A FARMACOVIGILÂNCIANA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

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1 Edições Boletim Sobravime n 44/45-3 A FARMACOVIGILÂNCIANA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Murilo Freitas Dias; Nair Ramos de Souza; Patrícia Mandali de Figueiredo; Elenice Lacerda;Janaína de Pina Carvalho;Alessandra Alves da Costa; Márcia Santos Nogueira, Tâmara Pereira de Araújo Góes (Unidade de Farmacovigilância, Gerência Geral de Medicamentos, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa) Intr~dução Embora sejam formulados, indiscutivelmente, para prevenir, curar e aliviar enfermidades, produtos farmacêuticos podem gerar danos. Essa possibilidade, às vezes trágica, é importante para a saúde pública, o que torna a farmacovigilância atividade indispensável na regulação sanitária em qualquer país. A farmacovigilância, ao tratar de reações adversas a medicamentos (RAM), protege as populações de possíveis danos causados por produtos comerciados, por meio de identificação precoce do risco e de oportuna intervenção. Breve história dafarmacovigilância o risco do uso de remédios é conhecido desde a Antiguidade. Entretanto, pode-se afirmar que a farmacovigilância, como atividade institucional, tem 157 anos, ao se considerar que teve início com um episódio de reação adversa grave em uma jovem de 15 anos, morta após de cirurgia de rotina na unha de pododáctilo. Sua morte deveu-se, provavelmente, pelo desenvolvimento de fibrilação ventricular em razão do uso de clorofórmio como anestésico(1). Na época, a revista médica do Reino Unido, The Lancet, solicitou aos médicos que notificassem morte relacionada à anestesia. A notificação espontânea se tornou realidade naquele país e hoje representa fonte expressiva de novas informações sobre reações graves pouco conhecidas ou não descritas na literatura. A farmacovigilância do século 20 ampliou seu escopo, visando a identificação de riscos relativos aos problemas que envolvem produtos no mercado. Ela incorpora não somente as reações adversas, mas perda de eficácia, desvios de qualidade e uso indevido ou abuso de medicamentos. O grande interesse da farmacovigilância está voltado para reações graves, ou seja, as que resultem em morte, risco de vida, internação em hospital ou no prolongamento, incapacidade duradoura ou permanente, anormalidade congênita, e efeitos clinicamente significantes (2). Especial atenção é dada a reações não descritas ou pouco conhecidas, considerando a impossibilidade de se prever e descrever por completo, durante a realização de ensaios clínicos, a variedade de reações adversas de um produto farmacêutico em exame, antes de seu uso na população em geral. A regulaçãofarmacêutica nos dias de hoje Algumas iniciativas impulsionaram a avaliação do risco inerente dos medicamentos em toda parte, ao se utilizar informações provenientes das indústrias farmacêuticas. Exemplo disso é o Periodic Safety Update Report (PSUR) que favorece a avaliação do beneficio-risco pela divulgação de dados mundiais sobre a experiência sobre reações adversas depois do registro. No Brasil, o PSUR está em desenvolvimento quanto a produtos novos. Essa prática intensificará o processo de notificação voluntária e contribuirá para a identificação precoce de risco logo após do lançamento(3). Outra proposta, ainda em discussão, mas em fase final de processo de harmonização entre os EUA, a Europa e o Japão, é o estabelecimento de planejamento em farmacovigilância, que poderá ser muito útil quanto a produtos inovadores, produtos biotecnológicos, vacinas e produtos existentes que apresentem nova concentração, outra via de administração ou novo processo de produção. Sua aplicação ainda pode ser útil quando um novo fármaco for administrado à população, houver novas indicações de uso ou surgirem outras informações relacionadas à segurança desses produtos(4). O novo conceito dafarmacovtgilância Para a Organização Mundial da Saúde, a farmacovigilância é a ciência e as atividades relativas a identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer possível problema relacionado a fármacos(2). Esse campo de atividades vem se expandindo e, recentemente, incluiu novos elementos de observação e estudo, quais sejam: plantas medicinais; medicina tradicional e de complemento; produtos derivados de sangue; biológicos; produtos médico-farmacêuticos; vacinas. Muitos subsistemas de acompanhamento, derivados da farmacovigilância, estão em desenvolvimento. Como exemplo, podem ser citados(5): dermatovigilância, para RAM que afetam- pele, membranas e mucosas; fitovigilância, para RAM provenientes de fitoterápicos e plantas medicinais; gerontovigilância, para RAM que ocorrem entre os idosos; hematovigilância, para RAM que dizem respeito ao sangue (células vermelhas, brancas e plaquetas); oncovigilância, para RAM quanto a antineoplásicos citotóxicos; teratovigilância, para acompanhamento de malformação congênita relacionada com uso de medicamentos ou substâncias tóxicas usadas após da concepção, até o fim do período de desenvolvimento embrionário; vacinovigilância, para eventos notificados em consequência de vacinas. Outras questões são relevantes para a farmacovigilância: desvios da qualidade de produtos farmacêuticos; erros de administração de tratamento farmacológico; notificações de perda de eficácia; uso de fármacos para indicaçõe~ não aprovadas uma vez que não possuem adequada base científica de emprego; notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica de produtos farmacêuticos; avaliação de mortalidade relacionada a eles; ou abuso e uso errôneo de produtos; interações farmacológicas com substâncias químicas, outros fármacos e alimentos. O fármaco como tecnologia Novas tecnologias em saúde estão em avaliação, nas últimas décadas, não mais por observação empírica, mas por rigorosos ensaios clínicos, especialmente no caso de tecnologia de interesse na assistência sanitária, com a finalidade de comprovar sua eficácia e segurança(6). No entanto, testes pré-registro são insuficientes para a determinação de perfil beneficio/dano dos fármacos, sendo a avaliação de desempenho no comércio a questão básica para instruir validades subseqüentes ou, até mesmo, a retirada de produtos do mercado antes de renovação de registro. O processo de desenvolvimento de um produto farmacêutico não se encerra quando ele é aprovado para o mercado. Os primeiros anos de comércio são particularmente importantes para se identificarem reações adversas desconhecidas (7, 8 e 9). Pode-se dizer que, a partir desse momento, começa a responsabilidade da farmacovigilância, que utiliza, em primeiro lugar, notificações voluntárias de profissionais de saúde para identificação de reações adversas, com o propósito de avaliar a relação beneficio/risco.a farmàcovigilância se envolve, de forma ativa, na identificação precoce de novas reações

2 4 - Boletim Sobravime n 44/45 adversas aos medicamentos para melhoria da prática de terapêutica racional por todo o mundo (10),subsequentemente à introdução de um novo produto no mercado, para dar apoio ao ciclo de gerência de risco inerente ao produto (11,12). Métodos básicos da farmacovigilância 1. Notijicação espontânea Um dos principais métodos urilizados pela farmacovigilância para identif!,ça~ão de reações adversas, raras ou não, é a notificação espontânea (ou voluntária) de suspeitas de reações adversas à' medicamentos, feita por profissionais de saúde (7,8,9 e 13). A notificação é encaminhada às agências que regulam o setor farmacêutico em cada país. Os sistemas de notificação espontânea podem gerar sinais de relação entre o uso do fármaco e o desenvolvimento de RAM. Óutra fonte de informação sobre reações adversas é a própria indústria farmacêutica. O método da notificação espontânea tem como limites a subnotificação e a descrição seletiva de reações produzidas por produtos amplamente conhecidos como causa de determinadas reações adversas, fatores que impedem a avaliação da segurança e da eficácia dos produtos no mercado. Outro transtorno gerado por esse método é o cálculo da incidência das reações adversas, uma vez que, geralmente, falta dado sobre o número de pessoas expostas ao produto. Em hospitais, ocorre a subnotificação de reações adversas, porque, mesmo reconhecidas, não são notificadas(14). Essas situações retardam, por tempo considerável, a identificação de perfil de segurança de produtos farmacêuticos. 2. Classijicação de reações adversas MECANISMO DE REAÇÕES ADVERSAS Apesar de existirem diversas classificações, as reações adversas são, comumente, dispostas em duas categorias(15), resumidas no Quadro 1. Mecanismo das reações adversas a medicamentos do tipo A Há três principais mecanismos de ação das reações do tipo A: - resposta terapêutica exagerada, em decorrência de efeitos farmacológicos primários (mesmo sítio da ação terapêutica desejada). Exemplo: Hemorragia por anticoagulantes; - resposta farmacológica secundária. Exemplo: Cefaléia com uso de vasodilatadores; - ação farmacológica em sítios não associados com a ação terapêutica desejada. Exemplo: Efeito extrapiramidal por neurolépticos (antagonistas de receptores dopaminérgicos) e efeitos carcinogênicos de fármacos citotóxicos. Esses mecanismos podem também ser classificados quanto a suas causas, como descrito a seguir. Causas relacionadas a reações adversas do tipo A a) CAUSAS FARMACÊUTICAS Se o controle de qualidade de uma indústria não identificou erros na produção, podese esperar que existam discrepâncias entre o teor rotulado e a dose do princípio ativo do produto ou mesmo alterações na extensão de sua biodisponibilidade (em razão do tamanho de partículas, natureza e quantidade de excipientes e materiais de revestimento). Quantidades excessivas podem levar a reações adversas, e quantidades insuficientes podem resultar em perda da eficácia. b) CAUSAS FARMACOCINÉTICAS Farmacocinética é o estudo do tempo de curso de quantidades do fármaco e sua ação em tecidos biológicos. São geralmente avaliados os parâmetros no ser humano relativo a absorção, distribuição e eliminação do produto farmacêutico. Muitas, se não quase todas as reações adversas do tipo A, têm base farmacocinética. Alterações quantitativas Edições nesse processo podem levar a aumento exagerado de concentrações de um fármaco no sítio de ação e a exacerbado efeito biológico. Algumas dessas alterações podem ser explicadas por polimorfismo genético ou por efeito de interações farmacológicas. c) CAUSAS FARMACODINÂMICAS Algumas reações do tipo A são explicadas por fatores farmacodinâmicos, tais como estímulo com resposta exacerbada em órgãos ou tecidos alvo ou por interação farmacológica. A resposta quanto aos efeitos de um produto pode ser consequência de diferenças na potência da resposta farmacológica individual, ou alteração de mecanismos compensatórios homeostáticos, e, ainda, por alterações da resposta farmacológica em órgãos e tecidos afetados por doenças. Mecanismo de reações adversas a medicamentos do tipo B Pode-se dizer que reações do tipo B são aberrações, ou seja, quanto a ação farmacológica esperada de um produto, o efeito não é considerado normal, ocorrendo várias reações, heterogêneas. Patogeneticamente, as reações do tipo B são caracterizadas por existência de algumas diferenças qualitativas, tanto relativas ao fármaco, ao paciente ou, possivelmente, a ambos. Causas relacionadas a reações adversas do tipo B a) CAUSAS FARMACÊUTICAS As causas farmacêuticas principais são: - decomposição de princípios ativos. Exemplo:Tetraciclina (conduzindo a aminoacidúria, glicosúria, acetonúria, albuminúria, piúria e fotossensibilidade). Outras decomposições levam a perda de eficácia; - efeitos secundários, subsequentes a aditivos, solubilizantes (ex: propilenoglicol - hipotensão), estabilizantes, corantes (ex: amarelo de tartrazina - reações imunológicas) e excipientes, comumente incorporados a uma preparação farmacêutica; - efeitos de substâncias químicas ativas, Quadro 1. Descrição dos tipos de reações adversas pela Classificação de Rawlins e Thomas, TIPO A Efeito farmacológico aumentado, mas considerado, qualitativamente, como normal Relacionado com a doseprevisivofrequente ocorrência (comum)normalmente reversivopode ser tratado com ajuste da dosemecanismo da reação é conhecidopode ser reproduzido por experimento Hipoglicemia por glibenclamida; Hemorragia por varfarina TIPO B Efeito qualitativamente bizarro quanto aos efeitos farmacológicos Não relacionado com a doseimprevisivoocorrência rara (incomum)pode ser grave e irreversivoé necessário a suspensão do produto Geralmente, o mecanismo de ação é desconhecidoreprodução sob experimento diflcil ou impossível Anafilaxia por penicilinas; Agranulocitose por clozapma

3 Edições provenientes do processo da síntese do fármaco (impurezas). Ex: Produtos de condensação no processo de síntese de l-triptofano produzindo uma síndrome caracterizada por eosinofilia-mialgia. b) CAUSASFARMACOCINÉTICAS Apesar de as anormalidades na absorção, distribuição, metabolismo e excreção serem, comumente, atribuídas às reações do tipo A, algumas observações hoje em día sugerem que podem ocorrer reações do tip-6 'B. A bioativação de produtos farmacêuticos pode levar a metabolitos reat~vos,que resultam em toxicidade direta ou intercedida pelo sistema imunitário. Exemplo: tacrina e hepatotoxicidade; clozapina e agranulocitose; halotano e hepatotoxicidade; carbamazepina e "reações de hipersensibilidade"., c) CAUSASFARMACODINÂMICAS Anormalidades qualitativas em um órgão alvo ocorrem por muitas razões. Alguns fatores, como peso do corpo, idade, sexo, via de administração e tempo de uso influem na resposta fmal de um paciente a dose de um fármaco. Diferenças qualitativas na resposta a produtos farmacêuticos podem ter causas genéticas e imunológicas, conforme se segue. - Causasgenéticas.Exemplo: deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), reveladas pelo uso de alguns produtos com propriedades oxidantes, pode levar a hemólise. Primaquina, sulfonamidas, sulfonas, nitrofuranos, analgésicos (incluindo-se ácido acetilsalicílico e fenacetina) cloranfenicol podem desencadear o aparecimento desta deficiência. Outros exemplos de causas genéticas e RAM são: metaemoglobinemia hereditária, porfiria, hiperterl1úa maligna, anema aplástica induzida por cloranfenicol e icterícia colestática induzida por contraceptivos hormonais de uso oral. - Causas imunológicas: os antígenos leucocitários humanos (HLA) podem interferir na suscetibilidade a reações adversas e ser determinante de muitas reações do tipo B. Exemplo: Pacientes com artrite reumatóide, reagindo ao uso de leval1úsol ou penicilarnina; ou com hipertensão reagindo à hidralazina. Observe-se que, quando um produto é imunogênico conhecido - p.ex., soro de origem animal- a reação adversa, tal como a doença-do-soro, deve ser considerada do tipo A. Entretanto, outras reações alérgicas a medicamentos não são facilmente classificáveis. Assim, na ausência de mecanismos conhecidos, mesmo que temporariamente, a reação deve ser classificada como de tipo B. Diversas reações são, classicamente, associadas a produtos farmacêuticos, conforme o Quadro 2, e são bons marcadores para avaliação clínica adicional, no caso de ocorrência, a fim de facultar um diagnóstico etiológico, por meio do estabelecimento de relação de causa e de confirmação por exames de complemento. Quadro 2. Exemplo de reações adversas a medicamentos de particular interesse da farmacovigilância. Agranulocitose Alveolite Anafilaxia Anemia aplástica Cegueira Fibrilação atrial Fibrose pulmonar Focomelia Hipertermia maligna Insuficiência hepática Lupus eritematoso sistêmico Miocardite Necrólise epidérmica tóxica Necrose hepática N efrite interstiticial Rabdol1Úólise Síndrome-de-reye Síndrome maligna neuroléptica Síndrome óculo-mucocutânea Síndro me-de-s tevens- j ohnso n Torsade de pointes Alguns produtos farmacêuticos podem aumentar o risco do desenvolvimento de reações adversas(16) e, da mesma forma, servir de marcadores para vigilância rotineira, a fim de prevenir seus efeitos nocivos (Quadro 3). Quadro 3. Exemplos de fármacos, grupos terapêuticos ou hábitos que podem aumentar o risco do desenvolvimento de reações adversas..aminoglicosídios.digoxina.varfarina.lírio. teoftlina.ceroconazol.claritromicina.eritromicina.itraconazol.fluvoxamina.nefazodona. ritonavir.sertralína. troleandomicina.zileutona. carbamazepina. etanol. fenitoína. fenobarbital. griseofulvina. primidona. rifampicina. tabagismo. anticonvulsivantes. contraceptivos orais. corticosteróides. hipoglicemiantes. quinidina. rifampicina Boletim Sobravime n 44/ Problemas relacionados a medicamentos Incluído no novo conceito de farmacovigilância com as RAM, os problemas relácionados a medicamentos (PRM) (2) representam outra forma de identificação de risco pelo uso de produtos farmacêuticos. Os PRM representam um conjunto de situações que compreendem erros de tratamento farmacológico, doses excessivas (em casos de tentativa de suicídio), dependência, não adesão ao tratamento e perda da eficácia. Todas essas circunstâncias envolvem um tratamento farmacológico que, realmente, ou, em potência, interferem com o êxito de ótima condição para o paciente(17). Os PRM, assim como as RAM, são de grande importância e precisam ser identificados, avaliados e preveni dosa. Apresentam-se, a seguir, alguns PRM de destaque. a) INTERAÇÕES FARMACOLÕGICAS E A FAR- MACOVIGILÂNCIA O número de fármacos tomados por um paciente é fator de risco para o desenvolvimento de reações adversas, em particular daquelas produzidas por interação farmacológica (IF). Por várias razões, este consumo é fenômeno comum. Podem estar envolvidos nele, o auto tratamento, a idade avançada e os tratamentos'preventivos, como o uso de anticoagulantes. A identificação automática de interações farmacológicas por meio da reunião de um banco de dados sobre 'IF à prescrição eletrônica está ainda em experimento e é um dos campos de interesse da farmacovigilância (13). As reações adversas resultantes de interações farmacológicas são classificadas Os PRM citados aqui não possuem relação direta com os conceitos propostos para o trabalho desenvolvido na atenção farmacêutica. Os PRM para a farmacovigilância existem em contexto amplo no tocante ao risco que os produtos podem causar.

4 1 6 - Boletim Sobravime n 44/45 como reações do tipo A(18) e devem ser identificadas e notificadas como qualquer reação adversa em um sistema de notificação espontânea. É preciso atenção especial para a compreender essamodalidade de RAM,pois as informações serão de valor para integrar programas de identificação automática de interações farmaco-fármaco, visando a geração de sinal relacionado com IF (19). As IF não devem ser dissociadas das reações adversas aos medicamentos, e o acompanhamento das RAM e o,s"p'rogramas de notificação devem incluir múltiplos sistemas para identificá-ias. Uma vez que se relacione uma reaçãó adversa a uma IF, ela deve ser avaliada e tratada em um modelo padrão, e métodos para prevenir futuras reações adversas devem ser estabelecidos, considerando o retorno de informação aos prescritores. (20). b) PERDA DA EFICÁCIA Segundo a terminologia de reações adversas da OMS, os termos perda da eficácia terapêutica ou perda da eficácia, sinônimos, podem o na cadeia do fármaco desde o desenvolvimento, distribuição, prescrição, dispensação e o uso. Contudo, outros fatores podem levar à perda da eficácia de um tratamento farmacológico. Pode-se citar a variedade individual, erros de administração no tratamento, diagnóstico errado, seleção de produto ou doses inapropriadas, uso de produtos adulterados ou falsificados (desvio de qualidade), não adesão ao tratamento, baixa biodisponibilidade de produtos e ocorrência de reações adversas. O desvio de qualidade pode ser demonstrado, por exemplo, quando existem testes de teor do produto abaixo do valor rotulado, teores séricos inferiores aos esperados ou mesmo pela observação clínica de perda da eficácia por meio da substituição de diferentes marcas ou lotes de produtos farmacêuticos. Diante dessa realidade, faz-se necessário aplicar, primeiramente, um critério para seleção 'das notificações mais importantes sob o ângulo de intervenção de regulação.assim, a Unidade de Farmacovigilância/Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (UFARM/CNMM) estabeleceu que as notificações graves fossem investigadas prioritariamente. Essas notificações são as que se referem a reações adversas que resultam em morte, ameaça à vida, incapacidade persistente ou significante, anomalia congênita, efeito clinicamente importante, internação em hospital ou seu prolongamento. Além disso, incluem-se as notificações provenientes de produtos injetáveis, genéricos, manipulados e os de referência. A investigação de complemento, executada pela UFARM/CNMM, tem por finalidade: identificar perda da eficácia conhecida, ou seja, grupos ou subgrupos da população que não respondem a um tratamento, em comparação com os dados de eficácia nos ensaios clínicos; identificar suspeita de desvio de qualidade por análise de agrupamento (cluster). Entretanto, muitas variantes podem interferir na obtenção de resultados satisfatórios na farmacoterapia, que dificultam sua análise, por não ser notificadas com os dados de perda da eficácia. Entre eles pode-se citar: a) riscos associados aos característicos dq paciente, que incluem idade, sexo, gravidez, imunodeficiências, alterações na função hepática, renal e cardíaca, estado de nutrição; b) riscos associados à doença, que envolvem avaliação da extensão e da gravidade da doença; c) riscos associados à interação de fármacos, erros de administração e procedimentos. Deve-se lembrar que não existem produtos com total eficácia, condição demonstrado no processo de desenvolvimento do produto farmacêutico, especialmente nos ensaios clínicos na fase H e IH. Em meio à complexa avaliação de perda da eficácia terapêutica de produtos e a perspectiva de atitude preventiva de interesse sanitário, pode-se concluir que se dispõe de poucos dados notificados. Essa situação pode ser explicada pela subnotificação, comum em todos os subsistemas que dependem da participação de profissional de saúde. Entretanto é necessária a consciência dos profissionais de saúde, participantes do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, a fim de se aumentar a chance de identificar, precocemente, problemas relativos a produtos farmacêuticos. Programa da Organização Mundial da Saúde Até o desastre causado pela talidomida em 1961, nenhum esforço internacional foi dirigido ao enfoque quanto a segurança de fármacos. Milhares de crianças com malformação congênita nasceram como consequência de exposição intra-útero, por um produto indicado como antiemético para uso de grávidas. A 16" Assembléia Mundial da Saúde (1963) reafirmou a necessidade de ações precoces, visando a rápida difusão de informação sobre reações adversas a fármacos e conduziu, mais tarde, à criação do Projeto Internacional de Pesquisa Piloto para a Vigilância Farmacológica, em 1968, tendo o comunicado técnico da Organização Mundial da Saúde (OMS) se pautado nas conclusões de uma reunião de consultoria, realizada em 1971 (2). O sistema racional do Programa Internacional de Vigilância de Reações Adversas da OMS consistia em permitir a identificação Edições de reações adversas raras a fármacos que não foram verificadas nos ensaios clínicos. Tornou-se evidente que a manutenção de um banco de dados internacional de RAM e ainda uma rede de instituições e cientistas interessados em questões relacionadas com segurança de produtos farmacêuticos promoveram expressivo ganho adicional, comparando-se com operações isoladas. Dessa forma, o escopo do programa internacional da OMS foi expandido no decorrer do tempo para acolher o crescimento dos campos de vigilância de segurança de fármacos que hoje denominamos farmacovigilância. O centro internacional, conhecido como Centro de Vigilância de Uppsala [The Uppsala Monitoring Centre (UMC)J,mantém o banco de dados internacional de RAM e presta serviço aos centros nacionais de farmacovigilância associados ao programa da OMS(21). Hoje o Programa Internacional de Vigilância de Produtos Farmacêuticos da OMS consiste em uma rede de centros nacionais de farmacovigilância, na sede da OMS, em Genebra, e no Centro Colaborador da OMS para Vigilância Internacional de Produtos Farmacêuticos (The Uppsala Monitoring Centre, em Uppsala, Suécia). Em outubro de 2004 abrangia 75 países, membros oficiais do Programa. Além desses, onze países eram considerados "membros associados" e aguardavam compatibilidade entre formas de notificação entre as esferas nacional e internacional (22) (Figura 1). O Brasil foi admitido nesse Programa em 3 de agosto de 2001, como o 62 paísmembro oficial, quando instituiu um centro nacional de farmacovigilância, por meio da Portaria n 696 do Ministério da Saúde, em 6 de maio de 2001, como Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de Farmacovigilância da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (23 e 24). As funções do Programa Internacional de Vigilância de Produtos Farmacêuticos da OMS são apresentadas a seguir(22). - Identificar e analisarnovos sinaisrelativos a reações adversas dos casos notificados pelos centros nacionais e reunidos no banco de dados da OMS. É utilizada o enfoque de identificação de sinais por meio da rede neural de propagação de confidência, denominada Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), que permite avaliação de variantes complexas(25) e é utilizada para dar apoio às análises clínicas feitas por reuniões de revisores de sinais. - Promover o banco de dados da OMS como fonte de referência para consolidação de sinais e investigações ad hoc. Dispor de lugar para pesquisa e serviços dirigidos. - Promover a troca de informações entre

5 Edições a OMS e os centros nacionais, principalmente por meio do "Vigimed", sistema de troca de informações por . - Editar periódicos (WHO Pharmaceuticals Newsletter and Uppsala Reports), diretrizes e livros sobre farmacovigilância e gerência de risco. - Fornecer instrumentos para gerência clínica da informação, incluindo-se descrição de casos sobre reações adversas a fármacos. Os principais produt9~,.~ão o dicionário de farmacos da O~S (The WHO Drug Dictionary) e aterminologia de Reações Adversas da OMS (The WHO Adverse R 'action Terminology). - Promover aperfeiçoamento e apoio por consultoria para os centros nacionais e países que tenham sistemas de farmacovigilância. - Prover programas de computador para gerência de casos notificados, planejado para servir às necessidades de centros nacionais (Vigibase on-line). - Promover reuniões anuais dos representantes dos centros nacionais, para da Constituição Federal: "Executar as ações de vigilância sanitária e epidemiológica, bem como as de saúde do trabalhador". A execução das ações de vigilância sanitária faz parte do campo de atuação do SUS - Art. 6, inciso I, alínea a, da Lei n 8.080, de 19 de setembro de e integra o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, definido pela Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que instituiu a Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Outros instrumentos legais são imprescindíveis para o desenvolvimento da farmacovigilância: - Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, art. 79, e Decreto n , de 5 de janeiro de 1977, art. 139, que tratam da notificação dos acidentes ou reações nocivas causados por medicamentos ao órgão de vigilância sanitária competente; - Portaria MS n 577, de 20 de dezembro de 1978, estabelece que o país, como Estado-Membro da Organização Mundial de Saúde, deve "comunicar-lhe a adoção de qualquer medida limitativa ou proibitiva Figura 1. Mapa de distribuição dos países participantes do Programa Internacional de Vigilância de Produtos Farmacêuticos da OMS (até outubro de 2004)(22). ~. """"'" '181 I :~. /~ \. ""'~~..,..' Boletim Sobravime n 44/45-7 saúde, que possam escapar do controle da direção estadual do Sistema Único de Saúde - SUS ou que representem risco de disseminação nacional"; - Portaria MS n 3.916, de 30 de outubro de 1998 (define a Política Nacional de Medicamentos), que inclui a farmacovigilância no desenvolvimento das ações prioritárias, com a finalidade de promover o uso racional de fármacos; - Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999 também prevê, no art. 7, inciso XVIII, a competência da Anvisa para" estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica", e, no art. 8, dispõe que os medicamentos de uso humano são produtos que envolvem risco à saúde pública e devem ser submetidos a regulação, controle e fiscalização por parte da Anvisa; - Resolução RDC n 328,22 de julho de 1999 (Exigências para a dispensa de produtos de interesse à saúde em farmácias e drogarias), no tópico Responsabilidades e Atribuições (6.2f) dispõe que o farmacêutico deve "participar de estudos de farmacovigilância com base em análises de reações adversas e interações medicamentosas, informando à autoridade sanitária local"; - PortariaMS n 696, de 7 de maio de 2001, que instituiu o Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de Farmacovigilância, Gerência Geral de Medicamentos da Anvisa. No Plano Plurianual ,elaborado pelo governo federal, o indicador escolhido para acompailhamento dasatividadesdaanvisa, no tocante àvigilância Sanitária de Produtos, Serviços earnbientes,foi ataxa de Notificação de Reação Adversa Grave a Medicamento, a ser obtida pela UFARM, sendo a previsão de índice em torno de 20% por ano..países Membros 06ciais discussões científicas dos centros. e de organização - Promover pesquisa metodológica para desenvolvimento da farmacovigilância como ciência. Baseslegais dajarmacovigilância no Brasil As atribuições da Vigilância Sanitária incluem-se nas competências do Sistema Único de Saúde (SUS), art. 200, inciso li, '4;/ do emprego de um medicamento que tenha efeitos prejudiciais graves adotada em consequência de avaliação nacional"; - Lei n 8.080, de 19 de setembro de 1990, que, além do art. 6, já mencionada, prevê, no artigo 16, parágrafo único, que "a União poderá executar ações de vigilância epidemiológica e sanitária em circunstâncias especiais como na ocorrência de agravos inusitados à Unidade de Farmacovigilância/ GGMED / A NVISA A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) desde sua criação, em 1999, estabeleceu aunidade de Farmacovigilância (UFARM), integrante da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED). A UFARM é responsável pelo planejamento, coordenação e supervisão do processo de formulação e desenvolvimento das diretrizes e normas técnicas de operação sobre uso seguro e vigilância de medicamentos (Figura 2). Para o desenvolvimento do trabalho algumas estratégias foram estabelecidas para , descritas a seguir: 1) Manutenção do Brasil na Rede Internacional de Vigilância da OMS 2) Promoção da notificação espontânea