamentos usados no tratamento de outras doenças podem determinar excesso de apetite e subsequentemente obesidade por excessiva ingestão alimentar. Dentre esses, podem ser citados os corticoesteróides, hormônios sexuais e anabolizantes, orexígenos, antidepressivos e outros (DÂMASO, 2003). A origem psicogênica é identificada quando é feita a anamnese, pela qual se percebe modificações no comportamento alimentar do indivíduo, podendo ser relatadas anormalidades do tipo síndrome da ingestão noturna ou síndrome da compulsão alimentar. Estas, geralmente, estão associadas a uma fase de estresse psicológico, distúrbios de ansiedade crônica, dentre outros, e se caracterizam pela alta e inadequada ingestão alimentar (DÂMASO, 2003). Diversos estudos demonstram de forma evidente a participação do componente genético na incidência da obesidade (MARQUES-LOPES et al, 2004). A evidência mais forte do envolvimento genético na etiologia da obesidade se deu através de um estudo realizado por Bouchard 1 et al (1990 citado por DÂMASO, 2003). Neste estudo, 12 pares de gêmeos adultos monozigóticos do mesmo sexo ficaram internados por volta de 200 dias. Os indivíduos tiveram suas dietas monitoradas nos primeiros 14 dias a fim de se determinar a ingestão calórica de cada indivíduo. De tempos em tempos, estes indivíduos eram submetidos a uma dieta com 1000Kcal a mais do que a ingestão calórica previamente determinada. O que se observou foi que, ao final do estudo, houve uma grande variação no 1

22 22 ganho de peso quando se compararam pares diferentes. Entretanto, esta variação foi similar entre os gêmeos de cada par (DÂMASO, 2003). Na obesidade humana, os fatores genéticos se manifestam de duas maneiras. Através de enfermidades raras, nas quais os fatores genéticos são de total importância, e existem componentes genéticos sobre os quais os fatores ambientais atuam no desenvolvimento da obesidade (MONTEIRO, 2005). No primeiro caso, encontram-se as formas monogênicas de obesidade, como é o caso da síndrome de Prader-Willi, síndrome de Alström-Hallgren e síndrome de Barto-Biedl. (DÂMASO, 2003). Os estudos sobre elas podem trazer informações importantes a respeito da fisiologia endócrina e das formas mais comuns da obesidade, as formas poligênicas (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003). As formas poligênicas representam a segunda maneira de manifestação dos fatores genéticos na obesidade humana. O número de genes implicados na regulação da homeostase energética e apetite, peso corporal e adiposidade, com possível transcendência na etiologia da obesidade, é enorme. Já foram descritos, com presença nos seres humanos, pelo menos 600 genes, marcadores e regiões cromossômicas de possíveis loci relacionados com o fenótipo obeso em todos os cromossomos, exceto o Y (SILVEIRA RODRIGUEZ; MARTINEZ-PINEIRO MUÑOZ; CASIERI CARRARO, 2007). De modo geral, quando se considera as formas poligênicas da obesidade, é necessário sempre lembrar que é a interação com o ambiente que, em última instância, determina se a pessoa será obesa ou não. O patrimônio genético é uma causa suficiente mas nem sempre necessária para explicar a tendência da alta prevalência global de obesidade na população, o que está relacionado com a mudança de comportamento dos dias atuais. Desta forma, é possível reduzir a influência da susceptibilidade genética efetuando mudanças favoráveis do ambiente para modificar a situação existente (COUTINHO, 1998) Epidemiologia da Obesidade Além de dados estatísticos que comprovam a situação, não é difícil ser observado nas ruas o número crescente de pessoas com sobrepeso e obesidade. Segundo a Organização Panamericana de Saúde (2003), o excesso de peso afeta mais de um bilhão de adultos no mundo e, dentro deste número, 300 milhões são clinicamente obesos. Estudos têm

23 23 demonstrado que a quantidade de crianças e adolescentes com obesidade também está aumentando (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000). Nos Estados Unidos, ao serem comparados os National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), conduzidos em , , , , , pode-se perceber o aumento da prevalência de obesos (IMC 30kg/m 2 ) e indivíduos com sobrepeso ou obesos (IMC 25kg/m 2 ) (Tabela 3). Tabela 3 Prevalência de sobrepeso e obesidade entre adultos dos Estados Unidos com idade entre anos Classificação Sobrepeso ou obesidade (IMC 25,0) NHANES II NHANES III NHANES Fonte: adaptado de CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, NHANES NHANES % 55,9% 64,5% 65,7% 66,2% Obeso (IMC 30,0) 15% 23,2% 30,9% 31,3% 32,9% Em 24 anos, a prevalência de obesos nos Estados Unidos mais que dobrou, passando de 15% para 32,9%. Considerando os indivíduos obesos ou com sobrepeso, observase uma mudança de 47% para 66,2% na prevalência (CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 2004). De acordo com o NHANES conduzido em , mais de 34% da população americana acima de 20 anos é obesa. Porém, este dado não demonstra uma mudança significativa na prevalência de obesidade entre os períodos de e (CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 2007). Em relação ao Brasil, de acordo com a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) (2004), considerando-se pessoas com idade igual ou maior que 20 anos, 40,6% estão com excesso de peso. Dentre os indivíduos com excesso de peso, 27,1% são considerados obesos. Separando-se os dados por sexo, o excesso de peso afeta 41% dos homens e 39% das mulheres. O Gráfico 1 mostra o aumento da prevalência de sobrepeso e obesidade e o declínio do déficit de peso comparando os períodos de (POF ), (Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição PNSN) e (POF ).

24 24 Gráfico 1 - Prevalência de déficit de peso e excesso de peso na população com 20 ou mais anos de idade, por sexo no Brasil períodos , 1989 e Fonte: IBGE, 2004 No Brasil, os percentuais de déficits de peso vêm diminuindo ao longo do tempo. Entre as décadas de 1970 e 1980, esse déficit caiu 50%. Em contrapartida, vê-se um aumento da prevalência de sobrepeso e obesidade, uma vez que, há 30 anos, apenas 16% (7,6 milhões) dos adultos tinham sobrepeso (INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2004). Pode-se perceber como o excesso de peso e a obesidade aumentam de forma contínua e intensamente entre os homens. Em 1974, o problema da obesidade era praticamente inexistente na população masculina. Até 1989, os percentuais de excesso de peso e obesidade entre os homens eram bastante inferiores em relação às mulheres. Em 2003, estes percentuais praticamente se igualaram (INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2004). Em relação às crianças e adolescentes, os dados do NHANES sobre a prevalência de excesso de peso nos Estados Unidos estão dispostos a seguir: : 6-11 anos: 4% acima do peso anos: 8% acima do peso : 6-11 anos: 7% acima do peso anos: 5% acima do peso

25 : 6-11 anos: 11% acima do peso anos: 11% acima do peso : 6-11 anos: 15,8% acima do peso anos: 16,1% acima do peso Mesmo as crianças estando mais pesadas hoje do que na década de 70, ao contrário do que se imaginava, a altura destas não se modificou (DÂMASO, 2003) Funções do Tecido Adiposo O tecido adiposo é constituído de adipócitos, os quais são as únicas células especializadas e perfeitamente adaptadas para armazenar lipídeos sem que isso comprometa a sua integridade funcional. Os adipócitos possuem a maquinaria enzimática necessária para sintetizar ácidos graxos (lipogênese) e estocar triglicerídeos em períodos de oferta abundante de energia e para mobilizá-los quando há déficit calórico (lipólise) (FONSECA-ALANIZ, 2007). Quando a lipogênese acontece de forma a gerar excesso de gordura corporal, tem-se a obesidade e, neste caso, uma obesidade hipertrófica, devido ao aumento do tamanho dos adipócitos (DÂMASO, 2003). Além de adipócitos, o tecido adiposo também contém uma matriz de tecido conjuntivo (fibras colágenas e reticulares), tecido nervoso, células do estroma vascular, nódulos linfáticos, células imunes (leucócitos, macrófagos), fibroblastos e pré-adipócitos (FONSECA-ALANIZ, 2007). Os pré-adipócitos diferenciam-se em adipócitos e este processo é chamado adipogênese. Após o nascimento, os principais estágios que permitem que ocorra a adipogênese são os primeiros 12 anos de vida, adolescência e 3º trimestre de gestação (COSTA, 2001). Porém, já foi demonstrado que indivíduos adultos que ganharam uma quantidade de peso muito excessiva, mesmo sendo mulheres não grávidas, tiveram um aumento do número de adipócitos. Isto mostra que as células do tecido adiposo têm um limite de armazenamento de gordura e que, quando não há possibilidade da gordura ser estocada, novas células precisam ser formadas (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2000). A obesidade que ocorre quando o excedente energético estimula a diferenciação dos préadipócitos é denominada obesidade hiperplásica (DÂMASO, 2003).

26 26 Nos mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo: tecido adiposo branco (TAB) e tecido adiposo marrom (TAM). Este último apresenta um importante papel na regulação do gasto energético, uma vez que desempenha função termogênica (DÂMASO, 2003), ou seja, produção de calor. Devido a esta função, o TAM participa ativamente da regulação da temperatura corporal (CANNON; NEDERGAARD, 2004) frente a exposições ao frio e calor (DÂMASO, 2003). Os depósitos de TAM estão praticamente ausentes em humanos adultos, mas são encontrados em fetos e recém-nascidos (CANNON; NEDERGAARD, 2004). Estão distribuídos, geralmente, na região interescapular. No entanto, em animais mantidos a 20ºC, observou-se a interconversão de TAB para TAM nas regiões subescapular, axilar, cervical, inguinal (depósito subcutâneo), perirenal e mediastinal (DÂMASO, 2003). Os adipócitos do TAM apresentam um grande número de mitocôndrias as quais, por não possuírem o complexo enzimático necessário para a síntese de adenosina trifosfato (ATP), utilizam a energia liberada pela oxidação de metabólitos, principalmente ácidos graxos, para gerar calor (CANNON; NEDERGAARD, 2004). O TAB, ao contrário do TAM, apresenta funções mais abrangentes. Por constituir depósitos localizados em diversas regiões do organismo envolvendo ou mesmo se infiltrando em órgãos e estruturas internas, o TAB oferece proteção mecânica contra choques e traumatismos externos, permite um adequado deslizamento entre vísceras e feixes musculares, sem comprometer a integridade e funcionalidade dos mesmos (FONSECA-ALANIZ et al, 2007). Pela distribuição mais abrangente, incluindo derme e tecido subcutâneo, e por ser um excelente isolante térmico, o TAB tem papel importante na manutenção da temperatura corporal (FONSECA-ALANIZ et al, 2007). O TAB é o sítio de maior reserva de triglicerídeos nos períodos de excesso de energia e de mobilização durante períodos de privação (DÂMASO, 2003). Porém, nos últimos 15 anos, o TAB tem sido considerado não apenas um fornecedor e armazenador de energia, mas o maior órgão endócrino do corpo humano (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA PARA O ESTUDO DA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA, 2007). O TAB é endócrino na medida em que os adipócitos exercem funções secretórias, sintetizando e liberando uma variedade de peptídeos e não-peptídeos (adipocinas), o que permite uma interação do tecido adiposo com outros órgãos, bem como com outras células adiposas (DÂMASO, 2003).

27 Síndrome Metabólica Na década de 80, um pesquisador chamado Gerald Reaven observou que doenças freqüentes como hipertensão, alterações na glicose e no colesterol estavam, muitas vezes, associadas à obesidade. E mais que isso, essas condições estavam unidas por um elo comum, a RI. Desta forma, a síndrome metabólica (SM) corresponde a um conjunto de doenças cuja base é a RI (SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2007). Já foi sugerido que a SM fosse chamada de síndrome de resistência à insulina (SRI), a fim de reforçar o fato de que esta resistência é o fator determinante para iniciar o processo de estabelecimento da síndrome (PEREIRA et al, 2003). A valorização da presença da síndrome se deu pela constatação de sua relação com doenças cardiovasculares. Quando presente, a SM está relacionada a uma mortalidade geral duas vezes maior que na população normal e mortalidade cardiovascular três vezes maior (SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2007). Não existe um único critério aceito universalmente para definir a SM. Os dois mais aceitos são os da OMS e os do National Cholesterol Education Program (NCEP) americano. Porém, o Brasil também dispõe do seu Consenso Brasileiro sobre Síndrome Metabólica, documento referendado por diversas entidades médicas (SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2007). Segundo os critérios brasileiros, a SM ocorre quando estão presentes três dos cinco critérios abaixo (SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2007): - Obesidade central circunferência da cintura superior a 88cm na mulher e 102cm no homem; - Hipertensão Arterial pressão arterial sistólica > 130mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 85 mmhg; - Glicemia alterada (glicemia > 110mg/dl) ou diagnóstico de diabetes; - Triglicerídeos > 150mg/dl; - Lipoproteína de alta densidade (HDL) < 40mg/dl em homens e < 50mg/dl em mulheres.

28 Imunidade Definição de Imunidade Durante toda sua existência os indivíduos são submetidos à invasão das mais variadas substâncias estranhas em seus organismos as quais são mais conhecidas por antígenos. Por essa razão, o ser humano deve ser capaz de responder a todos os diferentes tipos de agressões para sua sobrevivência. A essa proteção damos o nome de imunidade e, ao conjunto de células e moléculas responsáveis por essa imunidade, denominamos sistema imune (SI) (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). O termo imunidade é derivado da palavra em latim immunitas, que se referia à isenção de vários deveres cívicos e de processos legais oferecida aos senadores romanos durante seus mandatos. Historicamente, imunidade significava proteção contra doença e, mais especificamente, contra doença infecciosa. Porém, sabe-se que um microrganismo patogênico não causa doença em todos os organismos que infecta, pois existem as variações individuais. Muitos mecanismos de resistência às infecções estão envolvidos na resposta do indivíduo a substâncias estranhas não-infecciosas. O que determina a resistência ou a susceptibilidade às infecções é a eficiência da resposta imune para um determinado microrganismo em particular. Assim, um mesmo indivíduo pode ser resistente a certas infecções e susceptível a outras (CALISH; VAZ, 2001). Portanto, um conceito mais abrangente e moderno de imunidade é a de uma reação a substâncias estranhas, sem, contudo, implicar uma conseqüência fisiológica ou patológica, observando todos os eventos celulares e moleculares envolvidos (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Existem muitas maneiras do indivíduo exercer essa proteção. Desta forma, a imunidade é dividida em dois tipos: imunidade inata ou natural e imunidade específica ou adquirida. A primeira consiste em uma linha de defesa rápida, sem muita especificidade e que já nasce com o indivíduo. É composta, principalmente, por barreiras físicas e químicas como pele, pêlos, mucosas e substâncias antimicrobianas produzidas nesses locais; células fagocíticas como macrófagos e neutrófilos; células natural killers (NK); e por proteínas sanguíneas, incluindo o sistema complemento e outros mediadores da inflamação (DUNCAN; SCHMIDT, 2001). Uma vez que o microrganismo tenha vencido essas barreiras e consiga instalar-se nos tecidos do hospedeiro, tem início uma reação inflamatória que propicia o influxo de um

29 29 grande número de fagócitos para o local da infecção, os quais possuem potentes mecanismos microbicidas (CALISH; VAZ, 2001). A resposta imune específica é, então, ativado e outras células, os linfócitos T (LT) e linfócitos B (LB), são estimuladas de acordo com a necessidade de diferentes ações (DUNCAN; SCHMIDT, 2001). Em contraste com a imunidade inata, esse sistema responde de maneira específica a cada micróbio, possui memória e é capaz de responder mais vigorosamente a exposições repetidas do mesmo antígeno (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). As imunidades inata e específica funcionam de forma cooperativa. A imunidade inata não só faz a primeira defesa contra os micróbios como também desempenha importante papel na indução da resposta específica, e esta, por sua vez, aumenta os mecanismos protetores da imunidade inata (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005) Tipos Celulares e Resposta imune O SI lida com o problema de como reconhecer e responder eficientemente aos antígenos. Portanto, para que haja uma resposta efetiva, um conjunto de células se faz necessário para estabelecer um elo entre invasão e defesa (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Mas, qual é a origem das células imunológicas? Todos os elementos do sangue originam-se de uma célula indiferenciada comum, que se torna comprometida a diferenciar-se em linhagens particulares. Esse processo de diferenciação celular pode ser representado pelo que chamamos de árvore hematopoiética (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). A hematopoiese ocorre no saco vitelínico até a terceira semana embrionária, seguido pelo fígado fetal com 8 semanas e, finalmente, a medula óssea após 5 meses de gestação (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). A proliferação e a maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas, também conhecidas por fatores estimulantes de colônias. Assim, diferentes citocinas promovem liberação e maturação de diferentes tipos celulares (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Neutrófilos, monócitos e macrófagos são células capazes de fagocitar microrganismos e destruí-los, intracelularmente, pela ação de uma variedade de substâncias tóxicas. Além disso, os neutrófilos são capazes de responder e migrar rapidamente, e em grande número, para o local de lesão e infecção. Os macrófagos, juntamente com as células

30 30 dendríticas, são as principais células apresentadoras de antígenos solúveis que induzem a proliferação de linfócitos T (LT) (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). As células natural killers (NK) têm função de citotoxicidade, as quais podem lisar células infectadas, diretamente ou aquelas sensibilizadas por anticorpos. Essas células atuam principalmente contra células tumorais e células infectadas por vírus. Entretanto, são também capazes de lisar bactérias, parasitos, fungos e algumas células normais na ausência de sensibilização prévia (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). Os LT são células especializadas do SI que, após receberem o estímulo das células apresentadoras de antígeno e serem ativadas, iniciam a sua resposta a novos antígenos por meio da produção ou da expressão, em sua membrana celular, de citocinas que amplificam e regulam os múltiplos aspectos da resposta imunológica. Dividem-se em vários subtipos, de acordo com seus marcadores de superfície. As duas maiores subpopulações de LT importantes para a imunidade específica são os LT CD4+, ou auxiliares, e os LT CD8+, ou citotóxicos. As células CD4+ têm a função de ativar macrófagos e de estimular os LB a produzirem anticorpos. A população de células CD8+, em conjunto com as células NK, medeia a maioria das atividades citotóxicas contra células infectadas com vírus ou células tumorais (MUSSI- PINHATA; REGO, 2005). A população de LB é dedicada a uma finalidade principal: a produção de diversos espectros de moléculas de imunoglobulinas (Ig), ou anticorpos (Ac), que constituem o componente humoral da resposta imune específica. Essas células são ativadas pela interação com o LT e o antígeno (Ag). No adulto, essas células são capazes de sintetizar milhares de moléculas por segundo (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento de Ags estranhos. Isso leva à ativação dos linfócitos culminando no desenvolvimento de mecanismos que medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do Ag (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Dentre esses diversos tipos celulares derivados da medula óssea, os fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos) são os mais importantes participantes das interações bidirecionais entre a imunidade inata e a específica (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Na imunidade inata, os macrófagos fagocitam partículas estranhas e degradam essas substâncias em seu interior, através de enzimas lisossomais. Eles também produzem citocinas que recrutam outras células inflamatórias, especialmente os neutrófilos, e são responsáveis por muitos dos efeitos sistêmicos da inflamação. Além disso, eles produzem

31 31 também fatores de crescimento para a reparação tecidual (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Na imunidade específica, a partir da degradação dos Ags no interior dos macrófagos, estes apresentam, em sua superfície, pequenos fragmentos de Ags, denominados peptídeos antigênicos, que podem ser facilmente reconhecidos pelos LT antígeno-específicos. Eles também produzem citocinas que estimulam a proliferação e a diferenciação dos LT. E, por fim, eles fagocitam, mais avidamente, os Ags recobertos com Acs (opsonização) do que os não-revestidos (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005) Citocinas Como já foi visto, a defesa contra organismos estranhos é mediada pelas imunidades inata e específica e suas fases efetoras são, em grande parte, mediadas por hormônios protéicos designados citocinas (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Citocinas são um grupo heterogêneo de proteínas de baixo peso molecular, extremamente potentes, que iniciam sua ação através da ligação a receptores específicos, provocando alteração na síntese do ácido ribonucléico (RNA) e de proteínas de diferentes células do organismo. Podem agir no local onde são produzidas, em células próximas ou são secretadas para circulação, com efeitos à distância (KRAYCHETE et al, 2006). A secreção dessas citocinas é um evento rápido e auto-limitado. De modo geral, elas não são acumuladas como moléculas pré-formadas e sua síntese é iniciada por nova transcrição de genes. Uma vez sintetizadas, elas são rapidamente secretadas, resultando numa explosão de liberação de citocinas quando necessárias (ABBAS; LICHTMAN; POBER; 2005). As citocinas são liberadas em decorrência de diferentes estímulos e interagem com os seus receptores regulando a função celular (VITALE; RIBEIRO, 2007). Elas tanto podem exercer funções pró-inflamatórias como anti-inflamatórias. O importante é que exista um equilíbrio entre essas funções. Em relação ao processo inflamatório, as citocinas envolvidas são, principalmente, o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), a interleucina 1 (IL-1) e a interleucina 6 (IL-6) (VITALE; RIBEIRO, 2007).

32 32 O TNF-α, descoberto em 1975, é considerado uma das principais citocinas relacionadas aos processos inflamatórios e imunes, agindo em diferentes partes do corpo. Ele é secretado por macrófagos, linfócitos e monócitos, sendo a presença de lipopolissacarídeos (LPS) bacterianos o principal estímulo para que isto ocorra (VITALE; RIBEIRO, 2007). Após ser produzido e liberado, o TNF-α irá ligar-se a receptores específicos denominados receptores de TNF (TNF-R) I e II, para que possa produzir o seu efeito biológico. Quando liberado em baixas concentrações, o TNF-α age nas células endoteliais promovendo vasodilatação e estimulando-as a secretarem um grupo de citocinas (denominadas quimiocinas) que têm ação quimiotáxica em relação aos leucócitos, promovendo, desta forma, um processo inflamatório local que possibilita o combate a quadros infecciosos. No hipotálamo, ele age como pirógeno endógeno induzindo febre, enquanto que, no fígado, vai estimular a produção de fibrinogênio e das proteínas da fase aguda do processo inflamatório como, por exemplo, a proteína C-reativa (PCR). Desta forma, o principal efeito fisiológico do TNF-α é promover a resposta imune e a inflamatória por meio do recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local do estímulo inflamatório, além de ativá-los (VITALE; RIBEIRO, 2007). A IL-6 é uma citocina considerada pró-inflamatória. Em situações de estresse, infecções, inflamações e obesidade sua produção é estimulada. Ela age estimulando os LT, diferenciando LB e favorecendo a hematopoiese. É liberada por um número expressivo de células imunologicamente ativas como os LT e LB ativados, fibroblastos, monócitos/macrófagos e células endoteliais. Devido ao seu papel no processo inflamatório, esta interleucina é considerada como marcadora de ativação sistêmica das citocinas próinflamatórias (CHIBANTE; VAZ; VARGAS, 2007). Semelhante ao TNF-α, a IL-1 tem como função principal mediar a resposta inflamatória do hospedeiro na imunidade inata. Sua principal fonte celular é o fagócito mononuclear ativado e sua produção pode ser desencadeada por produtos bacterianos, como o LPS, por citocinas derivadas de macrófagos ou pelo contato com LT CD4+ (ABBAS; LICHTMAN; POBER; 2005). Os efeitos biológicos da IL-1 dependem da quantidade de citocinas liberadas. Em baixas concentrações, sua principal função é mediar a inflamação local. Em contrapartida, quando secretada em maiores quantidades, entra na corrente circulatória e exerce efeitos endócrinos. A IL-1 sistêmica também possui a capacidade de provocar febre, de induzir síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e de iniciar o desgaste metabólico (caquexia) (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005).

33 Inflamação como Mecanismo de Defesa Quando um tecido íntegro sofre uma agressão, seja ela de natureza infecciosa ou não, o tecido responde no sentido de restaurar a integridade perdida. Esta resposta complexa do organismo é denominada inflamação (CALISH; VAZ, 2001). A inflamação, portanto, é um mecanismo de defesa do organismo contra agressões, pois propicia o acúmulo e ativação de células fagocitárias no local da injúria, o que contribui para a eliminação de microrganismos. É também essencial para a restauração dos tecidos, sendo que a cicatrização não ocorre sem inflamação. Ela ainda é fundamental para o estabelecimento da imunidade específica (CALISH; VAZ, 2001). Com base no exposto, só se justifica intervir no processo inflamatório quando o desconforto causado for grande ou quando o processo deixar de ter função protetora, tornando-se, ele próprio, a causa da doença. Isto ocorre em doenças auto-imunes e alérgicas e algumas infecções onde o processo inflamatório não se resolve, dando origem a uma inflamação crônica (CALISH; VAZ, 2001). O processo inflamatório inicia-se com uma série de eventos que ocorrem na microcirculação, sendo essa, formada por arteríolas, capilares, vênulas e vasos linfáticos, presentes no tecido conjuntivo, onde, também, encontram-se macrófagos e mastócitos (CALISH; VAZ, 2001). Para que o processo de entrada (transmigração) de leucócito nos vasos ocorra, fazem-se necessárias as seguintes etapas: 1) adesão primária, sendo essa uma etapa transitória e reversível em segundos; 2) adesão secundária, que necessita da ativação de integrinas dos leucócitos; 3) parada do leucócito e 4) sua diapedese, que caracteriza a passagem do leucócito através do endotélio intacto (PAIVA et al, 2006) (Figura 2). Primeiramente, ocorrem alterações no calibre das arteríolas, devido à contração ou ao relaxamento dos músculos lisos que envolvem esses vasos, com conseqüente modificação do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é responsável por um maior aporte de sangue para a região inflamada, causando rubor e calor. Seguem-se alterações da permeabilidade das vênulas em conseqüência da abertura das junções entre as células endoteliais. Tanto as alterações que ocorrem nas arteríolas quanto a contração das células endoteliais das vênulas são causadas por substâncias liberadas no local da inflamação, chamadas de mediadores inflamatórios. Esses mediadores são produzidos em conseqüência da ativação de mastócitos e macrófagos presentes no local da inflamação. Os mastócitos, quando ativados, degranulam-se e, conseqüentemente, liberam a histamina contida em seus grânulos. A histamina induz a

34 34 contração das células endoteliais das vênulas, aumentando, assim, a permeabilidade celular. A ativação de macrófagos induz, ainda, a síntese de mediadores lipídicos, como prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas. Estas substâncias também causam alterações no calibre das arteríolas e na permeabilidade das vênulas, o que leva ao extravasamento de plasma para o tecido e formação de edema. Esse líquido acumulado nos tecidos pode pressionar as terminações nervosas e causar dor (CALISH; VAZ, 2001). O evento seguinte compreende a saída de leucócitos dos vasos (quiomiotaxia) e seu acúmulo no foco inflamatório. Os neutrófilos são os primeiros a migrar. Eles permanecem inativados e circulam em alta velocidade na corrente sanguínea. Sua ativação se dá nos tecidos, nos sítios do estímulo inflamatório. Mas, para chegarem até lá, precisam estabelecer contato com o endotélio, aderir, parar, deformar-se e passar entre as células endoteliais. O contato transitório dos neutrófilos com o endotélio, reconhecido como "rolagem celular", depende da associação e dissociação de receptores e seus ligantes nas células endoteliais. As principais moléculas envolvidas nestas interações são a selectina plaquetária (P-selectina), a selectina endotelial (E-selectina), a selectina leucocitária (L-selectina), as integrinas e a superfamília das imunoglobulinas (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). A primeira etapa na migração dos neutrófilos envolve as selectinas. A interação da L-selectina, presente na membrana dos neutrófilos, com moléculas presentes nas E-selectina, medeia a aderência inicial dos neutrófilos, resultando no seu rolamento sobre a superfície endotelial. À medida que o leucócito está rolando na superfície endotelial, ele se torna ativo (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). A segunda etapa depende da interação das integrinas, presentes na membrana dos neutrófilos, com moléculas de adesão, presentes na membrana do endotélio. Na presença de substâncias ativadoras, como leucotrieno ou fator ativador de plaquetas, ocorrem mudanças conformacionais nas integrinas, o que possibilita sua ligação firme nas moléculas de adesão do endotélio. Em função disso, os neutrófilos param de rolar e aderem firmemente no endotélio. Eles, então, mudam de forma, espraiando-se sobre o endotélio (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). Na terceira etapa, a molécula de adesão da superfamília das imunoglobulinas - PECAM - presente tanto nos leucócitos como nas junções entre as células endoteliais, permite que os neutrófilos se espremam entre as células endoteliais e ganhe o espaço extravascular (CALISH; VAZ, 2001).

35 35 Figura 2 Transmigração endotelial Fonte: adaptado de MARQUES, [S.d] Fora dos vasos, os neutrófilos movem-se de forma direcionada para o sítio de inflamação, guiados por moléculas quimiotáticas (MUSSI-PINHATA; REGO, 2005). Essas moléculas quimiotáticas ou citocinas quimiotáticas são conhecidas genericamente como quimiocinas e são produzidas por vários tipos celulares em resposta a produtos bacterianos e outros agentes que causam agressão tecidual. Elas são importantes no processo de migração dos leucócitos tanto porque fazem com que estes parem de rolar e

36 36 adiram firmemente ao endotélio como porque elas dirigem sua migração até o sítio da inflamação/infecção. O fenômeno dessa migração de células em direção a um gradiente crescente de uma substância ativadora, seja ela uma quimiocina ou outros mediadores, é denominada quimiotaxia. Ou seja, quimiotaxia nada mais é do que a produção de fatores quimiotáticos que atraem para o sítio de ativação células inflamatórias, como os neutrófilos (CALISH; VAZ, 2001) (Figura 3). Figura 3 Quimiotaxia Fonte: adaptado de ZETTLER, [S.d] Depois que os neutrófilos entram nos tecidos e fagocitam as partículas invasoras, causadoras da inflamação, podem morrer dentro de alguns dias, podem ficar ativados ou podem sair, através dos vasos linfáticos (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2005). Algumas bactérias induzem uma migração massiva de neutrófilos e a morte de um grande número dessas células no tecido é responsável pela formação do pus (CALISH; VAZ, 2001). Sendo assim, toda transformação morfológica e funcional do tecido, característica dos processos inflamatórios, visa destruir, diluir ou isolar o agente lesivo, sendo, portanto, uma reação de defesa e de reparação do dano tecidual (CALISH; VAZ, 2001).

37 Obesidade como Fator de Risco para Aterosclerose Fisiologia do endotélio O endotélio é uma camada única e contínua de células organizadas em forma de fuso que separa o sangue da parede vascular e do interstício. O fluxo sangüíneo atua sobre as células endoteliais através de uma cascata de eventos que conduzem à produção de óxido nítrico (NO), através do qual a acetilcolina promove aumento do diâmetro vascular (vasodilatação endotélio-dependente) (BAHIA et al, 2006). Em condições fisiológicas, o endotélio é responsável pela manutenção da homeostase vascular. Ele mantém o tônus vascular, o fluxo sangüíneo laminar, a fluidez da membrana plasmática, o equilíbrio entre coagulação e fibrinólise (importante mecanismo de defesa, responsável pela resolução de trombos e recanalização vascular), a inibição da proliferação e da migração celulares e o controle da resposta inflamatória. O período de vida esperado de uma célula endotelial em adultos é cerca de 30 anos. Após este período, as células tendem a morrer, sendo substituídas pelo crescimento de células vizinhas (BAHIA et al, 2006). Além do NO, o endotélio produz outras substâncias vasodilatadoras como prostaciclina 2 (PCI2), adrenomedulina, fator de hiperpolarização derivado do endotélio (EDHF), peptídeo natriurético tipo C (CNP) e também substâncias vasoconstritoras, tais como angiotensina II, endotelina 1 (ET-1), tromboxano A2 (TXA2) e prostaglandina H2 (PGH2). Quando a função do endotélio é normal, há um equilíbrio entre a produção destas substâncias com uma tendência à vasodilatação (PASCHOAL; NAVES; FONSECA, 2007) Disfunção Endotelial no Processo da Aterosclerose O termo disfunção endotelial refere-se à alteração da vasodilatação dependente do endotélio e à desregulação das interações endotélio-células sangüíneas, provocando a inflamação. A disfunção endotelial ocorre quando os efeitos vasoconstritores se superpõem aos efeitos vasodilatadores, geralmente como resultado de uma diminuição da biodisponibilidade do NO, com perda de sua ação vásculo-protetora (AGUIAR; VILLELA; BOUSKELA, 2007).

38 38 O endotélio normal não permite a aderência de leucócitos. Porém, durante um processo inflamatório, o endotélio é capaz de expressar as chamadas moléculas de adesão (selectinas e integrinas), em função de estímulos inflamatórios, como IL-1, TNF-α, PCR e fator nuclear kappab (NF-kB), que permitem a ativação, o rolamento e a adesão de leucócitos à sua superfície (BAHIA et al, 2006) e posterior migração transendotelial e penetração dessas células na íntima do vaso. A liberação contínua de citocinas pelo endotélio perpetua o processo inflamatório (AGUIAR; VILLELA; BOUSKELA, 2007) Formação da Placa Aterosclerótica A aterogênese é uma doença que atinge vasos sanguíneos periféricos e centrais, podendo ser considerada um estado inflamatório ativo (KRAUSE et al, 2007). Recentemente, a investigação dos mecanismos que determinam a aterosclerose tem sugerido que um processo inflamatório desempenha papel central no seu desenvolvimento, progressão e desfechos. Esse processo inflamatório causa mudanças estruturais e funcionais na parede dos vasos sangüíneos, que conduzem à disfunção endotelial e, consequentemente, ao desenvolvimento das lesões ateroscleróticas (SIGNORI et al, 2007). A partir da disfunção endotelial, tem-se a etapa inicial da aterosclerose, que é o recrutamento de monócitos e células T para a parede do vaso. A adesão é iniciada com o rolamento dos leucócitos no endotélio e subseqüente ligação à superfície endotelial. Essa migração só é possível pela expressão de moléculas de adesão leucocitárias pelas células endoteliais e essa expressão está muito aumentada na presença de citocinas inflamatórias. Assim, monócitos e linfócitos são ativados, sofrem rolamento seguido de adesão, transmigram para a camada íntima arterial, perpetuando a resposta inflamatória (BAHIA et al, 2006). Além disto, os macrófagos expressam receptores para lipoproteínas modificadas, englobando partículas minimamente oxidadas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), formando as células espumosas. As moléculas de LDL oxidadas estimulam a produção de moléculas pró-inflamatórias pelas células endoteliais, incluindo moléculas de adesão leucocitárias e fator estimulador de colônias de macrófagos, e inibem a produção do NO. Os LT produzem citocinas inflamatórias que estimulam os macrófagos, as células endoteliais e as células musculares lisas. Persistindo o processo inflamatório, há entrada de mais leucócitos na íntima, ativação de LT, formação de maior número de células espumosas, maior ativação e aderência plaquetárias. Esse intenso processo inflamatório dá origem a uma densa matriz

39 39 extracelular que é uma lesão característica da aterosclerose avançada. O processo inflamatório responsável pelo surgimento e manutenção da aterosclerose também pode ser o responsável pela ruptura da placa aterosclerótica, precipitando complicações trombóticas agudas (BAHIA et al, 2006) Tecido Adiposo como Órgão Endócrino Nos últimos anos, vários estudos têm identificado o TAB como um tecido multifuncional, exercendo várias funções endócrinas, (DÂMASO, 2003), uma vez que é um órgão secretor. As substâncias secretadas são denominadas adipocinas (COSTA; DUARTE, 2005) e têm sua secreção aumentada quando há aumento do volume dos adipócitos (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). A maioria das adipocinas está relacionada direta ou indiretamente a processos que contribuem no desenvolvimento da aterosclerose, hipertensão arterial, resistência à RI, diabetes tipo 2, dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, SM e doenças cardiovasculares. São algumas adipocinas: fatores envolvidos no sistema renina-angiotensina, proteína estimulante de ascilação (ASP), leptina, inibidor de plasminogênio ativado-1 (PAI- 1), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), resistina e adiponectina (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). Sobre a ação das adipocinas, será citado primeiramente o angiotensinogênio, hormônio envolvido no sistema renina-angiotensina. Uma vez secretado, é clivado pela renina à angiotensina I. Esta é convertida a angiotensina II pela enzima de conversão da angiotensina. Ambas as enzimas também são expressas no tecido adiposo. A angiotensina II produzida irá estimular a diferenciação dos pré-adipócitos a adipócitos (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). Trabalhos utilizando animas transgênicos que não expressam o gene para o angiotensinogênio demonstram que sua deficiência promove menor ganho de peso corporal sem alterar a ingestão alimentar (DÂMASO, 2003). Além da adipogênese, o angiotensinogênio, via angiotensina II, induz a um aumento da pressão arterial em indivíduos obesos, tanto por afetar a função renal como por modular o tônus vascular (DÂMASO, 2003). O papel da ASP é inibir a lipólise e estimular a lipogênese. Além disto, exerce papel de sinergia à insulina, estimulando a esterificação de ácidos graxos livres no período pós-prandial e na reesterificação pós-lipólise (HARMELEN et al, 1999).

40 40 A leptina é um peptídeo pró-infamatório. Exerce uma função muito importante na regulação do peso corporal, através da elevação do gasto energético e redução da ingestão alimentar (DÂMASO, 2003). Porém, indivíduos obesos tornam-se resistentes à ação da leptina (ROMERO; ZANESCO, 2006). O PAI-1 promove a formação de trombos e ruptura de placas aterogênicas instáveis, além de contribuir para o processo aterosclerótico (DÂMASO, 2003) pelo aumento da deposição de plaquetas na placa ateromatosa em formação (COSTA; DUARTE, 2005). É um fator pró-inflamatório e sua concentração está aumentada na presença da SM (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). O TNF-α, como já citado anteriormente, é uma citocina pró-inflamatória (COSTA; DUARTE, 2005). Está envolvido no processo inflamatório da aterogênese (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004) na medida em que promove disfunção endotelial (DÂMASO, 2003), participa da migração de neutrófilos e monócitos na parede do endotélio (VITALE; RIBEIRO, 2007) e estimula a adesão plaquetária e a deposição de fibrina (DÂMASO, 2003). Age diretamente no adipócito inibindo a lipogênese e adipogênese e tem ação no desenvolvimento da RI (DÂMASO, 2003). O efeito da IL-6 está relacionado com aumento do gasto energético, diminuição da ingestão alimentar e massa adiposa. Também está relacionada com o desenvolvimento da RI. Está envolvida na disfunção endotelial, na aderência de plaquetas e deposição de fibrina na placa de ateroma (DÂMASO, 2003). TNF-α, glicocorticóides e catecolaminas representam alguns importantes moduladores da expressão de IL-6 pelo tecido adiposo (CHIBANTE; VAZ; VARGAS, 2007). A resistina é uma adipocina que está relacionada diretamente com a RI em indivíduos obesos (RAJALA; SCHERER, 2003). Além de ser fator pró-inflamatório, tem alta capacidade aterogênica, já que aumenta a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais vasculares (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004). A adiponectina age como uma proteína protetora de doenças cardiovasculares (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004), uma vez que tem ação anti-aterogênica e antiinflamatória e potencializa a ação da insulina (COSTA; DUARTE, 2005). Ao contrário de outros fatores secretados pelos adipócitos, no indivíduo obeso, há uma redução na secreção desta proteína (DÂMASO, 2003). De forma geral, as adipocinas são secretadas em maior quantidade quando há aumento do tecido adiposo. No entanto, existem algumas diferenças funcionais entre os tecidos. O TAV é o que libera maiores concentrações de adipocinas ligadas a processos pró-

41 41 inflamatórios como angiotensina I, PAI-1, IL-6, seguido do tecido adiposo subcutâneo abdominal e do tecido adiposo subcutâneo glúteo-femural. Outras adipocinas como a leptina e a ASP são expressas em maiores quantidades tanto no tecido adiposo subcutâneo glúteofemural quanto no abdominal (HERMSDORFF; MONTEIRO, 2004) Resistência Insulínica: Desenvolvimento e Conseqüências O diabetes mellitus (DM) é uma doença que se caracteriza por uma desordem metabólica associada à deficiência absoluta ou relativa de insulina (hormônio produzido pelo pâncreas endócrino), fazendo com que o indivíduo diabético possua excesso de glicose no sangue (hiperglicemia) (DÂMASO, 2003). Os dois principais tipos de DM são: tipo I, originada da destruição auto-imune das células pancreáticas produtoras de insulina (células β), levando, geralmente, a uma deficiência sistêmica deste hormônio; e tipo 2, que corresponde predominantemente à resistência à insulina (RI) (PEREIRA et al, 2003). Esta última é a mais comum, atingindo 90% dos casos, e está associada ao estilo de vida moderno, sendo que aproximadamente 80% das pessoas com esta doença são obesas ou têm excesso de peso (ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DE SAÚDE, 2003). O transporte de glicose para as células de mamífero é essencial para sobrevivência. Grande parte da glicose circulante no estado pós-absortivo é captada por órgãos independentes de insulina, sendo o cérebro responsável por 50%. Apenas 25% é utilizado em tecidos dependentes de insulina (PEREIRA et al, 2003), sendo principalmente a musculatura esquelética (2/3 da insulina), seguida do tecido adiposo (DÂMASO, 2003). Qualquer desequilíbrio na ação desta captação de glicose periférica pode levar à intolerância à glicose ou mesmo ao DM (PEREIRA et al, 2003). A principal forma de entrada de glicose nas células é através de difusão facilitada, com participação de proteínas de membranas específicas como o transportador de glicose 1 (GLUT 1) e transportador de glicose 4 (GLUT 4). A insulina age no receptor localizado na membrana plasmática, desencadeando uma cascata de sinais intracelulares, provocando a translocação das vesículas contendo GLUT 4 que, finalmente, captam a glicose circulante para o interior da célula (PEREIRA et al, 2003). O GLUT 4 é encontrado no tecido adiposo, no coração e no músculo esquelético. O GLUT 1 é expresso na maioria dos tecidos, sendo responsável pela maior parte do transporte de glicose basal (DÂMASO, 2003).

42 42 Para melhor compreender o mecanismo de ação da insulina, vale ressaltar as etapas de sinalização intracelular, desde a ligação da insulina ao seu receptor até a ativação do transporte da glicose (Figura 4). Figura 4 Mecanismo Molecular de Ação da Insulina Fonte: CARVALHEIRA; ZECCHIN; SAAD, 2002 A sinalização intracelular da insulina começa com sua ligação a um receptor específico de membrana, uma proteína com atividade de quinase, composta por duas subunidades α e duas subunidades β. A ligação da insulina à subunidade α estimula a autofosforilação da região intracelular da subunidade β do receptor. Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila vários substratos de receptores de insulina (IRS) em tirosina. Essa fosforilação cria sítios de reconhecimento para moléculas, dentre as quais destaca-se a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase). Atualmente, a PI 3-quinase é a única molécula intracelular inequivocadamente considerada essencial para o transporte da glicose. Permanecem obscuros os mecanismos pelos quais as etapas de sinalização insulínica convergem para as vesículas que contêm o GLUT 4 incitando o transporte dessas vesículas para a superfície celular e, consequentemente, captando a glicose para dentro das células (CARVALHEIRA; ZECCHIN; SAAD, 2002). A RI ocorre quando há uma diminuição da capacidade da insulina em estimular a utilização de glicose pelas células, seja através de uma diminuição da sensibilidade do receptor de insulina ou de uma falha em algum mecanismo pós-receptor durante a utilização deste hormônio (DÂMASO, 2003).