Perspectivas africanas na prevenção da doença meningocócica: o que aprendemos com vacinas modernas?

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1 Perspectivas africanas na prevenção da doença meningocócica: o que aprendemos com vacinas modernas? Introdução A cada ano, os países do cinturão africano da meningite (26 países contíguos que vão do Senegal, no oeste, à Etiópia no leste) são atingidos por surtos de doença meningocócica. [1-3] A epidemia representa uma grande carga sobre os sistemas de saúde e a sociedade de modo geral. Especialistas em saúde pública ficaram encorajados pela introdução bem-sucedida da vacina meningocócica conjugada A (MenAfriVac ) para a doença meningocócica do sorogrupo A no cinturão da meningite, e outras vacinas meningocócicas em desenvolvimento e melhoras na vigilância também devem ajudar a prevenir futuros surtos da doença. [4-6] Epidemiologia da doença A primeira epidemia meningocócica na África ocorreu em 1840; os surtos se tornaram mais comuns no continente no século XX. [6] Cerca de 30 mil casos de meningite meningocócica são notificados no cinturão da meningite a cada ano (Figura 1). [1] A doença é fatal em 10% a 15% dos casos, mesmo com terapia antibiótica adequada, e as taxas de mortalidade chegam a 50% na ausência de tratamento. [6,1] Chega a 20% a proporção dos sobreviventes da meningite que têm sequelas permanentes, como perda da audição, danos neurológicos ou perda de membros. [6] Figura 1. O cinturão da meningite na África Ocidental

2 A doença meningocócica tem um período de incubação de 3 a 4 dias, com um intervalo de 2 a 10 dias, e os sintomas incluem febre, rigidez do pescoço, fotofobia, estado mental alterado, cefaleia e vômitos. [6] Os pacientes bacterêmicos (5% a 20%) podem apresentar manifestações cutâneas mais graves, como petéquias e púrpura palpável, infarto adrenal que leva à insuficiência adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), púrpura fulminante e coagulação intravascular disseminada que leva a um rápido colapso circulatório. As apresentações menos comuns são pneumonia (5% a 15% dos casos), artrite (2%), otite média (1%) e epiglotite (menos de 1%). [6] As epidemias de doença meningocócica na África, que podem durar de 2 a 3 anos, ocorrem normalmente na estação seca e desaparecem durante as estações chuvosas intermitentes. [3] Essas epidemias são imprevisíveis, e geralmente as pessoas expostas não receberam profilaxia. [3,6,7,8] Os fatores de risco da doença meningocócica incluem suscetibilidade imunológica, condições climáticas (estação seca, tempestade de areia), baixo nível socioeconômico, aglomeração familiar, tabagismo ativo e passivo e infecções agudas do trato respiratório. [3,6] Historicamente, as peregrinações em massa Hajj e Umrah foram associadas a surtos da doença meningocócica, mas a implementação da vacinação meningocócica obrigatória com a vacina tetravalente (A, C, Y, W) reduziu esses surtos de doença meningocócica associados à peregrinação. [8] Estudos recentes mostraram que a mutação p.a252t do fator do complemento 5 (C5) está envolvida em cerca de 7% dos casos de doença meningocócica na África do Sul. [9] Apesar do progresso na vigilância e na pesquisa biológica, não há uma explicação para o padrão de surtos de meningite no cinturão africano da meningite. [6] A incidência da doença meningocócica invasiva varia geograficamente; alguns países têm altas taxas de endemicidade da doença e epidemias em curso com taxas anuais que chegam a casos por pessoas. [10] Nas maiores epidemias africanas, as taxas variam ente 100 a 800 por pessoas, mas algumas comunidades registraram taxas que chegaram a 1 em 100. [3] A Figura 2 ilustra as tendências dos casos de meningite epidêmica nos países do cinturão da meningite nos últimos anos. Figura 2. Tendências dos casos de meningite epidêmica nos países do cinturão da meningite, [6] A doença meningogócica é causada principalmente por 6 sorogrupos de N. meningitidis (A, B, C, Y, W e X), e há vacinas disponíveis para todos, com exceção do sorogrupo X. [6,10,11] Foram identificados 6 outros sorotipos de N. meningitidis que não causam doença, mas N. meningitidis é responsável por cerca da metade de todos os casos de meningite bacteriana. [1,6] Outras causas importantes de meningite bacteriana são H. influenza tipo b (10,2%), S. pneumonia (7,5%) e o grupo não especificado (29,6%). [6] Vacinas meningocócicas disponíveis A vacinação é o principal método de prevenção da doença meningocócica, e há diversas vacinas disponíveis (Tabela 1). As vacinas incluem vacinas polissacarídicas, que estão disponíveis há mais de 40 anos e cobrem um ou mais sorogrupos; vacinas-capsulares conjugadas de proteína, que são mais imunogênicas e oferecem imunidade de mais longa duração que as vacinas polissacarídicas; e vacinas conjugadas combinadas [7]. As vacinas polissacarídicas dependem das respostas humorais, são independentes dos linfócitos T e podem induzir 3 a 5 anos de proteção em adultos. As vacinas conjugadas geram respostas de recrutamento de antígenos dependentes de linfócitos T, e podem estimular a memória imunológica; a redução na colonização pode proteger a população mais jovem (com idade <24 meses), que pode não responder bem às vacinas polissacarídicas convencionais. [10] A durabilidade da proteção das vacinas de amplo espectro da proteína do sorogrupo B (proteína ligadora do fator H MenB-4C e MenB [FHbp]) é desconhecida. As vacinas meningocócicas podem ser administradas de forma segura e rotineira com outras vacinas. [10] Os fármacos que interferem na efetividade das vacinas meningocócicas incluem eculizumabe, que é usado para duas doenças raras e potencialmente fatais, hemoglobinúria paroxística noturna e síndrome hemolítico-urêmica atípica. [12] A terapia imunossupressora, especialmente os esquemas combinados, pode atenuar a resposta as vacinas meningocócicas; as imunizações devem ser administradas antes do início das terapias imunossupressoras quando possível. [13,14]

3 Tabela 1. Vacinas disponíveis contra a doença meningocócica [7] Vacina Vacinas polissacarídicas Várias Vacinas conjugadas com proteínas Meningitec Menjugate NeisVac-C MenAfriVac Menactra Menveo Nimenrix Vacinas conjugadas combinadas Menitorix MenHibrix Vacinas de antígeno meningocócico subcapsular Trumenba Bexsero Sorogrupo coberto Um ou mais de A, C, W e/ou Y C C C A A, C, W, Y A, C, W, Y A, C, W, Y C + Haemeophilus influenza tipo b C, Y+ Haemophilus influenza tipo b B B O impacto das vacinas modernas A grande maioria das epidemias meningocócicas na África subsaariana nos últimos 40 anos envolveram a meningite do sorotipo A. A introdução da vacina conjugada meningocócica do grupo A, MenAFriVac, teve um tremendo impacto: a doença meningocócica do sorogrupo A diminuiu em 99% nos países vacinados. [3,15] De modo geral, o número de todas as epidemias de meningite em nível distrital de saúde caiu em 60% após a vacinação, mas as epidemias causadas por outros sorogrupos meningocócicos continuam e podem estar aumentando. [15] A MenAFriVac foi um resultado do Meningitis Vaccine Project (Projetos de Vacinas contra Meningite), uma parceria da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do Program for Appropriate Technology in Health (PATH, Programa de Tecnologias de Saúde Adequadas), com apoio da Bill & Melinda Gates Foundation. [2,16] O projeto foi estabelecido em 2001 com o único objetivo de desenvolver, licenciar e introduzir um conjugado meningocócico do grupo A na África subsaariana. [4] Entre 2010 e 2016, mais de 260 milhões de africanos receberam uma dose da vacina conjugada contra o Neisseria meningitides grupo A, MenAfriVac, em campanhas direcionadas na maior parte a pessoas com 1 a 29 anos de idade. [16,17,18] A MenACWY-TT é uma vacina meningocócica tetravalente conjugada ao toxoide tetânico (TT) aprovada na Europa para imunização ativa de pessoas com pelo menos 6 semanas de idade contra a doença invasiva causada por N. meningitidis capsular dos grupos A, C, W e Y. [19] Essa é a primeira vacina conjugada tetravalente a ser aprovada para uso em bebês com apenas 6 semanas de idade. [19] Uma única dose da vacina MenACWY-TT dos 12 aos 14 meses de idade induz imunidade de longa duração de até 5 anos; uma segunda dose em crianças pequenas aumentou as respostas do ensaio bactericida do soro humano (hsba) contra MenW e MenY. [20,21] A dose de reforço induz respostas imunes robustas para todos os sorogrupos com um perfil aceitável de segurança. [21]

4 Outras histórias de sucesso de vacinas incluem a aprovação recente de vacinas efetivas contra o sorogrupo B (isto é, MenB): 4CMenB, MenB-FHbp e rlp2086. [22] Essas vacinas foram desenvolvidas usando antígenos meningocócicos subcapsulares e oferecem ampla proteção contra o MenB. O sucesso do MenAfriVac de praticamente eliminar a doença e a colonização meningocócica do grupo A em grandes regiões da África subsaariana ressalta a necessidade de uma vacina polivalente para obter o mesmo nos grupos C, W, X e Y. [3,23] No momento, uma vacina meningocócica conjugada pentavalente está sendo investigada em ensaios de fase I e demonstrou respostas de anticorpos estimuladas por NmCV-5 aos sorogrupos A, C, Y, W e X do N meningitidis 4 semanas após a vacinação. Usando estratégias similares às usadas para a MenAfriVac, uma vacina meningocócica pentavalente econômica poderia ter o potencial de eliminar a doença meningocócica epidêmica da África subsaariana. [24] Vigilância A vigilância é essencial para controlar qualquer doença. Devido à grande variação geográfica nos sorogrupos meningocócicos circulantes, cada país no cinturão da meningite deve ser monitorado quanto a mudanças nos principais sorogrupos causadores da doença meningocócica para produzir novas vacinas e políticas de controle efetivas. [5] A vigilância da meningite na África foi dificultada pela escassez de laboratórios, especialmente nas áreas mais distantes, que costumam ter padrões de doença substancialmente diferentes dos observados nos centros urbanos. [6] A capacidade laboratorial deve ser ajustada de forma adequada para atender aos desafios de vigilância. [5] Uma melhor vigilância da meningite foi introduzida em 2003 no cinturão da meningite, e atualmente 21 países estão envolvidos na segurança melhorada. [25] Um programa melhorado de vigilância baseada em casos também foi introduzido em 2010, pouco antes da introdução da MenAfrVac, para monitorar o impacto da introdução dessa vacina. Em 2009, a Global Meningococcal Initiative (GMI, Iniciativa Meningocócica Global) foi estabelecida para promover a prevenção da doença meningocócica por meio da educação, pesquisa, cooperação internacional e vacinação. [7] Em 2015, a MenAfriNet foi introduzida para fortalecer a vigilância baseada em casos em 4 países (Mali, Níger, Burkina Faso, e Togo). Estratégias de imunização de longo prazo são essenciais para manter os ganhos obtidos com a vacinação em massa com MenAFriVac na eliminação das epidemias associadas ao sorotipo A na África subsaariana. Os modelos mostram que, após uma campanha em massa entre pessoas de 1 a 29 anos de idade, a imunização de rotina de crianças de 9 meses de idade ou mini-campanhas periódicas para crianças de 1 a 4 anos de idade levarão a um controle sustentado do N. meningitidis epidêmico no cinturão africano da meningite. [26] Estudos de modelagem recentes mostram que as campanhas de vacinação em massa sozinhas, sem introdução subsequente do Programa Expandido de Imunização (PEI) da OMS ou campanhas periódicas de atualização, poderiam gerar epidemias devastadoras menos de 15 anos após a campanha. [26] Uma comunicação efetiva sobre as vacinas disponíveis é fundamental para aceitação das vacinas. O Meningitis Vaccine Project (Projetos de Vacinas contra Meningite) envolveu a criação de um agente de comunicação, a criação de um site ( e o desenvolvimento de diversas fichas técnicas, documentos com perguntas e respostas e folhetos que estavam fortemente baseados em evidências científicas. [16] Futuras campanhas de vacinação podem aprender com o sucesso do Meningitis Vaccine Project. As barreiras para a aceitação das vacinas incluem questões religiosas ou culturais, transporte e acesso a unidades de saúde, status de refugiado, mobilidade da população e mensagens negativas/sentimentos anti-vacina. [16,18,27,28] Uma campanha de vacinação bem-sucedida deve incluir estratégias de defesa e comunicação que evoluem de forma dinâmica com todos os aspectos de um projeto; uma abordagem culturalmente adequada; e esforços para melhorar as habilidades dos trabalhadores de saúde em dialogar com a comunidade. [16] Uma abordagem de imunização durante a vida, que enfatiza a importância da vacinação desde a infância até a idade adulta, deve ajudar a aumentar a aceitação das vacinas em todas as idades. [7,27] Conclusão A introdução da MenAfriVac e o subsequente desaparecimento virtual da meningite do sorogrupo A do cinturão africano da meningite pode ser vista como uma das campanhas de saúde pública mais bem sucedidas da África. Iniciativas futuras focadas na melhoria dos sistemas de vigilância e no desenvolvimento acelerado de vacinas conjugadas polivalentes econômicas devem ajudar a melhorar ainda mais o controle da meningite meningocócica nos países subsaarianos. [6]

5 Referências 1. World Health Organization. Fact Sheet. Meningococcal meningitis. Available at: meningococcal-meningitis. Accessed March 22, Aguado MT, Jodar L, Granoff D, et al. From epidemic meningitis vaccines for Africa to the Meningitis Vaccine Project. Clin Infect Dis. 2015;61 (Suppl)5:S Mohammed I, Iliyasu G, Habib AG. Emergence and control of epidemic meningococcal meningitis in sub-saharan Africa. Pathog Glob Health. 2017;111: Okwo-Bele JM, LaForce FM, Borrow R, et al. Documenting the results of a successful partnership: a new meningococcal vaccine for Africa. Clin Infect Dis. 2015;61(Suppl)5:S Peterson ME, Li Y, Bita A, et al. Meningococcal serogroups and surveillance: a systematic review and survey. J Glob Health. 2019;9: Omeh DJ, Ojo BA, Omeh CK, et al. Recurring epidemics of meningococcal meningitis in African meningitis belt: a review of challenges and prospects. J Adv Med Med Res. 2017;22: Borrow R, Alarcon P, Carlos J, et al. The Global Meningococcal Initiative: global epidemiology, the impact of vaccines on meningococcal disease and the importance of herd protection. Expert Rev Vaccines. 2017;16: Yezil S. The threat of meningococcal disease during the Hajj and Umrah mass gatherings: a comprehensive review. Travel Med Infect Dis. 2018;24: Franco-Jarava C, Comas D, Orren A, et al. Complement factor 5 (C5) p.a252t mutation is prevalent in, but not restricted to sub-saharan Africa: implications for the susceptibility to meningococcal disease. Clin Exp Immunol. 2017;189: Crum-Cianflone N, Sullivan E. Meningococcal vaccinations. Infect Dis Ther. 2016;5: Acevedo R, Zayas C, Norheim G, et al. Outer membrane vesicles extracted from Neisseria meningitides serogroup X for prevention of meningococcal disease in Africa. Pharmacol Res. 2017;121: McNamara LA, Topaz N, Wang X, et al. High risk for invasive meningococcal disease among patients receiving eculizumab (Soliris) despite receipt of meningococcal vaccine. MMWR Morb Mortalty Wkly Rep. 2017;66: Agarwal N, Ollington K, Kaneshiro M, et al. Are immunosuppressive medications associated with decreased responses to routine immunizations? A systematic review. Vaccine. 2012; 30: Huemer HP. Possible immunosuppressive effects of drug exposure and environment and nutritional effects on infection and vaccination. Mediators Inflamm. 2015; Stuart JM. Impact of serogroup A meningococcal conjugate vaccine for Africa. Hum Vaccin Immunother. 2018;14: Berlier M, Barry R, Shadid J, et al. Communication challenges during the development and introduction of a new meningococcal vaccine in Africa. Clin Infect Dis. 2015;61(suppl)5:S LaForce FM, Djingarey M, Viviani S, et al. Lessons from the Meningitis Vaccine Project. Viral Immunol. 2018;3: Mihigo R, Okeibunor J, Masresha B, et al. Immunization and vaccine development: progress towards high and equitable immunization coverage in the African region. J Immunol Sci. 2018; (Suppl)1: Dhillon S, Pace D. Meningococcal quadrivalent tetanus toxoid conjugate vaccine (MenACQY-TT; Nimenrix): A review. Drugs. 2017;77: Cutland CL, Nolan T, Halperin SA, et al. Immunogenicity and safety of one or two doses of the quadrivalent meningococcal vaccine MenACWY-TT given alone or with the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in toddlers: a phase III, open-label, randomized study. Vaccine. 2018;36: Vesikari T, Forsten A, Bianco V, et al. Immunogenicity, safety, and antibody persistence of a booster dose of quadrivalent meningococcal ACWY-tetanus toxoid conjugate vaccine compared with monovalent meningococcal serogroup C vaccine administered for four years after primary vaccination using the same vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:e Toneatto D, Pizza M, Masionani, et al. Emerging experience with meningococcal serogroup B protein vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017;16: Mustapha MM, Harrison LH. Vaccine prevention of meningococcal disease in Africa: major advances, remaining challenges. Hum Vaccin Immunother. 2018;14: Chen WH, Neuzil KM, Boyce CR, et al. Safety and immunogenicity of a pentavalent meningococcal conjugate vaccine containing serogroups A, C, Y, W, and X in healthy adults: a phase 1, single-centre, double-blind, randomized, controlled study. Lancet Infect Dis. 2018;18: Fall A, Bita AF, Lingani C, et al. Elimination of epidemic meningitis in the African region: progress and challenges: J Immunol Sci. 2018;(Suppl): Jackson ML, Diallo AO, Medah I, et al. Initial validation of a simulation model for estimating the impact of serogroup A Neisseria meningitides vaccination in the African meningitis belt. PLoS One. 2018;13:e De Gomensoro E, Del Giudice G, Doherty TM. Challenges in adult vaccination. Ann Med. 2018;50: Malande OO, Munube D, Afaayo RN, et al. Barriers to effective uptake and provision of immunization in a rural district in Uganda. PLoS One. 2019;14:e

6 Abreviaturas C5 = fator do complemento 5 FHbp = proteína ligadora ao fator H GMI = Iniciativa Meningocócica Global HIV = vírus da imunodeficiência humana hsba = ensaio bactericida do soro humano Men = meningite MenAfriVac = vacina meningocócica A conjugada OMS = Organização Mundial da Saúde PATH = Programa de Tecnologias de Saúde Adequadas PEI = Programa Expandido de Imunização TT = toxoide tetânico Isenção de Responsabilidade Este documento é apenas para fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite: Para perguntas relacionadas com o teor desta atividade, entre em contato com o fornecedor desta atividade educativa no endereço: CME@webmd.net. Para suporte técnico, entre em contato com CME@medscape.net A atividade educacional apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida. O material apresentado aqui não necessariamente reflete as opiniões da WebMD Global, LLC, ou das empresas que apoiam a programação educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para uso na Europa e utilizações fora das indicações de produtos aprovados. Um profissional de saúde capacitado deve ser consultado antes do uso de qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional. Medscape Education 2018 WebMD Global, LLC