RELATÓRIO TÉCNICO DESEMPENHO DA LINHA DE EXCIPIENTES CELULOMAX PARA CÁPSULAS DURAS

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1 RELATÓRIO TÉCNICO DESEMPENHO DA LINHA DE EXCIPIENTES CELULOMAX PARA CÁPSULAS DURAS

2 1. Introdução e objetivo A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia magistral. A opção pela cápsula é devida principalmente à sua versatilidade. As cápsulas permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semissólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível preparar cápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada à possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que a cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora as cápsulas duras sejam relacionadas como uma forma farmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleção dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes etc) necessários para o preeenchimento da cápsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos pós e homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação são frequentemente observados e precisam ser levados em consideração durante o desenvolvimento das formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisos de um pó ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros das cápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de uniformidade de conteúdo (Guo et al., 2002). A complexa relação entre os parâmetros de formulação (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cápsulas, etc), medidas de desempenho (ex. uniformidade de conteúdo e perfil e taxa de dissolução), natureza do ingrediente ativo veiculado (ex. classificação biofarmacêutica, higroscopia, compatibilidade física e química com outros ingredientes da formulação etc) determina a necessidade da avaliação laboratorial da formulação para fins de padronização. Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a taxa de dissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e 1

3 dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissolução é o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparações e para orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Em 1995, Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) para classificar os fármacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. As substâncias farmacêuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no Quadro 1. A via oral é a via de escolha para a administração de medicamentos. Esta via, no entanto, apresenta limitações de absorção e, por conseguinte, de biodisponibilidade. O fármaco presente na forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução. Esse processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma de solução, atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo é limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o fármaco absorvido atinge a circulação sistêmica. Em resumo a absorção oral e a biodisponibilidade são determinadas pela extensão e permeabilidade do fármaco. Quadro 1 : SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação in Vivo / in Vitro ( IV/IV) I - Anfifílico Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução for menor que a velocidade de esvaziamento gástrico; de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada. II - Lipofílico Baixa Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução in vitro for similar à velocidade de dissolução in vivo; exceto se dose for muito alta. III - Hidrofílico Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) com a velocidade de dissolução limitada ou ausente. IV - Hidrofóbico Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente. Fonte: (Amidon et al., 1995; Lonenderg, Amidon, 2000) 2

4 Os fármacos encapsulados raramente são administrados isoladamente, pois normalmente vêm acompanhados de excipientes. Estas substâncias são produtos auxiliares diretamente envolvidas na composição das diversas formulações farmacêuticas. Embora historicamente os excipientes tenham sido considerados inertes, já que não exercem ação terapêutica ou biológica, hoje são vistos como capazes de influenciar a velocidade e/ou a extensão da absorção de um fármaco (Ferreira, 2011). As cápsulas de liberação lenta constituem um exemplo notório e ilustrativo da influência exercida pelo excipiente na cinética de liberação do fármaco a partir desta forma farmacêutica. Nessas cápsulas, a liberação lenta do fármaco é devido a presença de um ou mais excipientes formadores de matriz hidrofílica como, a hidroxipropilmetilcelulose(hpmc), carbômeros ou o alginato de sódio (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2008). Cápsulas e comprimidos com matriz hidrofílica têm sido usados por vários anos e é eficiente na redução de inconsistências devido uma rápida liberação e em grande quantidade de um determinado fármaco. A redução da velocidade de liberação do fármaco promovida pela matriz hidrofílica minimiza efeitos adversos associados aos altos picos de concentração plasmática promovidos por alguns fármacos, bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cápsulas de liberação lenta são relativamente de fácil preparação e produzem resultados clínicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberação é retardada conforme a proporção do polímero matricial é aumentada em relação aos ingredientes hidrossolúveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2008). Contudo, é difícil predizer o exato perfil de liberação para um fármaco à partir destas cápsula de liberação modificada. Condição que torna ainda mais importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cápsulas, incluindo a realização de avaliações laboratoriais com a determinação do perfil de dissolução da formulação e monitoramento contínuo da resposta clínica do paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2008). O estudo de dissolução é uma ferramenta indispensável nas várias etapas dos processos de desenvolvimento do fármaco, identificação de variáveis críticas na produção, formulação, controle de qualidade e no 3

5 estabelecimento de correlações in vitro/in vivo.os ensaios de dissolução in vitro constituem importante meio de caracterização da qualidade biofarmacêutica de uma forma farmacêutica sólida oral, possibilitando o controle da qualidade da formulação em estudo. (Ferreira, 2011). A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um outro problema sério e de difícil solução, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas. As principais razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100 o C) e a tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck & Jones, 2004). A umidade representa um papel destacadamente negativo em preparações farmacêuticas, particularmente em formas farmacêuticas sólidas e excepcionalmente em cápsulas duras de gelatina, reconhecidamente sensíveis à sua presença. Tanto a estabilidade química como a estabilidade física de alguns ingredientes farmacêuticos ativos e do próprio invólucro da cápsula podem ser afetados pela presença de umidade (Islam et al., 2008). A natureza higroscópica de excipientes e ingredientes ativos deve ser considerada no desenvolvimento da formulação. A utilização de uma quantidade suficiente de excipiente apropriado na formulação pode prevenir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão (Gohil, 2002). Pós higroscópicos ou deliquescentes ou que apresentem tendência a absorver umidade não devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água como amido. Excipientes absorventes ou então, excipientes que apresentem baixa captação da umidade tal como, a celulose microcristalina e o manitol devem ser preferidos nessa situação (Podzeck & Jones, 2004; Islam et al., 2008). Os excipientes absorventes diminuem a tendência dos pós em absorver a umidade proveniente de susbtâncias higroscópicas e deliquescentes, minimizando o contato de partículas de pós, reduzindo desta forma a tendência à liquefação de misturas eutéticas (USP Pharmacist s Pharmacopeia, 2008). Para uma maior eficiência, é conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulação de cápsulas com misturas eutéticas, substâncias deliquescentes ou higroscópicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulação (Gohil, 2002). 4

6 Excipientes farmacêuticos constituem elementos de elevado destaque na formulação dos medicamentos, uma vez que exercem efetivo papel na garantia de obtenção da forma farmacêutica estável, adequada ao uso e ao efeito terapêutico desejado, regendo e influenciando de maneira significativa a cedência do ingrediente ativo contido no medicamento (Aulton, 2005). Portanto, o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulas necessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos, contemplando assim uma escolha criteriosa dos excipientes a serem utilizados. A linha de excipientes Celulomax foi desenvolvida com o intuito de viabilizar para a farmácia magistral, excipientes com funcionalidade e qualidade avaliadas através de estudos laboratoriais, incluindo a adequação dos mesmos em função das características físicas, químicas dos ingredientes farmacêuticos veiculados. Foram considerados aspectos biofarmacêuticos, farmacotécnicos e de estabilidade física, química e microbiológica adotados como requisitos de qualidade de medicamentos na forma de cápsulas duras. Os estudos relacionados a seguir tiveram como objetivo a avaliação de desempenho do excipiente Celulomax E em cápsulas duras contendo sua mistura com ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) pouco solúveis; do Celulomax SL em cápsulas duras contendo sua mistura com IFAs solúveis; do Celulomax HG em cápsulas duras contendo sua mistura com IFAs higroscópicos. 5

7 2. Materiais e métodos O desempenho do excipiente Celulomax E foi avaliado através do controle de qualidade e perfil de dissolução, adotando o sistema de classificação biofarmacêutica como critério de escolha dos IFAs de baixa solubilidade (classe II e classe IV) avaliados. As formulações foram preparadas exclusivamente com o IFA e o excipiente Celulomax E utilizado em quantidade suficiente para o preenchimento total do volume da cápsula. As formulações foram preparadas por um manipulador previamente treinado no laboratório de Pesquisa e Desenvolvimento da empresa Ortofarma, sob condições de temperatura e umidade controladas. As formulações avaliadas são listadas a seguir com as suas respectivas classificações biofarmacêuticas: Cápsulas com Acetato de medroxiprogesterona 5mg e Celulomax E qsp cápsula dura de gelatina número 2 classe biofarmacêutica II; Cápsulas com Carbamazepina 200mg e Celulomax E qsp cápsula dura de gelatina número 0 classe biofarmacêutica II; Cápsulas com Furosemida 40mg e Celulomax E qsp cápsula dura de gelatina número 1 classe biofarmacêutica II e IV. O desempenho do excipiente Celulomax SL foi avaliado através do controle de qualidade e perfil de dissolução, adotando o sistema de classificação biofarmacêutica como critério de escolha dos IFAs solúveis (Classe I e III) avaliados. As formulações foram preparadas exclusivamente com o IFA e o excipiente Celulomax SL utilizado em quantidade suficiente para o preenchimento total do volume da cápsula. As formulações avaliadas são listadas a seguir com as suas respectivas classificações biofarmacêuticas: Cápsulas com Fluoxetina (como cloridrato) 20mg e Celulomax SL qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca classe biofarmacêutica I; 6

8 Cápsulas com Doxazosina (como mesilato) 4mg e Celulomax SL qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca classe biofarmacêutica I; Cápsulas com Anlodipino (como besilato) 5mg e Celulomax SL qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca classe biofarmacêutica I e III. Métodos analíticos empregados: Inicialmente os ingredientes farmacêuticos ativos foram submetidos ao controle de qualidade físico-químico sendo realizados os seguintes ensaios: - Descrição; - Solubilidade; - Identificação; - Perda por dessecação; - Teor médio. Em seguida, foi realizado o controle de qualidade da forma farmacêutica de acordo com os seguintes ensaios: -Cápsulas com Furosemida: Farmacopeia Brasileira IV Edição Identificação(por espectrofotômetro UV);Doseamento(por espectrofotômetro UV); Uniformidade de conteúdo (por espectrofotômetro UV);Perfil de dissolução (por espectrofotômetro UV). -Cápsulas com Carbamazepina: Farmacopeia Brasileira IV Edição Identificação (Infravermelho); Doseamento (por espectrofotômetro UV) ; Água por Karl Fischer ;Uniformidade de conteúdo; Perfil de dissolução (por espectrofotômetro UV); -Cápsulas com Acetato de Medroxiprogesterona: Protocolo de Validação RVCM FQ-23, Farmacopeia Brasileira IV Edição, USP 34 Identificação (Infravermelho);Doseamento (por HPLC) ; Uniformidade de conteúdo (por HPLC) ; Perfil de dissolução (por HPLC); -Cápsulas com Anlodipino (como besilato): Relatório de Validação de Metodologia Analítica - RVMA-FQ-02 Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. 7

9 Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias (Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV); Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV). -Cápsulas com Doxazosina (como mesilato): Relatório de Validação de Metodologia Analítica - RVMA-FQ-10 Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias (Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV); Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV). - Cápsulas com Fluoxetina (como cloridrato): Farmacopeia Brasileira 5ª edição. Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias (Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV); Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV). No estudo dos perfis de dissolução das formulações com Celulomax E e Celulomax SL foram avaliadas as taxas de dissolução nos seguintes nos tempos de 8 minutos, 16 minutos, 24 minutos, 30 minutos e 60 minutos. O desempenho do excipiente Celulomax HG foi avaliado através de estudo comparativo da captação de umidade pelo cloridrato de ranitidina e misturas 1:1 do cloridrato de ranitidina com Celulomax HG acondicionados na forma de pó em uma placa de Petri e submetida a um ambiente de umidade e temperatura controladas. O ambiente de umidade controlada a 75% de UR (umidade relativa), foi produzido pelo uso de dessecador contendo solução saturada de cloreto de sódio mantido a 25º C e controlado com o uso de termohigrômetro, conforme método descrito por Islan e colaboradores. O percentual de umidade captado em intervalos de tempo de 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos foram calculados à partir do aumento do peso devido a absorção da umidade determinados em balança eletrônica de precisão analítica (ISLAM et al., 2008). Para fim exclusivo de uma observação visual da estabilidade física, cápsulas duras de gelatina contendo Levocarnitina e misturas 1:1 de Levocarnitina com lactose monoidratada, amido de milho, celulose microcristalina e cápsulas contendo a mistura 1:1 de Levocarnitina e 8

10 Celulomax HG foram acondicionadas diretamente em uma placa de Petri e submetidas a um ambiente de umidade controlada de 75%UR a 25º C, durante um período de 24 horas. Adicionalmente, foi observado a estabilidade física de uma formulação de cápsulas preparada com a mistura 1:1 de Levocarnitina e Celulomax HG mantida em condição ambiental média de 50 +/- 5% UR e 21ºC +/- 2ºC de temperatura após o período de 6 (seis) meses. As amostras após exposição às condições anteriormente relacionadas foram fotografadas para geração das evidências. Equipamentos: - Dissolutor da marca Nova Ética, modelo 299 com aparato de dissolução 2 (pás) e uso de sinker para imersão das cápsulas no meio de dissolução. - Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiência Young Lin. - Espectrofotômetro UV/Vis da marca Varian modelo Care 50 Probe. - Balança analítica de precisão marca GEHAKA, mod. AG Termohigrômetro da marca Instrutherm, modelo HT Dessecadores de vidro. 3. Resultados Controle da qualidade dos ingredientes farmacêuticos ativos: Os relatórios de ensaio correspondentes ao controle de qualidade dos ingredientes farmacêuticos ativos demonstram que estes atendem ás especificações dos ensaios aos quais foram submetidos, garantindo desta forma o atendimento a requisitos qualitativos e quantitativos da qualidade para as formulações estudadas. Controle da qualidade das formulações: Os resultados do controle de qualidade das formulações avaliadas para o Celulomax E e o Celulomax SL apresentaram resultados satisfatórios e de acordo com as especificações preconizadas, como pode ser evidenciado nos relatórios de ensaios nº. 8994/11 Cápsulas com Furosemida ; nº.8992/11 9

11 Cápsulas com Carbamazepina ; nº. 8996/11 Cápsulas com Acetato de medroxiprogesterona; nº.13717/12cápsulas com Fluoxetina; nº.13718/12cápsulas com Doxazosina; nº 13904/12 e Cápsulas com anlodipino e nº10954/12. Estudo do perfil de dissolução das formulações utilizando o excipiente Celulomax E Os resultados do estudo de perfil de dissolução das formulações testadas atendem as especificações preconizadas como pode ser evidenciado nos relatórios de ensaio nº. 8994/11 Cápsulas com Furosemida; 8992/11 Cápsulas com Carbamazepina; 8996/11 Cápsulas com Acetato de medroxiprogesterona Os perfis de dissolução destas podem ser vistos abaixo: 100 Perfil de dissolução Cápsulas de Furosemida 40 mg 80 Liberação (%) Tempo (min) Especificação: Não menos que 80% (T) da quantidade declarada de furosemida se dissolvem em 60 minutos 10

12 120 Perfil de dissolução Cápsulas de Carbamazepina 200 mg Liberação (%) Tempo (min) Especificação: Não menos que 75% da quantidade declarada de carbamazepina se dissolvem em 60 minutos 100 Perfil de dissolução Cápsulas de Medroxiprogesterona (acetato) 5 mg 80 Liberação (%) Tempo (min) Especificação: Não menos que 50% (Q) do valor rotulado de acetato de medroxiprogesterona se dissolvem em 45 minutos 11

13 Estudo do perfil de dissolução das formulações utilizando o excipiente Celulomax SL Os resultados do estudo de perfil de dissolução das formulações testadas atendem as especificações preconizadas como pode ser evidenciado nos relatórios de ensaio nº13717/12 Cápsulas com Fluoxetina; nº13718/12 Cápsulas com Doxazosina ; nº13904/12 Cápsulas com Anlodipino. Os perfis de dissolução destas podem ser vistos abaixo: Especificação (Farmacopeia Brasileira, 5ª Edição, p. 831, 2010): Não menos que 70% (+5%) da quantidade declarada de fluoxetina (C12H18F3NO) se dissolvem em 45 minutos. Especificação (USP 35, p. 2977, 2012) : Não menos que 70% (+5%) da quantidade declarada de mesilato de doxazosina (C23H25N5O5.CH4SO3) se dissolvem em 30 minutos. 12

14 Especificação(USP 35, p. 2187, 2012): Não menos que 75% (+5%) da quantidade declarada de anlodipina (C20H25N2O5Cl) se dissolvem em 30 minutos. Estudo da captação da umidade, utilizando o excipiente Celulomax HG O resultado do estudo de captação de umidade demonstrou uma nítida redução da captação da umidade pelo cloridrato de ranitidina quando misturado ao Celulomax HG, conforme pode ser observado no gráfico abaixo: Avaliação organoléptica da estabilidade física de cápsulas preenchidas com Levocarnitina e misturas 1:1 de Levocarnitina com lactose, amido, celulose microcristalina e Celulomax HG 13

15 As fotos a seguir mostram as características das cápsulas preenchidas com a Levocarnitina e com misturas 1:1 da Levocarnitina com os excipientes avaliados após a exposição direta a uma condição de umidade relativa de 75% a 25º C: Foto 1: Cápsula preenchida exclusivamente com Levocarnitina após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C. Foto 2: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + lactose monoidratada após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C. 14

16 Foto 3: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + amido de milho após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C. Foto 4: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + celulose microcristalina (Avicel PH 101) após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C. Foto 5: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + Celulomax HG após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C. As cápsulas contendo a mistura 1:1 de levocarnitina e Celulomax HG mantiveram-se íntegras mesmo nesta condição ambiental extrema, enquanto 15

17 as demais cápsulas preparadas com levocarnitina e com a mistura de levocarnitina e os outros excipientes investigados apresentaram deformação, rachaduras ou sinais de deliquescência. Avaliação organoléptica da estabilidade física de cápsulas preenchidas com mistura 1:1 de Levocarnitina e Celulomax HG em condições ambientais de temperatura e umidade após 6 meses de armazenamento As cápsulas preenchidas com a mistura 1:1 de Levocarnitina e Celulomax HG, embaladas em frasco plástico de polietileno de alta densidade com o uso de algodão para o preenchimento do espaço vazio; apresentaram mínimo sinal de alteração física. Os invólucros das tampas e corpos das cápsulas mantiveram-se íntegros e sem sinais de deformação ou rachadura. O conteúdo de pó encapsulado apresentou sinais mínimos de captação de umidade, constatada pela presença de alguns grumos. Considerando que a Levocarnitina é um ingrediente ativo muito higroscópico e deliquescente, as propriedades absorventes e a baixa captação de umidade conferidas pelo Celulomax HG foram evidentes na manutenção da estabilidade física desta preparação durante este período de armazenamento. Foto 5: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + Celulomax HG embalada em pote de polietileno de alta densidade, após 6 meses em ambiente com média de 50% +/- 5% de UR e temperatura média de 21ºC +/- 2ºC. 16

18 4. Discussão e Conclusão Na prática farmacêutica magistral a cápsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulações individualizadas. Contudo, a diversidade da natureza dos ingredientes ativos veiculados nesta forma farmacêutica implica em uma série de variáveis que devem ser consideradas na escolha de excipientes para cápsulas. A necessidade prática de padronização neste processo de escolha, envolve uma conciliação complexa de considerações técnicas e por conseguinte, abre oportunidade para o desenvolvimento de excipientes funcionalmente avaliados. O Celulomax E é um excipiente composto por celulose microcristalina modificada com a presença croscarmelose sódica como superdesintegrante, um lubrificante e um agente deslizante e dessecante. É alegado pelo fabricante que esta composição confere propriedades de fluxo, compactação e estabilidade apropriadas e com baixo potencial de incompatibilidade. A presença da croscarmelose sódica poderia melhorar potencialmente as características de desintegração e consequente dissolução de fármacos pouco solúveis, podendo resultar em uma maior biodisponibilidade. Neste estudo o excipiente Celulomax E foi avaliado na manipulação de cápsulas com fármacos pouco solúveis, classificados como Classe II e Classe IV de acordo com o Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB). Os resultados obtidos permitiram concluir o potencial de aplicação do Celulomax E como excipiente para cápsulas contendo fármacos pouco solúveis. Os ensaios de dissolução resultaram em taxas de dissolução que atenderam as especificações farmacopeicas para os medicamentos avaliados. Os medicamentos avaliados continham fármacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade (Classe II) e de baixa solubilidade e baixa permeabilidade (Classe IV) e apresentaram resultados de controle de qualidade em conformidade para as especificações de cápsulas de Furosemida, Carbamazepina e Acetato de Medroxiprogesterona. Adicionalmente, os parâmetros de peso médio e uniformidade de doses unitárias conformes podem ter sido favorecidos pela 17

19 boa propriedade de fluxo do Celulomax E que influencia no preenchimento uniforme de cápsulas. O Celulomax SL é um excipiente composto por celulose microcristalina de tamanho médio de partícula na ordem de 180 Microns, amido prégelatinizado e dióxido de silício coloidal como agente deslizante e dessecante. Esta composição melhora propriedades de fluxo, compactação, reduzindo problemas relacionados à variação de peso. Apresenta estabilidade apropriada, baixo potencial de incompatibilidade, com pouca interferência na taxa de dissolução. É recomendado pelo fabricante para fármacos solúveis e/ou com pobres características de fluxo. Neste estudo o excipiente Celulomax SL foi avaliado na manipulação de cápsulas com fármacos solúveis, classificados como Classe I e Classe III de acordo com o Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB). Os resultados obtidos permitiram concluir o potencial de aplicação do Celulomax SL como excipiente para cápsulas contendo ingredientes farmacêuticos ativos solúveis. Os ensaios de dissolução resultaram em taxas de dissolução que atenderam as especificações farmacopeicas para os medicamentos avaliados. Os medicamentos avaliados continham fármacos solúveis e de alta permeabilidade (Classe I) e solúveis de baixa permeabilidade (Classe III). Os medicamentos apresentaram resultados de controle de qualidade em conformidade com as especificações de cápsulas com Fluoxetina, Doxazosina e anlodipino. Adicionalmente, os parâmetros de peso médio e uniformidade de doses unitárias conformes podem ter sido favorecidos pela notável propriedade de fluxo do Celulomax SL que influencia no preenchimento uniforme de cápsulas. O Celulomax HG é um excipiente composto por celulose microcristalina de tamanho médio de partícula na ordem de 100 Microns, estearato de magnésio como lubrificante, silicato de magnésio como absorvente e dióxido de silício coloidal como agente deslizante e absorvente. Esta composição confere, segundo o fabricante, uma baixa captação de umidade aliada a uma ação absorvente, boas características de fluxo e 18

20 compatibilidade; reduzindo problemas relacionados à higroscopia e deliquescência, sem impactação negativa na desintegração da forma farmacêutica e na posterior dissolução do ingrediente ativo. É recomendado pelo fabricante para o preparo de cápsulas duras contendo ingredientes farmacêuticos ativos de moderada a alta higroscopicidade, deliquescentes; incluindo também extratos secos fitoterápicos e aminoácidos. Neste estudo, o excipiente Celulomax HG foi avaliado em relação a sua influência na captação da umidade ambiental quando misturado a um fármaco reconhecidamente higroscópico como o cloridrato de ranitidina. Os resultados obtidos permitiram observar uma significativa redução da captação da umidade pela mistura do Celulomax HG com a ranitidina quando comparada à captação da umidade pela ranitidina somente. O potencial de aplicação do Celulomax HG como excipiente para cápsulas contendo ingredientes farmacêuticos ativos higroscópicos e deliquescentes também foi evidenciada com a observação da estabilidade física de cápsulas duras preparadas com levocarnitina, ingrediente ativo notoriamente reconhecido como muito higroscópico, expostas a condições desafiadoras de um ambiente de alta umidade relativa. As cápsulas contendo a mistura levocarnitina com Celulomax HG obtiveram um melhor desempenho quando comparadas às cápsulas preenchidas somente com levocarnitina ou com as misturas de levocarnitina e os demais excipientes avaliados. O bom desempenho do Celulomax HG também foi confirmado no teste de prateleira onde as propriedades absorventes e a baixa captação de umidade conferidas pelo Celulomax HG foram evidentes na manutenção da estabilidade física desta preparação durante este período de armazenamento. A preparação da forma farmacêutica cápsula na farmácia representa um desafio ao profissional farmacêutico, devendo o mesmo estabelecer critérios definidos para escolha de excipientes apropriados que atendam aos requisitos regulatórios e aos requisitos técnicos de qualidade e desempenho, incluindo aspectos biofarmacêuticos, farmacotécnicos e de conveniência terapêutica. A linha de excipientes Celulomax é abrangente no atendimento dos diversos aspectos envolvidos no desenvolvimento desta forma farmacêutica e pode 19

21 representar uma importante ferramenta para a padronização de excipientes na farmácia magistral. Referências: 1. Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2 nd ed. Washington:AphA, p Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Anse ls Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 8 th edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, Chapter 7, p Amidon, G.L., H. Lennernäs, V.P. Shah, and J. R. Crison, "A theoretical basis for a biopharmaceutics Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability." Pharmaceutical Research 12 (3, March), , Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2 a Alegre: Artmed Editora. P edição. Porto 5.Guo, M.; Kaira,G.; Wilson, W.; Peng, Y.; Augsburger, L.L. A Prototype Intelilligent Hybrid System for Hard Gelatin Capsule Formulation Development. Pharmaceutical Technology, p Lobenberg, R.L. & Amidon, G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards.european Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) Orelli, J.V. & Leuenberger, H. Search for Technological reasons to develop a capsule or a tablet formulation with respect to wettability and dissolution. International Journal of Pharmaceutics 287 (2004)

22 8. Farmacopeia Brasileira, 5ª edição, USP34-NF29-United States Pharmacopeia, 34 TH ed., Ferreira, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 4ª Ed. Vol.1. São Paulo: Pharmabooks, USP Pharmacists Pharmacopeia. 2 nd ed. Washington: The United States Pharmacopeial Convention, IJPC International Journal of Pharmaceutical Compounding, September/October1999 pg Podzeck, F.; Jones, B.E. Pharmaceutical Capsules. 2 nd ed. London: Pharmaceutical Press, p Islam, S.M.A. et al. Study of Moisture Absorption by Ranitidine Hydrochloride: Effect of % RH, Excipients, Dosage Forms and Packing Materials. J. Pharm. Sci. 7(1): 59-64, Gohil, U.C. Investigations into the Filling Properties of Powder Mixtures into Hard Shell Capsules. PhD Thesis, University of London, : USP35-NF30-United States Pharmacopeia, 35 TH ed.,