UTILIZAÇÃO DO CLORIDRATO DE TRAMADOL NO CONTROLE DA DOR EM PEQUENOS ANIMAIS

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1 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO INSTITUTO QUALITTAS CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO LATO SENSU EM CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS UTILIZAÇÃO DO CLORIDRATO DE TRAMADOL NO CONTROLE DA DOR EM PEQUENOS ANIMAIS Juliana Gomes Ferraz Jardim Goiânia, maio 2007

2 JULIANA GOMES FERRAZ JARDIM Aluna do Curso de Especialização lato sensu em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais da UCB UTILIZAÇÃO DO CLORIDRATO DE TRAMADOL NO CONTROLE DA DOR EM PEQUENOS ANIMAIS Trabalho monográfico de conclusão do curso de especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais (TCC), apresentado à UCB como requisito parcial para a obtenção do título de Especialista em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, sob a orientação da Profª. MSc. Ingrid Bueno Atayde. Goiânia, maio 2007

3 UTILIZAÇÃO DO CLORIDRATO DE TRAMADOL NO CONTROLE DA DOR EM PEQUENOS ANIMAIS Elaborado por Juliana Gomes Ferraz Jardim Aluna do Curso de Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais da UCB Foi analisado e aprovado com grau:... Goiânia, de de. Membro Membro Professor Orientador Presidente Goiânia, maio ii

4 Agradecimentos Ao ser maior que é Deus que se faz constante em minha vida e ao qual ao agradeço plenamente todas as minhas conquistas, pois com certeza sem ele eu nada seria. iii

5 RESUMO JARDIM, Juliana Gomes Ferraz. Utilização do cloridrato de tramadol no controle da dor em pequenos animais. A medicina veterinária despertou para a importância da dor apenas recentemente, citando-se tanto questões éticas quanto resultados e prognóstico quando tratada adequadamente. Existem vários métodos para combater os caminhos da dor, podendo ser utilizados isoladamente ou associados, dependendo da intensidade e local do estímulo doloroso. Assim há sempre que se diferenciar a dor fisiológica que possui a função de proteção, da dor clínica, que deve ser tratada.o presente trabalho teve como objetivo demonstrar a utilização do cloridrato de tramadol na prevenção e no tratamento da dor, suas indicações, dose, contra indicações e toxicidade do medicamento na clínica de pequenos animais. JARDIM, Juliana Gomes Ferraz. ABSTRACT Use of tramadol hydrochloride on the control of pains in small animals. Veterinary Medicine has only recently awakened for the importance of pain and its control both in ethic and prognosis matter. There are several methods to control pain in its mechanisms which can be use alone or combined, depending on the intensity and site of pain stimuli. Therefore, it s necessary to differentiate physiologic and clinical pain, where the first protects the individual, the second must be treated. This present study had the scope of demonstrating the use of tramadol hydrochloride on preventing and treating pain, its indications, dose, and toxicity in the clinics of small animals. iv

6 SUMÁRIO Página Resumo...iv Índice de figuras...vii 1. Introdução Revisão da Literatura Dor nos animais Origem da dor Avaliação da dor Mecanismos da dor Tratamento da dor com opioídes Tramadol Farmacologia Indicações Terapêuticas Efeitos Tóxicos e Riscos de dependência Posologia e administração Interações Farmacológicas Efeitos adversos Efeitos adversos gerais Overdose...21 v

7 Naloxona Considerações sobre dor Considerações Finais...25 Referências bibliográficas...26 vi

8 LISTA DE FIGURAS 1. Mecanismo de propagação da dor. Esquematização dos mecanismos da dor rápida, lenta e referida Esquematização do mecanismo de transmissão do impulso nervoso Esquematização da molécula do Cloridrato de Tramadol Esquematização da localização de receptores específicos dos opioídes vii

9 1-INTRODUÇÃO TEIXEIRA (2005) cita Platão ao afirmar que a dor é uma emoção que mora na alma". A palavra dor é derivada do latim "dolore", que significa penalidade e do grego "poine", que se refere à punição. Além da dor física existe a dor psíquica, expressa pelo sentimento, o "feeling", que implica emoção e cognição. A dor é antes de tudo um mecanismo de proteção do corpo, uma reação natural desenvolvida pelo organismo e ocorre sempre que qualquer tecido estiver sendo lesado. Esta lesão faz com que o indivíduo reaja para remover o estímulo doloroso. É uma manifestação orgânica a estímulos somáticos ou psíquicos. Os insistentes apelos da sociedade e o reconhecimento pela ciência através da comprovação científica da necessidade de controlar a dor, provocou o surgimento de uma nova ética social para os animais, baseada na profilaxia, reconhecimento e manejo dos estímulos á dor (CONCEIÇÃO et al., 2000). Durante muitos anos, pensava-se que os animais eram desprovidos de sensibilidade à dor, a maioria dos procedimentos anestésicos negligenciava a analgesia, acreditando serem desnecessários medidas para controle da mesma. Somente a partir do aprofundamento do conhecimento do mecanismo de fisiologia da dor houve o aprimoramento das técnicas para o seu controle, em suas diversas formas. Taís técnicas são baseadas na profilaxia, reconhecimento e

10 manejo dos estímulos nociceptivos. Vários livros de anestesia veterinária se referiam ao procedimento anestésico como sendo uma contenção química e deixavam claro que se pretendia apenas a quietude do animal, sem se importar com a dor ou o sofrimento (TEIXEIRA, 2005). O alivio da dor melhora a qualidade de vida do animal e ajuda a restaurar as funções fisiológicas com maior rapidez. Diante desta condição têm sido desenvolvidos vários trabalhos sobre o cloridrato de tramadol para controle da dor. O tramadol (4,fenilpiperidina) é um analgésico de ação central, estruturalmente relacionado à morfina e à codeína.. Sua utilização em veterinária esta sendo ampliada, com estudos em cães, porém, há poucos trabalhos relatando o uso de tramadol em gato (CASSU et al., 2003). Este fármaco foi licenciado em 1977 para uso em humanos, demonstrando ter eficácia similar à morfina (CALDEIRA et al., 2006). Informação similar foi verificada em cães por FANTONI (2001). Apesar da utilização crescente do tramadol na rotina hospitalar veterinária, os estudos farmacológicos são recentes em animais, aspecto este que torna relevante o desenvolvimento de pesquisas nessa área. Este trabalho tem por objetivo fazer uma revisão do analgésico tramadol, abordando as suas características, indicações de uso clínico deste fármaco, bem como os principais efeitos de sua utilização. 2

11 2 - REVISÃO DE LITERATURA: 2.1 Dor nos animais A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) descreve a dor como "uma experiência sensorial ou emocional desagradável associada com dano tecidual real ou potencial". Este conceito, estabelecido para a espécie humana, tem sido, atualmente, extrapolado para os animais, quando submetidos a estímulo nociceptivo ou doloroso (MATHEUS, 2005). A avaliação do sofrimento animal é uma observação subjetiva, e deve-se muito a avaliação individual de sinais emitidos e principalmente na avaliação do estado geral do animal e do evento que sofreu ou que tenha sido acometido (CONCEIÇÃO et al., 2000). OLIVA et al. (2004) descrevem que o desconhecimento dos benefícios causados pela analgesia, a falta de familiarização com os analgésicos indicados para cães e gatos e o temor dos efeitos colaterais por eles causados, foram durante muito tempo os responsáveis pela relutância por parte dos profissionais da veterinária em utilizar fármacos para o controle da dor, e associase a isto a dificuldade de identificar a dor nos animais. Devido ao fato de estruturas anatômicas e mecanismos neurofisiológicos envolvidos na percepção da dor serem marcadamente 3

12 semelhantes nos homens e nos animais, é razoável assumir que, se um estímulo é doloroso para uma pessoa, o será também para um animal (THURMON et al., 1996) Origem da dor A dor pode ser originada de estímulos ambientais que sensibilizam os receptores nociceptivos presentes na pele, nas vísceras, nos vasos sanguíneos e nas fibras do músculo esquelético. A modulação desses receptores é realizada por substancias algogênicas, que provem de processos inflamatórios, traumáticos e/ou isquêmicos e são liberadas pelas células lesadas. Os receptores geram impulsos nociceptivos que, por meio das fibras nervosas periféricas são transferidos para as lâminas da medula espinhal, onde são processadas e seguem, através das vias aferentes do tálamo-responsáveis pelos componentes físicos da dor-até o córtex cerebral e as vias aferentes do sistema límbico, que são relacionadas com os aspectos emocionais da dor (OLIVA et al., 2004) Avaliação da dor O grau com que um animal reage à dor varia entre indivíduos, mas, principalmente, entre as espécies. Isto resulta da capacidade do próprio cérebro em suprimir a entrada de sinais de dor no sistema nervoso central, ativando um sistema de controle da dor chamado sistema de analgesia (TEIXEIRA, 2005). 4

13 Os processos da dor resultam em uma série de alterações fisiológicas como diminuição da ingestão de água e de comida, levando a perda de peso, catabolismo protéico e até desidratação, com aumento do nível de aldosterona, cortisol, e catecolaminas. Há também alterações respiratórias (freqüência e padrão) que sugerem dor, desconforto e estresse. A avaliação comportamental é espécie-específica e também de grande importância já que o animal com dor pode se apresentar às pupilas dilatadas, apático, deprimido, indiferente ao meio, ou até extremamente agressivo. Pode aparecer desassossegado, tremendo, gemendo, lamuriando, uivando ou mesmo emitindo latidos anormais. A postura corporal é alterada assim como a expressão facial (OLIVA et al., 2004). Durante os episódios de dor observa-se, aumento da secreção de cortisol, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), glucagon, hormônio antidiurético (ADH), hormônio do crescimento e outros hormônios catabólicos ativos, ocorrendo, ainda, diminuição da insulina e da testosterona. Essas respostas são características do estresse e levam há alterações metabólicas como a hiperglicemia, aumento do consumo de oxigênio e aumento do catabolismo protéico (THURMON et al., 1996). O aumento do nível de aldosterona causa retenção de sódio e desequilíbrio hidroeletrolítico. A elevação dos níveis de cortisol causa a hiperglicemia. Já o aumento das catecolaminas promove alterações cardíacas como arritmias e aumento no consumo de oxigênio pelo miocárdio (OLIVA et al., 2004). 5

14 2.2 - Mecanismos da dor Sendo a dor uma experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada a dano tecidual real ou potencial, sendo sempre uma experiência subjetiva, sua percepção envolve, portanto, dois componentes: o estímulo doloroso (nocicepção) e a reação emocional à dor. Várias estruturas anatômicas envolvendo, principalmente, o sistema nervoso central (SNC) são responsáveis pela percepção dolorosa. Nestas estruturas, neurotransmissores diferentes realizam a função bioquímica de transmitir a dor (FANTONI, 2002). A nocicepção é a percepção de um estímulo nocivo, enquanto a dor é produzida por partes específicas do cérebro responsáveis pelo processamento do estímulo, ou seja, "a dor ocorre no cérebro", conforme visto na figura 1 (TEIXEIRA, 2005). FIGURA 1: MECANISMO DE PROPAGAÇÃO DA DOR. ESQUEMATIZAÇÃO DOS MECANISMOS DA DOR RÁPIDA, LENTA E REFERIDA. Fonte: TEIXEIRA (2005). 6

15 A dor é originada pela estimulação de receptores periféricos livres e transportada para o sistema nervoso central. Estes receptores livres, que são os nociceptores são ativados por, basicamente, 4 tipos de estímulo: mecânico, elétrico, térmico ou químico. A ativação dos nociceptores é, em geral, associada a uma série de reflexos, tais como o aumento do fluxo sanguíneo local, a contração de músculos, mudanças na pressão sanguínea sistêmica e dilatação da pupila. Quando um tecido é lesado, as suas células liberam prostaglandinas e leucotrienos, que aumentam a sensibilidade dos nociceptores. Hipersensibilizados, os nociceptores são capazes de transformar em dor qualquer impulso, este fenômeno é um mecanismo de defesa do organismo e é conhecido como hiperalgesia (CUNNIGHAN, 1999). Os nociceptores são ligados ao SNC por intermédio de fibras nervosas. A transmissão ocorre à velocidade de 1 metro/segundo. Todas as fibras levam os impulsos até a medula espinhal; esta conduz a informação até o tálamo. Os estímulos captados levados pelas fibras nervosas até a medula espinhal, vão encaminhando se ao tálamo pelas vias espinotalâmicas aferentes, e é neste momento, quando a informação atinge o tálamo, que a dor é detectada. Os impulsos que alcançam o cérebro provocam respostas reflexas e conscientes (THURMON et al., 1996; FANTONI, 2001). Conforme já descrito anteriormente, os receptores podem ser excitados por estímulos mecânicos, elétricos, térmicos e químicos. As terminações nervosas estão presentes em fibras nervosas mielínicas A-δ e amielínicas-c, presentes na pele, vísceras, vasos sanguíneos e fibras do músculo esquelético. A atividade desses receptores é mediada por várias substâncias 7

16 químicas, liberadas em decorrência de processos inflamatórios, traumáticos ou isquêmicos. Entre as substâncias pode-se citar histamina, serotonina, bradicinina, acetilcolina, leucotrieno, substância P, tromboxano e fator de ativação plaquetária. Conforme vistos na figura 2 (FANTONI, 2002). FIGURA 2: ESQUEMATIZAÇÃO DO MECANISMO DE TRANSMISSÃO DO IMPULSO NERVOSO. Fonte: FANTONI (2002). Devido à presença de fibras nervosas distintas, pode ocorrer uma dupla transmissão dos sinais da dor para o sistema nervoso central. As vias correspondem a dois tipos de dor: a dor aguda ou rápida e a crônica ou lenta. As fibras mielínicas A-δ transmitem a dor rápida, enquanto as fibras amielínicas C transmitem a dor lenta (FANTONI, 2002). 8

17 Tratamento da dor com opióides O próprio cérebro do animal tem a capacidade de suprimir a entrada de sinais de dor ao sistema nervoso central, ativando um sistema de controle da dor. A inibição pode ocorrer na entrada da medula espinhal por complexos inibitórios da dor ou pela presença de neurônios secretores de encefalinas (neurônios encefalinérgicos), tanto na medula quanto no tronco-cerebral. Entre as substâncias naturais mais importantes estão as endorfinas e encefalinas (CUNNIGHAN, 1999). Sabe-se que vários opióides ocorrem naturalmente no corpo: os peptídeos opióides endógenos, dentre eles, a endorfina. Estes receptores específicos ativam sistemas de supressão da dor no cérebro e na medula espinhal. E é exatamente desta maneira que os medicamentos opióides atuam: os fármacos baseados em opiódes mimetizam a ação destes compostos endógenos e associam-se aos mesmos receptores opiódes e ativando o sistema biológico de supressão da dor (CUNNIGHAN, 1999). A ação analgésica deste grupo de fármacos se deve à ocupação de receptores mu, kappa e delta (µ, κ e δ), reforçando a ação fisiológica das endorfinas e a das vias inibitórias noradrenérgicas e serotoninérgicas. Inibem, ainda, a liberação de neuromediadores da dor, como a substância P, e hiperpolarizam os neurônios aferentes do corno posterior da medula. A ação periférica dos opiáceos se explica através da ligação com receptores das terminações nervosas livres, ativos na presença de reação inflamatória (FANTONI, 2002). 9

18 A inibição prévia das vias nociceptivas através de um bloqueio perineural com anestésicos locais ou administração de opióides ou antiinflamatórios, impediriam a sua hiperexcitabilidade e diminuiriam a dor pósoperatória. Os bloqueios peridurais mostram-se efetivos na diminuição do catabolismo nitrogenado, este catabolismo é resultado da liberação dos hormônios do stress (ex.: glucagon, catecolaminas e cortisol), das repercussões pulmonares decorrentes do procedimento cirúrgico e conseqüentemente da morbi-mortalidade. Por esses fatores a analgesia peridural associada à anestesia geral tem-se tornado cada vez mais comum na prática anestésica (CUNNIGHAN, 1999). Como já descrito os opióides endógenos atuam em receptores próprios, inibem, através de vias aferentes, a percepção da sensação dolorosa. Opióides exógenos, como a morfina e o tramadol, nada mais fazem do que agir nestes receptores, mimetizando os efeitos dos opióides endógenos e produzindo analgesia (FANTONI, 2002). A quantidade de receptores opióides varia enormemente entre as espécies e entre indivíduos de uma mesma espécie. Isto explica, não só a diferença na resposta aos estímulos de dor, mas também a variação na eficácia de terapias à base de opióides (TEIXEIRA, 2005). 2.3 Tramadol: Os opióides estão entre os analgésicos mais importantes, atuam em receptores específicos do sistema nervoso central (SNC), modificando a 10

19 interpretação da dor, independente do processo algógeno. O tramadol é um analgésico opióide sintético com dois mecanismos de ação diferentes mais sinérgicos: tem efeito agonista opióide parcial e inibe a recaptura de mono aminas neurotransmissoras. Sua eficácia analgésica tem sido considerada comparável à da morfina (BRONDANI, 2003; CASSU et al., 2003). Trata-se de um agente opióide agonista puro, com seletividade para o receptor mu(µ), ligando-se fracamente aos receptores kappa (κ) e delta (δ) (CASSU et al., 2003). CALDEIRA et al., (2006), também descrevem o tramadol como um análogo sintético da codeína que produz analgesia de ação central mediada por receptores opióides µ e por um mecanismo de ação não opióide, a ação monoaminérgica, sendo capaz de bloquear os impulsos na medula espinhal por ação mista. O tramadol é classificado como opióide por sua ação agonista sobre os receptores mu (µ), e 30% de sua ação analgésica é revertida pela naloxona. Também atua sobre a inibição da recaptação de norepinefrina e serotonina e facilita a liberação pré-sináptica de serotonina. Na prática clínica a utilização do tramadol não tem sido associada à depressão respiratória, e apresenta um baixo potencial para o desenvolvimento de tolerância, dependência ou abuso. Pode ser usado para casos de dor leve a moderada, disponível em via oral e parenteral (CALDEIRA et al., 2006). O tramadol produz analgesia mediada por receptores opióides mu e por uma via de ação não opióide, a inibição da recaptação de monoaminas. A afinidade do tramadol por receptores mu (µ), é aproximadamente 6000 vezes 11

20 menor que a da morfina. Diferindo de outros opióides agonista µ, não produz alterações relevantes no sistema respiratório e cardiovascular (SCOTT & PERRY, 2000) Farmacologia: Os hipnoanalgésicos a exemplo da morfina, meperidina, fentanil, butorfanol, tramadol; são também denominados de analgésicos narcóticos, analgésicos fortes ou morfinosímiles. Causam discreta depressão no SNC elevando o limiar da dor. Possuem como representantes os opiáceos, composto puros derivado do ópio, ou os opióides, substância natural ou sintética que produz efeitos semelhantes aos da morfina. Os opióides atuam na maioria das células nervosas, promovendo hiperpolarização, bloqueando a transmissão de estímulos nocivos para os centros mais altos agindo sobre os receptores pré e pós sinápticos no nervo sensorial aferente primário no nível de medula espinhal (BOLFER et al., 2006). O tramadol (1-m-metilfenil-2-dimetilaminoetil-ciclohexan-1-01) é um analgésico opióide de ação central que estimula a liberação de serotonina, inibe a recaptação deste neurotransmissor e de noradrenalina, além de apresentar moderada afinidade pelo receptor opióide. Os mecanismos não opióides deste fármaco podem potencializar a analgesia, sem acarretar depressão respiratória e cardíaca. A figura 3 demonstra o esboço da molécula de Tramadol (CALDEIRA et al., 2006). 12

21 FIGURA 3: ESQUEMATIZAÇÃO DA MOLÉCULA DO CLORIDRATO DE TRAMADOL. Fonte: SCOTT & PERRY (2000). A ação analgésica dos opióides se faz pela ocupação de receptores mu, kappa e delta, reforçando a ação fisiológica das endorfinas e a das vias inibitórias noradrenérgicas e serotoninérgicas. Inibem a liberação de neuromediadores da dor, como a substância P, e hiperpolarizam os neurônios aferentes do corno posterior da medula. A ação periférica dos opiáceos se explica através da ligação com receptores das terminações nervosas livres, ativos na presença de reação inflamatória (CASSU et al., 2003). Conforme pode ser visualizado esquematicamente na figura 4. 13

22 FIGURA 4: ESQUEMATIZAÇÃO DA LOCALIZAÇÃO DE RECEPTORES ESPECIFICOS DOS OPIOIDES. Fonte: ORMONDE (2005). É um analgésico de ação central e conforme já descrito possuí um duplo mecanismo de ação: por um lado, é um agonista µ fraco e, por outro, favorece a função da via inibitória descendente espinha, por inibir a recaptação da 5-hidroxitriptamina (5-HT) e da noradrenalina e por estimular a liberação da 5-HT pré-sinaptica (ORMONDE, 2005) Indicações terapêuticas: 14

23 RIBEIRO (2005) descreve que o tramadol é indicado no tratamento da dor aguda ou crônica, moderada a intensa. Em Medicina Veterinária, tem sido utilizado para tratamento da dor crônica, dor pós-operatória, e em casos de doença degenerativa das articulações. Devido à sua eficácia, segurança e baixo potencial de interação com outros fármacos, é um fármaco de primeira escolha de estados de dor moderados a severos em pacientes pediátricos, adultos ou geriátricos, incluindo aqueles que têm problemas do foro cardiorespiratório. Pode também ser utilizado nos períodos pré, trans e pós-operatórios para alivio da dor aguda (OLIVA et al., 2004). BITTENCOURT (2006) descreve que o Cloridrato de Tramadol é um analgésico opióide agonista com propriedades farmacológicas distintas, quando comparado a outros opióides, o que lhe confere potência sem alta incidência de efeitos adversos. Sua ação analgésica deve-se a uma combinação de sua ação nos receptores opióides e a um mecanismo não opióide, provavelmente relacionado à inibição neuronal de noradrenalina ou serotonina. Não apresenta efeitos depressores respiratórios ou cardiovasculares deletérios. É indicado na analgesia pós-cirúrgica de cães submetidos a intervenções ortopédicas ou abdominais, no trauma torácico e no controle da dor, de leve a moderada Efeitos tóxicos e riscos de dependência: Em doses elevadas, o tramadol apresenta efeitos anticolinérgicos, podendo causar redução da secreção salivar e desmaios. São relatados efeitos neurotóxicos, incluindo convulsões, coma e depressão respiratória, além de 15

24 possíveis alterações cardiovasculares, com leve taquicardia e hipertensão. A incidência dos principais sintomas associados à sobre dosagem do tramadol foi relatada em um estudo clinico destacando-se letargia (30% dos pacientes), náusea (14%), taquicardia(13%), agitação (10%), convulsões (8%), coma (5%), hipertensão (5%) e depressão respiratória em (2%), sendo possível à reversão da sedação e apnéia em 50% dos pacientes humanos (CASSU et al., 2003). O risco de dependência com o uso prolongado do tramadol é baixo (CASSU et al., 2003). E seu uso clínico em animais tem provado que se acompanha de efeitos depressores centrais mínimos e que é eficaz em dores agudas, em especial as pós-operatórios de média e fraca intensidade. Com o seu uso em humanos, podem aparecer cefaléias, zumbidos, sonolência, náuseas e vômitos. Quando usado por via intravenosa à náusea e os vômitos podem ser ainda mais frequentemente observados (BITTENCOURT, 2006). Na dor crônica, incluindo a dor por neoplasia, o tramadol pode ocupar um papel importante dada a sua eficácia e a ausência de obstipação (CASSU et al., 2003). Tem sido referida a ocorrência de convulsões em doentes humanos tratados com níveis posológicos de tramadol. Este risco pode aumentar se as doses excederem o limite máximo diário recomendado. Além disso, o tramadol pode aumentar o risco de convulsões cerebrais em doentes medicados com outros fármacos susceptíveis de diminuírem o limiar para convulsões cerebrais. Doentes com epilepsia ou os que se mostrem susceptíveis de sofrerem convulsões cerebrais só devem ser tratados com tramadol se existir uma necessidade clínica imperiosa (TEIXEIRA, 2005). 16

25 O tramadol em animais apresenta um baixo potencial de dependência. No entanto, a administração prolongada deste medicamento pode causar o desenvolvimento de tolerância e dependência psíquica e física (CASSU et al., 2003) Posologia e Modo de administração: A posologia deve ser adaptada à intensidade da dor e à sensibilidade do doente. Tanto para o cão quanto para o gato, a posologia indicada é 1-2 mg/kg PO BID a QID. De um modo geral, 10 mg/kg é considerada a dose máxima total diária. A sua absorção não é afetada pela administração de alimentos, pelo que pode ser administrado independentemente das refeições (RIBEIRO, 2005). O mesmo autor Descreve que é extremamente amargo e, portanto, difícil de transformar numa forma aceitável pelos gatos. É possível fazer cápsulas, mas a sua administração pode ser difícil se o animal em causa não tolerar a administração de medicação por via oral (RIBEIRO, 2005). No caso dos doentes com insuficiência renal, o tramadol pode ser administrado, mas a freqüência de administração deve ser reduzida se os níveis de uréia/creatinina estiverem elevados. No caso de doentes com insuficiência hepática, tanto a dose administrada como a freqüência de administração devem ser bastante reduzidas (CASSU et al., 2003). 17

26 Os efeitos colaterais mais comuns após a administração epidural dos opióides incluem depressão respiratória, retenção urinária, vômito, prurido e hipotermia (VALADÃO, 2002). Os resultados obtidos em estudos com animais tratados com tramadol vieram a revelar, após a administração de doses muito elevadas, a ocorrência de efeitos sobre o desenvolvimento dos órgãos, a ossificação e a mortalidade das crias recém-nascidas. Não se observaram, porém, quaisquer efeitos teratogênicos. O tramadol atravessa a barreira transplacentária. Administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratibilidade uterina. No recém-nascido podem verificar-se alterações da freqüência respiratória que, geralmente, não têm significado clínico. Durante o período de lactação, cerca de 0,1% da dose materna é excretada no leite. Não é recomendada a administração no período de amamentação. No entanto, uma vez que apenas uma ínfima percentagem da dose administrada é excretada no leite materno, caso seja necessária à administração de analgésicos a uma fêmea em lactação, o tramadol poderá tornar-se numa boa opção (RIBEIRO, 2005). O tramadol deve ser utilizado com cuidado especial em doentes com lesões cranianas, em estado de choque, com grau reduzido da consciência de causa desconhecida, com perturbações do centro respiratório e da função respiratória, ou com pressão intracraniana aumentada (RIBEIRO, 2005). Em comparação aos opióides convencionais o tramadol produz baixa depressão respiratória, além disso, não apresenta sedação significativa e não altera o tempo de extubação. A hipotensão pode ocorrer secundariamente 18

27 como decorrência da vaso dilatação periférica e pode ser minimizada pela aplicação lenta do medicamento, ou pela limitação da dose (CASSU et al., 2003) Interações farmacológicas: O tramadol pode ser administrado concomitantemente com outros analgésicos, inclusive com antiinflamatórios não esteroídes (AINE s), agonistas NMDA e gabapentina (RIBEIRO, 2005). A utilização simultânea do tramadol com outras substâncias dotadas de ação depressora do sistema nervoso central (SNC) poderá potenciar os efeitos depressores sobre o SNC. Não deve ser combinado com antidepressivos tri cíclicos, estes quando combinadas com o tramadol, podem aumentar o risco de convulsões (BRONDANI, 2003). Os resultados obtidos em estudos farmacocinéticos vieram a demonstrar que a administração simultânea ou anterior de cimetidina (inibidor enzimático) não deverá provocar interações clinicamente relevantes. A administração concomitante ou anterior de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e encurtar a duração da ação terapêutica (BRONDANI, 2003). A associação de agonistas e antagonistas mistos (por exemplo, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) ao tramadol não é aconselhável, porque o efeito analgésico de um agonista puro pode ficar teoricamente reduzido em tais circunstâncias (RIBEIRO, 2005). 19

28 Outros fármacos dotados de conhecida ação inibitória sobre CYP3A4, como o cetoconazol e eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol por meio de N-desmetilação e, provavelmente, também a biotransformação do metabólito ativo O-desmetilado (CASSU et al., 2003). Os animais que estiverem em tratamento para controlar Síndrome de Cushing ou senilidade não podem receber qualquer tipo de medicação opióide, incluindo o tramadol (RIBEIRO, 2005) Efeitos adversos: Efeitos adversos gerais: O uso do tramadol pode reduzir o limiar das convulsões em doentes epilépticos. Por vezes pode causar sedação ou problemas gastrintestinais. Os efeitos adversos, e a náusea principalmente, são dose-dependente, e por isso consideravelmente mais freqüente se a dose inicial for alta. A utilização de uma dose inicial mais baixa durante os primeiros dias de tratamento é um fator importante no aumento da tolerância. Outros efeitos secundários são geralmente similares aos dos opióides, embora sejam normalmente menos severos, e podem incluir depressão respiratória, disforia e obstipação (RIBEIRO, 2005). A intoxicação por tramadol pode provocar os mesmos sinais ou sintomas que se observam com outros analgésicos de ação central (opiáceos), nomeadamente miose, vômitos, colapso cardiovascular, alterações da 20

29 consciência (culminando em coma), convulsões e depressão respiratória, e até à parada respiratória Overdose: O tratamento de uma overdose é principalmente sintomático e de suporte. Devem aplicar-se as medidas gerais de modo a manter as vias respiratórias (aspiração), e a assegurar a manutenção da respiração e circulação, de acordo com a sintomatologia presente. A ventilação assistida e fluidoterapia são os tratamentos iniciais de escolha. A indução de emese não é recomendada, devido à possibilidade de convulsões associadas ao tramadol. A lavagem gástrica com tubo endotraqueal pode estar indicada se for efetuada 1 a 2 horas após a overdose, ou em pacientes comatosos ou em risco de convulsões. Pode ser administrado carvão ativado durante a lavagem gástrica (TEIXEIRA, 2005). O antídoto para a depressão respiratória mediada por agonistas opióides é a naloxona. Uma vez que o tramadol possui mais do que um mecanismo de ação, nem todos os sintomas de uma overdose serão revertidos pela administração de naloxona. A reversão do estado de coma e depressão respiratória é considerada uma resposta adequada. A duração de ação do tramadol é maior do que a da naloxona (1 a 2 horas), por isso doses sucessivas podem ser necessárias para manter a respiração (CASSU et al., 2003). Através de hemodiálise ou de hemofiltração só se consegue eliminar do soro sanguíneo exíguas quantidades de tramadol. Por isso, o tratamento da 21

30 intoxicação aguda por meio de hemodiálise ou de hemofiltração não é apropriado para a desintoxicação do organismo (RIBEIRO, 2005) Naloxona: A naloxona é considerada até agora como um antagonista puro dos opiáceos com propriedades agonistas insignificantes ou nulas. As propriedades desejáveis da naloxona são o antagonismo da depressão respiratória e circulatória. É antagonista total de todos os receptores opióides e reverte rapidamente às manifestações da intoxicação por estas substancias (ORMONDE, 2005). Segundo o mesmo autor ela possui a propriedade em reverter à maioria dos efeitos farmacológicos dos derivados opiáceos controlando a depressão respiratória e outros efeitos colaterais tipo narcóticos. No homem, os primeiros sinais de antagonismo da naloxona aos morfínicos aparecem 30 a 120 segundos após administração endovenosa e em 3 minutos após administração intramuscular ou subcutânea, e seu tempo de ação é relativamente curto, de 45 minutos a 3-5 horas. É metabolizado no fígado e sua eliminação urinaria é rápida. A dose inicial recomendada no tratamento da intoxicação opiácea é de 0,01mg/kg com dose máxima 0,4mg (1ml), por qualquer via parenteral, preferindo-se a endovenosa nas situações de emergência. Se necessário, a dose poderá ser repetida cada 2-3 minutos, mas a ineficácia após a segunda ou terceira dose sugere uma revisão do diagnóstico. A meia vida da naloxona é relativamente curta (0,5-2 horas), e os efeitos farmacológicos podem durar até quatro horas. 22

31 Quando se administra naloxona após tramadol, a ação analgésica deste é somente parcialmente inibida, confirmando a existência de outra via de antinocicepção, além da mediada por receptores mu opióides (DAYER et al., 1997). Em comparação aos opióides convencionais o tramadol produz baixa depressão respiratória, além disso, não apresenta sedação significativa e não altera o tempo de extubação. A hipotensão pode ocorrer secundariamente como decorrência da vasodilatação periférica e pode ser minimizada pela aplicação lenta do medicamento, ou pela limitação da dose (CASSU et al., 2003). 2.5 Considerações sobre a dor A dor, o estresse e o sofrimento ameaçam o bem estar do animal e sua sobrevivência. Muitas vezes, ele apresenta mudanças de comportamento na tentativa de aliviar uma condição de dor e ameaça. Quando essas respostas são insuficientes para aliviar o estresse, o sistema nervoso é ativado, acarretando alterações em vários parâmetros fisiológicos e bioquímicos, comumente referidas como resposta ao estresse (KEHLET, 1989). Respostas do sistema nervoso autônomo (SNA), como taquicardia, taquipnéia, aumento da pressão arterial, arritmias, salivação, midríase, sudorese e liberação de catecolaminas são indicativos de dor e estresse, principalmente quando estão associadas às alterações do comportamento. Devido à rápida e específica resposta do SNA a determinados agentes estressores, as 23

32 mensurações das freqüências cardíaca e respiratória e a secreção de catecolaminas podem ser utilizadas na avaliação do estresse. Situações estressantes e dolorosas podem alterar a secreção dos hormônios hipofisários que regulam diretamente as funções relacionadas ao bem-estar do animal como reprodução, crescimento e resistência imunológica (MATHEUS, 2000). Na medicina veterinária, considerando a subjetividade e a dificuldade no reconhecimento da dor em animais, parâmetros comportamentais, fisiológicos e hormonais devem ser analisados em conjunto, resultando em avaliações mais precisas da dor e da recuperação do paciente (MATHEUS, 2000). 24

33 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS O reconhecimento pela sociedade e pelo meio científico do direito dos animais de não sofrer, fez surgir uma nova ética social no que concerne à dor e ao sofrimento animal. A evolução dos conceitos sobre a fisiologia da dor, e os estudos do comportamento do animal com dor, foi o grande motivador do desenvolvimento das técnicas de combate à dor. Dentre as opções atuais o Cloridrato de Tramadol tem sido considerado uma excelente possibilidade terapêutica por sua segurança bem como pelo resultado na ação preventiva da dor assim como de tratamento, pois os resultados obtidos com seu uso têm proporcionado uma melhora significativa na qualidade de vida dos animais submetidos aos estímulos dolorosos. 25

34 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BITTENCOURT, R.H.F. Medicação Pré-Anestésica (MPA). Arquivos de Anestesiologia Veterinária. Belém. Universidade Federal Rural da Amazônia, p. Disponível em: < graduacao/veterinaria/conteudo_prog/ruth_falesi/mpa.pdf+ruth+bittencourt+- +medicacao+pr%c3%a9+anestesica&hl=pt-br&ct=clnk&cd=2&gl=br>. Acessado em: 16 abril BOLFER, L.H. G; FANUCCHI, L; DA SILVA, E.C. M; LANZA, C.M.E. S; MEYER, M; SOTELO, A; TEIXEIRA, R.B. Medicação Pré-anestésica Revisão de literatura. Seminário Aplicado no Programa de pós-graduação em Ciência Animal. Tuiuti.Universidade do Tuiuti do Paraná, 2005, p Disponível em: < Acesso em: 18 maio BRONDANI, J. T; NATALINI, C. C; SCHOSSLER, J. E. W; FILHO, S. T. L. P; BERTIN, A. P; Alterações cardiovasculares de gatos submetidos à toracotomia intercostal, pré-medicados com associação de tramadol, butorfanol e atropina e anestesiados com propofol e halotano. Ciência Rural, Santa Maria, v.33, n.5, set./out Disponível em: < Acesso em: 05 jan CALDEIRA, F. M. C; OLIVEIRA, H.P; MELO, E.G; MARTINS, C;VIEIRA,M.S; SILVA,C.N. Cortisol sérico e glicemia em cadelas tratadas com tramadol e submetidas à ovário-histerectomia. Ciência Rural. Santa Maria, v.36, n.1, jan./fev Disponível em: < Acesso em 05 jan CASSU R.N; LUNA S.P.L. Tramadol. MEDVEP- Revista Cientifica de Medicina Veterinária- Pequenos Animais e Animais de Estimação. Curitiba, Editora Maio, v.1, n.4.p , out./dez.2003; CONCEIÇÃO, E. D. V, da. Fisiologia da dor. Seminário apresentado na disciplina de Dor e Analgesia do programa de pós-graduação. Jaboticabal. Universidade Estadual Paulista, p

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