O Tratamento Farmacológico do Alcoolismo

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1 O Tratamento Farmacológico do Alcoolismo Tauily Claussen D Escragnolle Taunay Psicólogo (CRP 11/05595) Autor do livro Neuropsicofisiologia Mestrando em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Ceará Especializando em Neuropsicologia pela Faculdade Christus Terapeuta Cognitivo-Comportamental do Centro Terapêutico Viva, especializado no tratamento da dependência Química Resumo O abuso do álcool é bastante presente em nossa sociedade e permanece associado a inúmeros problemas sociais, econômicos e de saúde. Seu tratamento requer ferramentas psicoterapêuticas, farmacológicas e sociais. Em relação à farmacoterapia, as medicações classicamente utilizadas têm atuação comprovada no tratamento do alcoolismo com boas evidências de eficácia clínica. No entanto, novas medicações estão sendo testadas em busca de maior resposta terapêutica, mas não podem ser utilizadas como única alternativa, e sim em conjunção com outras abordagens que contemplem a perspectiva biopsicossocial, dada a complexidade do fenômeno. Introdução O alcoolismo é uma desordem crônica caracterizada por períodos cíclicos de consumo excessivo de etanol, retirada da substância, abstinência e recaída. O abuso do álcool é bastante presente em nossa sociedade e permanece associado a inúmeros problemas sociais, econômicos e de saúde. O abuso do álcool é um padrão de uso mal-adaptativo do álcool que leva a prejuízos clinicamente significativos, manifestos por um ou mais dos seguintes sintomas (que não preenchem os critérios para dependência alcoólica), dentro de um período de 12 meses: uso recorrente resultando em falha no cumprimento das obrigações no trabalho, escola ou lar; uso do álcool em situações potencialmente perigosas; uso do álcool resultando em problemas legais; ou uso continuado do álcool apesar dos prejuízos sociais e interpessoais recorrentes. O alcoolismo é um transtorno prevalente associado a uma taxa relevante de mortalidade e com baixa resposta ao tratamento. Segundo amplo estudo domiciliar realizado em 2001, envolvendo 107 cidades com mais de 200 mil habitantes correspondendo a habitantes, ou seja, 27,7% do total do Brasil, o uso na vida de álcool encontrado na população total foi de 68,7%. Tal proporção se manteve mais ou menos estável para as diferentes faixas etárias, lembrando que, entre 12 e 17 anos, 48,3% dos entrevistados já usaram bebidas alcoólicas. A prevalência de dependentes de álcool na população estudada foi de 11,2%, sendo de 17,1% para o sexo masculino e 5,7% para o feminino. A prevalência de dependentes foi mais alta nas regiões Norte e Nordeste, com porcentagens acima dos 16%. Neste estudo, destacou-se negativamente a constatação de que, no Brasil, 5,2% dos adolescentes (12 a 17 anos de idade) eram dependentes do álcool, sendo que, no Norte e

2 Nordeste, essa porcentagem ficou próxima dos 9%. As bebidas alcoólicas têm sido o principal motivo de internação psiquiátrica envolvendo o uso de substâncias, dado que verificou-se internações de um total de ocorridas em 367 hospitais psiquiátricos brasileiros, em Estes dados revelam a presença notável do álcool e seus prejuízos associados em nossa sociedade, que se traduz em um grave e preocupante problema de saúde pública no país. Considerando que o álcool é uma substância neurotóxica, é comum a ocorrência de problemas cerebrais nos pacientes, comprovados através das técnicas de neuroimagem (TC, RM, PET e SPECT) não apenas nos primeiros dias de abstinência, mas também meses após o último consumo da substância, além de problemas em diversos sistemas do organismo, como complicações hepáticas, gástricas, dermatológicas, etc. O tratamento do alcoolismo, de uma perspectiva ampla, tais como outros distúrbios relacionados ao uso de substâncias, deve ser abordado dentro de um modelo biopsicossocial, em que se verifica eficácia quando da utilização de técnicas oriundas da terapia cognitivo-comportamental, atenção à família, promoção e manutenção de relações sociais saudáveis, além do tratamento medicamentoso seja este alopático ou fitoterápico. Neste ponto, até hoje, poucas medicações tem sido eficazmente utilizadas na redução de taxas de recaída ou de ingestão do álcool em pacientes dependentes. Interações moleculares e patofisiologia do álcool Em termos moleculares, o álcool age basicamente através da molécula do etanol. Neurologicamente, o etanol interage com diversos receptores e sistemas transmissores no cérebro. É mais conhecida a relação do etanol com o sistema GABAérgico, especificamente as subunidades α1, β2, γ2 de receptores GABA A. O neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) é a principal substância inibitória do sistema nervoso central, que age em receptores de dois tipos, GABA A e GABA B. O etanol age como agonista de receptores GABAérgicos, ou seja, favorecendo a atuação dos transmissores que atuam nestes locais, desse modo, produzindo uma ação ansiolítica e lentificando o processamento cognitivo dos usuários. O álcool também interage com o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, o glutamato, especialmente em receptores do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato). Para este transmissor, o álcool age antagonizando os efeitos estimuladores dos transmissores glutamatérgicos, ou seja, dificultando a ativação do neurônio subseqüente no processo de produção e transmissão da informação no cérebro. Esta atividade resulta em déficits cognitivos agudos e crônicos tais como impulsividade e baixa capacidade de julgamento, como os descritos em seguida neste artigo, e contribui para o aparecimento da síndrome de abstinência, na medida em que o cérebro reage adaptativamente ao bloqueio de tais receptores aumentando a oferta destes nos neurônios pós-sinápticos. Desse modo, ocasionando uma hiperativação destas regiões quando na ausência da substância, gerando sintomas físicos da abstinência, como tremedeira, que são aliviados com ingestão subseqüente do etanol. Este efeito é bastante prejudicial ao cérebro, pois é responsável por um efeito denominado excitotoxicidade, onde podem ocorrer danos neuronais devido à entrada excessiva de cálcio a partir da superpopulação de receptores de glutamato condicionada pelo uso abusivo álcool.

3 Principalmente, neurofarmacologicamente, como toda droga de abuso, o álcool estimula as vias dopaminérgicas mesolímbicas que partem da área tegmental ventral. Este mecanismo facilita a liberação de dopamina para o nucleus accumbens, o centro de recompensa do cérebro. O aumento dos níveis de dopamina extracelular verificado no mesencéfalo com o uso repetido da substância causa sensibilização da área, contribuindo para um processo de condicionamento comportamental, de modo que, com a exposição a estímulos relacionados ao álcool, como locais, pessoas ou estados emocionais associados ao consumo prévio da substância, a fissura (craving) seja despertada, estimulando o indivíduo a consumir o álcool e se tornar dependente, sempre em busca da sensação de prazer e/ou alívio de desprazer. Aspectos neuropsicológicos do abuso do álcool A Neuropsicologia, ramo da psicologia que estuda as relações entre danos cerebrais e seus efeitos na cognição e no comportamento do indivíduo, aplicada ao abuso e dependência do álcool, investiga a possível existência de comprometimentos neurocognitivos dos usuários, procurando relacioná-los aos achados estruturais e funcionais de neuroimagem (Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética, Tomografia por Emissão de Pósitrons - PET e Tomografia por Emissão de Fóton Único - SPECT). Foi verificado, no que se refere ao uso agudo, que o álcool tende a comprometer uma miríade de funções cognitivas, tais como a atenção, memória, funções executivas e viso-espaciais, enquanto que no uso crônico, alterações são comumente observadas na memória, aprendizagem, análise e síntese visoespacial, velocidade psicomotora, funções executivas e tomada de decisões, podendo chegar a transtornos persistentes de memória e demência alcoólica. Os déficits cognitivos encontrados nos dependentes de álcool, principalmente das funções executivas (frontais), que envolvem o controle inibitório e a memória operacional (working memory), têm implicação direta na aderência ao tratamento e na manutenção da abstinência, tanto para a escolha de estratégias a serem adotadas como para a análise do prognóstico. Acreditando-se que a avaliação neuropsicológica pode ter um papel muito importante para a detecção e avaliação da progressão destas alterações, alguns estudos apontam que a Bateria de Avaliação Frontal FAB pode ser especialmente precisa nesta tarefa. Para o tratamento dos déficits possivelmente encontrados em pacientes alcoolistas, a reabilitação cognitiva tem papel relevante em sua recuperação funcional e reinserção psicossocial destes pacientes, apesar de ser relativamente negligenciada na maioria dos programas de tratamento direcionados a dependentes químicos. Farmacoterapia do alcoolismo Dissulfiram O dissulfiram pode ser tido como o mais amplamente difundido fármaco desenvolvido para o tratamento do alcoolismo, sendo bastante utilizado, ainda hoje, em comunidades terapêuticas e outra unidades clínicas de atendimento ao alcoolista. Esta substância age quebrando a cadeia de metabolização da molécula de etanol. No organismo, quando o indivíduo ingere o álcool, este passa por uma transformação no fígado, mediada pela enzima álcool desidrogenase (ADH), gerando uma nova substância denominada acetaldeído. Em

4 seguida, por intermédio da ação de outra enzima a aldeído desidrogenase (ALDH), o acetaldeído, que é extremamente tóxico para o organismo, transforma-se em acetato. O dissulfiram age justamente no bloqueio da enzima aldeído desidrogenase, permitindo o acúmulo de acetaldeído no corpo, causando reações desagradáveis, como rubor facial e no tronco superior, dor de cabeça latejante, palpitações, taquicardia, náusea, vômito e incômodo em geral. A fundamentação do tratamento se baseia em que, se o paciente está sob o efeito da droga, ele não poderá consumir álcool, tendo que decidir todo dia se toma a medicação, resistindo à fissura (craving), ou opta por ingerir a droga. Além disso, efeitos de processos secundários de aprendizagem, podendo aí estar envolvido algum fator condicionante, também podem exercer efeitos positivos em busca da abstinência total. A administração da substância deve ser feita com o consentimento do paciente, prevenindo o terapeuta de agir impositivamente, daí a importância de um bom vínculo terapêutico e do despertar e incentivo à motivação para o tratamento. Os efeitos colaterais do dissulfiram que podem surgir são letargia e fadiga no início, vômito, gosto desagradável na boca, halitose, impotência, falta de ar e, eventualmente, psicose, dermatite alérgica, neurite periférica e danos às células hepáticas. Apesar de muitos anos de uso clínico e algumas evidências publicadas em anais científicos, não há consenso sobre sua eficácia no tratamento do alcoolismo, devendo ser utilizada com supervisão profissional e como parte de um programa abrangente de tratamento. Antagonistas de receptores opióides Naltrexona e Nalmefene Outra classe de medicação que têm comprovada atuação no tratamento são os antagonistas de receptores opióides. Esta medicação pode reduzir a fissura pelo uso do álcool, bem como diminuir o efeito prazeroso proporcionado. Isso ocorre devido ao bloqueio da atividade opióide que interage especialmente com a área tegmental ventral, localizada no mesencéfalo. Tal estrutura se liga ao núcleo acumbente no estriado ventral, constituindo o chamado sistema de recompensa do cérebro, já descrito anteriormente neste trabalho. Portanto, como a sensação de prazer proporcionada pelo álcool é decorrente da ativação deste sistema, sua inibição por antagonistas opióides, inibiria a área tegmental ventral de desencadear todo o processo, gerando os efeitos acima mencionados, ou seja, diminuindo a euforia causada pelo uso da substância e reduzindo a compulsão pelo seu uso. Os pacientes candidatos a usar este tipo de medicação não devem ser usuários de opióides ou ter doenças do fígado, devem ter a abstinência como objetivo e fazer parte de um programa de tratamento psicossocial. Apesar de ser um fármaco com margem razoável de segurança, difundida amplamente na clínica, seus efeitos colaterais incluem náusea, vômito, dor de cabeça, perda de energia, dor abdominal, dores nas juntas e nos músculos e dificuldade para dormir. Outros efeitos menos comuns ainda podem ocorrer, tais como perda de apetite, diarréia, constipação, aumento de sede, dor no peito, aumento de sudorese, aumento de energia, irritabilidade, calafrios, retardo na ejaculação e diminuição da potência sexual. Acamprosato Uma medicação que vem sendo utilizada com relativo sucesso como parte do programa terapêutico, destinada a reduzir a recaída da dependência do álcool, é o acamprosato (acetil-homotaurinato de cálcio). Seu mecanismo de ação não é bem conhecido. Sugere-se que este bloqueie receptores GABA B pré-sinápticos e antagonize a ativação de

5 receptores NMDA no hipocampo e no nucleus accumbens. Sua eficácia, em termos neurofarmacológicos, se deve a sua capacidade de restaurar a transmissão glutamatérgica alterada pelo álcool. Esta medicação tem licença para uso em diversas regiões do globo, como vários países sul-americanos, na Austrália e na a maioria dos países europeus cuja França é seu maior expoente. O acamprosato é uma droga segura, que parece não ter efeitos aditivos ou interagir com o álcool ou diazepam, assim como se mostra segura se utilizada juntamente com antidepressivos. Seus efeitos colaterais podem surgir como diarréia e desconforto abdominal em 10% dos pacientes e não pode ser administrado a pacientes que sofram de insuficiência renal grave ou deficiência hepática grave, bem como mulheres grávidas ou eu estejam amamentando. Agentes serotoninérgicos Algumas evidências sugerem que os antidepressivos mais modernos, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), como a fluoxetina e o citalopram, reduzem em 20% o consumo de álcool em bebedores sociais e em bebedores começando a ter problemas com bebida. Os resultados mais satisfatórios ocorrem quando há integração do tratamento medicamentoso com terapia cognitivo-comportamental em pacientes não-deprimidos. A redução significativa da fissura foi observada com o uso do citalopram. Tal medicação deve ser utilizada com bastante cautela, pois pode aumentar o consumo entre alcoolistas de início tardio (tipo A). O hidrocloreto de buspirona, um agonista parcial 5- hidroxitriptamina (5HT 1A ), retém evidências de que contribua no tratamento da dependência de álcool, basicamente pela atuação na redução da ansiedade. Acredita-se que esta atuação possa ser útil na condução de pacientes ansiosos dependentes de álcool, mas não para aqueles dependentes não-ansiosos. Outra medicação que interage com receptores serotoninérgicos e parece ter efeitos benéficos no tratamento do alcoolismo é o hidrocloreto de ondansetron, um antagonista específico 5HT 3. Foi visto que esta medicação pode atuar no desenvolvimento precoce do alcoolismo (antes dos 25 anos de idade), diminuindo o beber e aumentando as taxas de abstinência. Antiepiléptico Topiramato Dada a atual falta de medicações com impacto significativo sobre a referida patologia, o topirimato aparece como grande promessa de tratamento para a dependência alcoólica. Seu efeito terapêutico é de alcance moderado e seus benefícios efetivos parecem aumentar com o tempo. Testes clínicos têm demonstrado a eficácia do topiramato pela melhora em todas as medidas de auto-relato que se referem ao beber e pelo aumento da qualidade de vida entre indivíduos alcoolistas. Neurofarmacologicamente, o topiramato aumenta a atividade neuronal relacionada ao GABA A e simultaneamente antagoniza receptores glutamatérgicos AMPA e cainato, os quais podem diminuir a liberação de dopamina induzida pelo álcool no nucleus accumbens. Teoricamente, a inibição gabaérgica de neurônios dopaminérgicos no nucleus accumbens interromperia o aumento rebote glutamatérgico excitatório, característico do alcoolismo crônico, bem como atenuar atividade dopaminérgica mesolímbica. Isto poderia amenizar os efeitos agudos recompensatórios da ingestão alcoólica no mesencéfalo e protegeria o cérebro do aumento da atividade glutamatérgica causada pela ingestão alcoólica crônica.

6 Somado à dependência do álcool, o topiramato também pode ser útil no tratamento da abstinência alcoólica. Como outros anticonvulsivantes, topiramato inibe excesso de agitação do sistema nervoso simpático e hiperexcitabilidade neuronal, características da síndrome de abstinência alcoólica. Com isso, estudos pré-clínicos e o conhecimento dos mecanismos de ação dão suporte à idéia de que o topiramato possa reduzir os sintomas de abstinência, prevenir recaída e promover abstinência em longo prazo. Entretanto, maiores informações são necessárias para assegurar se o consumo reduzido de álcool associado com topiramato observado nas pesquisas se deve mais ao período de tempo de administração da medicação (5 semanas) ou à máxima dosagem alcançada (300mg). Desse modo, é possível que doses mais baixas possam ser clinicamente efetivas. Importante ressaltar que, apesar da necessidade dos profissionais de saúde estarem conscientes de que apesar do topiramato apresentar bons resultados no tratamento da dependência química, o fabricante ainda não aprova a utilização do medicamento para este fim. Compostos relacionados aos sistemas de neuropeptídeos O estresse é tradicionalmente tido como uma medida da capacidade de estímulos externos e internos ativarem o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA). Uma vasta gama de evidências indicam que a atividade hiperregulada do sistema do hormônio liberador de corticotropina (CRH, sigla em inglês) confere susceptibilidade para a excessiva autoadministração de álcool e para a recaída em seguida ao período de abstinência. A desregulação crônica do eixo HPA é associada com o desenvolvimento de desordens do humor e adicção ao álcool. Recentemente, uma série de pesquisas tem focado na identificação de novos alvos farmacológicos no tratamento do alcoolismo relacionados a este sistema. Dentre estes, existem vários sistemas peptidérgicos conhecidos por seu papel na regulação da resposta ao estresse e ansiedade (corticotropinas, opióides e taquicininas). Por meio da ativação do receptor do hormônio liberador de corticotropina 1 (CRH-R1), CRH estimula a síntese e liberação do hormônio adrenocorticotropico pela glândula pituitária anterior, o qual, por sua vez, estimula a síntese e liberação do cortisol pelo córtex da medula adrenal. O recentemente sintetizado antagonista do CRH-1R, 3-(4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl)-8- (1-ethylpropyl)-2,6-dimethyl-imidazo[1,2-b]pyridazine (MTIP), é um novo, oralmente disponível e cérebro penetrante antagonista de CRH-R1. Experimentos em animais demonstraram sua boa eficácia em relação à dependência alcoólica, atenuando autoadministração de etanol e recidiva na procura do etanol. Baseado nestes achados, MTIP é um mais promissor candidato para o tratamento desta patologia. De igual interesse é a observação de que a Urocortina 1 (Ucn1), um outro peptídeo da família das corticotropinas, pode modular a ingestão e preferência pelo álcool. Por exemplo, tem sido mostrado que este sistema peptidérgico, primariamente sintetizado no núcleo Edinger-Westphal, é superexpressado em camundongos e ratos com inata alta preferência por etanol e sua ingestão. Além disso, tem sido mostrado que exposição ao álcool, mas não sacarina em camundongos induz aumento da expressão da proteína Fos neste núcleo. Por fim, lesões eletrolíticas do núcleo Edinger-Westphal bloqueiam preferência pelo álcool em camundongos treinados a beber excessivamente, considerando que a microinjeção de Ucn1 no septo lateral seletivamente atenua auto-administração do álcool.

7 Resultados de experimentos com Neuropeptideo Y (NPY), um neuropeptídeo ansiolítico endógeno também envolvido na adaptação comportamental a estressores, mostraram que quando dado intra-cérebro-ventricularmente, reduz ingestão de álcool em ratos pós-dependentes, mas não em não-dependentes. Quando um vetor viral é usado para superexpressar o NPY na amígdala, foram observados diminuição da ingestão de álcool e efeitos ansiolíticos leves em ratos com histórico de dependência. Em contraste, em animais com história de exposição ao etanol, administração de um antagonista ao receptor Y2 présináptico, o qual teoricamente aumentou a disponibilidade de NPY na fenda sináptica, também diminuiu a ingestão de etanol. Os resultados também apontam para o sistema de Nociceptina/Orfanina FQ (N/OFQ) como outro neuromodulador importante em comportamentos relacionados ao estresse e abuso de álcool. Por exemplo, os dados mostram que a ativação de receptores de nociceptina (NOP) pelo N/OFQ reduz home cage ethanol drinking e auto-administração operante de etanol em ratos. N/OFQ também reduz reinstalação da procura ao etanol condicionada e induzida por estresse em ratos. Apesar destes efeitos estarem bem documentados em ratos msp, em ratos Wistars, N/OFQ não alterou o consumo de álcool. Estudos neuroquímicos e moleculares demonstraram que as diferenças na função hiperregulada do N/OFQ de ratos msp em relação aos ratos Wistar, se deve ao núcleo central da amígdala (CeA, sigla em inglês). Nesta área, o sistema é hipofuncional devido ao não acoplamento do receptor de NOP a partir da transdução do sinal mediado por proteína G. É digno de nota que a estimulação de receptores de NOP no CeA pela administração ligantes exógenos potencialmente e seletivamente reduz auto-administração em ratos msp. Um exemplo de pesquisa translacional de sucesso vem do estudo do sistema de neurocininas NK1. De fato, partindo de evidências pré-clínicas indicando que receptores NK1 são altamente expressos em áreas cerebrais envolvidas nas respostas ao estresse e na recompensa pela droga e de achados mostrando que a deleção genética destes receptores em ratos marcadamente diminui o consumo voluntário de álcool e aumenta a sensibilidade à substância, o novo antagonista de receptor NK1, LY686017, foi testado em alcoólicos recentemente desintoxicados. Os resultados mostraram que nestes pacientes a droga significantemente suprimiu a fissura espontânea pelo álcool e melhorou o bem-estar geral. O LY também anulou a fissura induzida pela combinação de estresse social e fatores determinantes do uso da substância. Em resumo, estes estudos demonstram que vários sistemas peptidérgicos ligados à regulação do estresse também podem modular comportamento álcool-dependente em animais de laboratório e em humanos. O estudo destes sistemas pode prover novas hipóteses sobre a neurobiologia da adicção alcoólica. Além disso, drogas com alvo nestes sistemas pode ter potencial significante para o tratamento do alcoolismo. Novas medicações Demais alternativas promissoras no tratamento da dependência alcoólica envolvem agonistas parciais de receptores colinérgicos, antagonistas de receptores canabinóides CB1 e novos antipsicóticos, como aripiprazol (sendo este ultimo com alguns resultados controversos), assim como algumas medicações elaboradas a partir de princípios ativos

8 extraídos de plantas, da classe dos fitoterápicos, destacando-se, neste sentido, o Quercus Glandium (ainda carente de evidências cientificamente comprobatórias). Considerações finais As medicações classicamente utilizadas no tratamento do alcoolismo, o dissulfiram, a naltrexona e o acamprosato, têm atuação comprovada no tratamento do alcoolismo com boas evidências de eficácia clínica. Adicionalmente, novas investigações proverm alguns insights interessantes sobre a correlação entre abuso de álcool, efeitos negatives do estresse e ansiedade e a função de diferentes sistemas peptidérgicos. De particular interesse são os dados mostrando que a progressão da dependência ao etanol pode ser facilitada por alta sensibilidade inata ao estresse pelo recrutamento de mecanismo de estresse pelo histórico de intoxicação por etanol. Como foi enfatizado neste trabalho, enquanto estratégia terapêutica, tais medicações, a partir da experiência no tratamento de dependentes químicos, não podem ser utilizadas como única alternativa, mas em conjunção com outras abordagens que englobem a perspectiva psicológica e a social, partindo da perspectiva biopsicossocial de entendimento das desordens do comportamento. A utilização exclusiva de medicação, seja ela alopática ou fitoterápica, não é suficiente para afetar a origem do problema, ou seja, remitir os sintomas em sua fonte. A medicação torna-se um coadjuvante imprescindível nos casos de dependência alcoólica, na medida em que tem uma atuação significante na redução dos sintomas de abstinência e parece colaborar no controle da fissura. Desse modo, o terapeuta tem mais facilidade para explorar e trabalhar os conteúdos referentes ao processo terapêutico, permitindo maior adesão ao tratamento em busca da abstinência. Levando-se em consideração que o álcool, certamente, contribui fortemente na etiologia e manutenção de vários problemas sociais, econômicos e de saúde, torna-se premente a realização de estudos epidemiológicos sistemáticos no que se refere ao uso e/ou abuso de substância psicoativas e seu tratamento, em direção a uma conscientização crescente das autoridades públicas que levem a uma mobilização de esforços para atenuar os prejuízos associados à conjuntura atual, em parceria com os profissionais clínicos e pesquisadores do campo da Saúde. Referências Ciccocioppo R. et al. (2009) Stress-related neuropeptides and alcoholism: CRH, NPY, and beyond. Alcohol; 43: Cunha PJ & Novaes MA. (2004) Avaliação Neurocognitiva no abuso e dependência do álcool: implicações para o tratamento. Rev Bras Psiquiatr; 26(Supl I): Edwards G, Marshall J & Cook, CH. (2005) O Tratamento do Alcoolismo: Um Guia para Profissionais de Saúde. 4 ed. Artmed Editora.

9 Galduróz JCF & Caetano R. (2004) Epidemiologia do uso do álcool. Rev Bras Psiquiatr; 26(Supl I): 3-6. Garbutt, (1999) Pharmacological Treatment of Alcohol Dependence: A Review of the Evidence. JAMA; 281(14): Johnson, B.A. (2010) Medication Treatment of Different Types of Alcoholism. Am J Psychiatry; 167 : Kenna GA et al. (2009) Review of Topiramate: An Antiepileptic for the Treatment of Alcohol Dependence. Current Drug Abuse Reviews; 2: Lowery, E.G.; Thiele, T.E. (2010) Pre-clinical evidence that corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists are promising targets for pharmacological treatment of alcoholism. CNS Neurol Disord Drug Targets; 9(1):