Expressões lesionais das reacções de hipersensibilidade 20 Novembro 2006 Aula leccionada por Prof. Elsa Fonseca

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1 Expressões lesionais das reacções de hipersensibilidade 20 Novembro 2006 Aula leccionada por Prof. Elsa Fonseca Antes de começar a ver as lesões propriamente ditas vamos recapitular algo sobre o sistema imunológico: Temos aqui uma imagem que é um gânglio linfático: É constituído por linfócitos, sendo que estes são o principal efector do sistema imunológico. Os linfócitos B marcados pelo CD20 estão nos folículos; Entre os folículos temos linfócitos T que são marcados pelo CD3. Sabe-se que os linfócitos B estão essencialmente no gânglio linfático enquanto os linfócitos T são essencialmente circulantes. De que forma estas células interferem nas tais reacções de hipersensibilidade? Vamos lembrar que os Linfócitos T se dividem em 2 grandes grupos: Linfócitos T CD4 + - designados também por helper são os comandantes ou maestros de toda a resposta imune tanto B como T ; Há uma doença em que há destruição destes, havendo deficiência imunológica grave: SIDA Estes podem ser ainda divididos em: Th1 (helper tipo 1) Th2 (helper tipo 2) Linfócitos T CD8 + - chamados supressoras ou citotóxicos; efeito de citotoxicidade directa e acção em certas reacções imunitárias. Linfócitos B São os principais responsáveis pela imunidade humoral, logo, dependente de anticorpos. Os linfócitos B transformam-se em plasmócitos que produzem imunoglobulinas responsáveis pela mediação das respostas imunológicas. Pelo contrário, os linfócitos T são responsáveis pela imunidade celular. Células Apresentadoras de Antigénios (APC) Podem ser Dendríticas foliculares (dentro dos folículos linfóides) ou células interdigitantes (fora dos folículos), entre outras. As células T não reconhecem directamente o antigénio, têm de ser processadas. Este processamento é feito pelas APC, sendo estas, por isso essenciais na resposta imunológica. Macrófagos 1

2 Células NK Elementos celulares 1. Sistema Complemento 2. Citocinas (linfocinas, interleucinas, etc.) 3. Moléculas de adesão Isto apenas para vos dar uma ideia dos elementos celulares que interferem na resposta imunológica. REACÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE É uma reacção imunológica que causa destruição celular, logo doença. Há várias alterações lesionais condicionadas pelo sistema imunológico. Este defende-nos de diversos tipos de agressões. A sua depressão pode ocorrer em casos como o HIV; o sistema imunológico pode reagir contra o próprio organismo (doença auto-imune) e a resposta imunológica pode ser exagerada a certos tipos de antigénios. Há 4 tipos essenciais de hipersensibilidade: R. hipersensibilidade I Anafilática ou alérgica, logo responsável por grande parte das alergias R. hipersensibilidade II Dependente de anticorpos, sendo muitas vezes citotóxica R. hipersensibilidade tipo III Causada por imunocomplexos como no caso do lúpus R. hipersensibilidade IV Celular HIPERSENSIBILIDADE I Imagem de um olho edemaciado: Ocorreu provavelmente por uma picada de insecto, havendo uma reacção imunológica muito exagerada. O que se passou? 2

3 O elemento fundamental deste tipo de hipersensibilidade é o mastócito (célula granulada com conteúdos que levam a várias alterações) que vai ser desgranulado. Vamos ver o mecanismo desencadeado tanto pela picada do insecto como por um pólen: 1. Um antigénio, por exemplo um pólen (alergénio neste caso), vai estimular os receptores das células T CD4 + (especificamente as Th2); 2. Estas Th2 vão condicionar a formação de citocinas (a IL-4, entre outras) que vão estimular a produção de linfócitos B; 3. Estes linfócitos B produzem imunoglobulinas específicas do tipo IgE ; 4. A IgE vai ligar-se a receptores Fc de alta afinidade expressos pelos mastócitos (e também a receptores dos basófilos); 5. Após esta ligação há libertação dos grânulos dos mastócitos, sendo que os mediadores exercem a sua função; 6. O mediador mais potente e que não exige reacção química adicional aquando da síntese é a histamina; há outros, tal como a adenosina e o factor quimiotático para neutrófilos e eosinófilos, sendo que alguns deles precisam de reacções químicas para serem activados. A Histamina vai desencadear: Espasmo do músculo liso brônquico (broncoconstriçao) Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular que conduz à saída de líquido do interstício, causando edema Aumento da secreção de muco Chamadas de leucócitos com inflamação posterior Esta reacção é desencadeada muito rapidamente, geralmente em poucos minutos ou poucas horas. A partir do momento em que a pessoa já teve contacto com um determinado antigénio, os passos vão sofrer um curto-circuito. Já foram praticamente todos efectuados, sendo que o antigénio já se liga directamente à superfície dos mastócitos (processo mais rápido), estando já a IgE pré formada na superfície destes. Lesão do epitélio é desencadeada pelos PMN eosinófilos que são estimulados pelas células Th2, acumulando-se no local da resposta imunológica, sendo responsáveis pela destruição tecidular de determinada localização. Edema da glote : Há diminuição do calibre do lúmen, estando a superfície toda edemaciada. 3

4 Chama-se situação de choque anafilático /Anafilaxia (o mesmo que alergia neste contexto) sistémica: Choque é uma situação de hipoperfusão tecidular. Há um antigénio que desencadeia esta situação, desenvolvendo-se muito rapidamente uma resposta, que consta de: Vasodilatação levando a congestão; Prurido por libertação de mediadores locais; Dispneia (devido à broncoconstrição); Diarreia e cólicas abdominal (por espasmo da musculatura gastrointestinal); Edema (por aumento da permeabilidade vascular). Tudo pode ficar por aqui, embora muitas das vezes se a situação não for tratada de forma atempada há aumento da permeabilidade vascular, passagem de líquido para o espaço extravascular originando um quadro de choque. É um choque não por falta de sangue mas antes por este fica dentro do compartimento vascular, os vasos ficam dilatados e acaba por ficar aí acumulado, não se fazendo as trocas adequadas (no choque hemorrágico ou hipovolémico há défice de sangue). Pulmões hiperinsuflados Os pulmões parece que querem sair da cavidade torácica, estão cheios de ar, expandidos. Neste caso ocorreu morte por asma brônquica. A asma é caracterizada por broncoespasmo que condiciona dispneia (aumento de ar dos pulmões, ficando a pessoa incapaz de expirar adequadamente). Asma alérgica: 1. Há um alergénio que desencadeia libertação de mediadores 2. Os mastócitos são responsáveis pela resposta mais precoce: Vasodilatação Espasmo muscular 3. Os eosinófilos (e mastócitos também) desencadeiam a resposta tardia: Edema devido ao aumento da permeabilidade vascular Hipersecreção de muco Infiltração leucocitária com consequente destruição epitelial Broncoespasmo HIPERSENSIBILIDADE II As reacções de hipersensibilidade tipo II : 1) São classicamente divididas em três grandes grupos: 4

5 - Reacções mediadas pelo complemento; - Citotoxidade mediada por células fagocíticas e dependente de anticorpos; - Disfunção celular mediada por anticorpos. 2) Constituem reacções que regra geral são mediadas pelo complemento (pelo menos dois dos três grandes tipos referidos) e que dependem de anticorpos a reagir contra antigénios que estão fixos nos tecidos. Esses antigénios nos tecidos podem ser antigénios próprios ou antigénios exógenos, de qualquer forma são capazes de desencadear resposta deste tipo. Reacções mediadas pelo complemento Este esquema é um exemplo clássico de uma reacção de hipersensibilidade tipo II mediada pelo complemento: O que acontece nestes casos é que há antigénios na superfície da célula alvo (neste exemplo o eritrócito, que é uma célula muito afectada por este tipo de doenças) que são reconhecidos como estranhos e vão ser neutralizados por acção de anticorpos que, por sua vez, têm a capacidade de activar o complemento. A activação do complemento é fundamental neste tipo de processo, significa que nem todos os anticorpos são capazes de o desencadear uma vez que nem todos activam o complemento. Após activação do complemento podem ocorrer duas coisas: -Uma delas é a opsonização, ou seja, as células ficam recobertas por anticorpos havendo reacções de complemento e são fagocitadas; -A outra é não haver fagocitose mas esta activação pelo complemento conduzir à destruição das células, isto é, directamente à lise celular sem que seja por fagocitose. Doenças desencadeadas por este mecanismo: 1) Anemias hemolíticas auto-imunes se os nossos eritrócitos tiverem anticorpos que não são reconhecidos como próprios vai haver uma reacção e temos que, por estes dois mecanismos, as células vão ser destruídas, seja por fagocitose ou por lise directa. 5

6 2) Púrpuras Trombocitopénicas ocorre destruição de plaquetas por este tipo de mecanismos imunológicos. 3) Eritroblastose fetal ou anemia hemolítica do recém-nascido - como o nome indica é uma situação em que há hemólise, há destruição dos eritrócitos. Esta doença ocorre quando há incompatibilidade de determinados sistemas sanguíneos, o mais conhecido é o Rh, ou incompatibilidade de outros antigénios sanguíneos. Isto acontece quando uma mãe Rh - tem um filho Rh+ e portanto a mãe vai fazer anticorpos que se dirigem contra os antigénios que ela não reconhece, porque não os tem, e a criança tem porque os herdou do pai. O antigénio que mais frequentemente dá origem a esta incompatibilidade é o antigénio D do sistema Rh. Se o antigénio tiver na superfície das células eritróides a mãe vai produzir anticorpos anti antigénio D e vai activar todo este mecanismo, seja por lise directa ou por opsonização e fagocitose, o que vai condicionar a destruição de grande parte das células eritróides. Porque é que a criança com anemia hemolítica apresenta edema generalizado (anazarca ou hidrópsia)? A anemia vai condicionar hipóxia: havendo poucos eritrócitos ela vai ser submetida a níveis baixos de oxigenação, vai ter hipóxia crónica. Esta hipóxia vai conduzir a: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática e insuficiência renal, sendo estes mecanismos responsáveis pelo aumento de liquido extracelular. Nesta situação de anemia hemolítica do recém nascido há uma estimulação da produção de células eritróides na medula óssea, por isso é que se chama eritroblastose. Essa eritroblastose durante algum tempo vai sendo compensadora mas a partir de dada altura deixa de ser suficiente para suprir as necessidades de oxigénio e se a criança não nascer, ou não houver um tratamento adequado, acaba por morrer com um quadro de insuficiência cardíaca. Actualmente já é muito raro haver esta situação por incompatibilidade Rh e não é por haver menos mães Rh- a ter filhos Rh+, porque a probabilidade de isso acontecer é a mesma. Porque será que agora não há complicações? Porque se faz tratamento. Numa 1ª gravidez não costuma haver grandes problemas porque os anticorpos que se formam são do tipo IgM, que são muito grandes e não passam da placenta, logo não há qualquer tipo de alterações. Contudo, durante a gravidez ou no parto, que é onde há sensibilização na maior parte dos casos, estas senhoras são tratadas com anticorpos anti anticorpos anti antigénio D e isto neutraliza todos os anticorpos anti antigénio D que ela possa ter em circulação. Portanto, a mãe tem muitos anticorpos anti Rh em circulação e se lhe dermos anticorpos anti esses anticorpos eles vão ficar neutralizados. Quando tiver outro filho volta tudo ao início, o que demora muito mais tempo, ou seja, há uma tentativa de neutralizar todos os anticorpos que a senhora tem e que poderiam afectar a gravidez seguinte. Citotoxidade mediada por células fagocíticas e dependente de anticorpos Este mecanismo dá origem a varias doenças, uma delas muito grave que se chama o Síndrome de Goodpasture. Este Síndrome mais não é do que uma reacção em que há anticorpos, auto anticorpos (doença auto-imune) que se dirigem contra as membranas basais do glomérulo e também contra as membranas basais dos pulmões. Esses anticorpos vão desencadear o mecanismo que acabamos de ver: activação do complemento, processo inflamatório e destruição das membranas basais. No caso do rim origina uma insuficiência renal grave, no caso do pulmão uma hemorragia que leva a uma diminuição da função pulmonar com todas as consequências que daí advêm. 6

7 Disfunção celular mediada por anticorpos Ainda do tipo II temos uma situação em que há disfunção celular também mediada por anticorpos. Exemplo deste mecanismo é uma situação em que há anticorpos anti receptores TSH que vão estimular os receptores como se fossem a própria TSH e dão origem a uma hiperfunção tiroideia. Temos um anticorpo que estimula o receptor sem a presença da hormona, qual a doença caracterizada por esta situação? Doença de Graves. Outra situação onde também existe este mecanismo é a miastenia gravis. O que acontece? Há anticorpos que bloqueiam os receptores da acetilcolina e portanto a transmissão neuromuscular não se faz da maneira adequada porque os receptores estão bloqueados por anticorpos, logo há disfunção da célula desencadeada pelo anticorpo. Nesta patologia a tiróide apresenta-se aumentada, nodulada e com aspecto papilífero. No Pênfigo também existe este mecanismo. O doente apresenta a pele cheia de bolhas, bolhas estas que são o destacamento entre a derme e a epiderme, mais propriamente dentro das células da epiderme. Há anticorpos, que são auto anticorpos, que se dirigem contra os desmossomas que estão entre as células epiteliais, havendo destruição destes. As células vão se separar umas das outras o que vai originar as bolhas. Esta doença é extremamente grave pois pode atingir qualquer parte do corpo. HIPERSENSIBILIDADE III As reacções de hipersensibilidade tipo III são chamadas de imunocomplexos e uma reacção deste tipo é responsável pela doença de lúpus. Que se passa na doença de imunocomplexos? Há formação de imunocomplexos! 7

8 Temos o antigénio que está em circulação e há formação de imunocomplexos. Nós estamos sempre a produzi-los, faz parte da resposta imunológica e normalmente são destruídos e excretados. Contudo, nalgumas situações, esses imunocomplexos vão aderir à superfície dos vasos pois eles formam-se em circulação, há libertação de citocinas que promovem adesão antigénio-anticorpo à superfiecie do tecido, havendo depósito. A partir do momento em que há depósito, vai haver um processo inflamatório grave, caracterizado pela presença de muito exsudado fibrinóide, tão abundante que escurece o tecido por baixo, chama -se a isto necrose fibrinóide e vai haver ainda acumulação de grande quantidade de células polimorfonuclerares, agregação plaquetária, muitas vezes com a formação de trombos. Ou seja, isto tudo é o que acontece numa situação de doença por imunocomplexos. Os vasos sanguíneos são frequentemente sede destas doenças e são os órgãos caracteristicamente mais afectados pelo depósito de imunocomplexos, apesar de estes se poderem depositar noutros sítios como nos rins, nas serosas, nas articulações. Temos várias doenças relacionadas com este mecanismo: Poliarterite nodosa situação em que há pequenos aneurismas nos vasos. Glomerulonefrite pós-estreptocócica - uma pessoa tem infecção da orofaringe por streptococcus e cerca de uma semana, dez dias depois, faz uma reacção imunológica deste tipo, ou seja, faz anticorpos contra o antigénio dos streptococcus. Faz imunocomplexos e estes vão-se depositar nos glomérulos onde condicionam uma doença que é uma glomerulonefrite. Nesta situação observa-se uma hipercelularidade do glomérulo visível por imunofluorescência, onde vemos os depósitos granulares, e por microscopia electrónica. HIPERSENSIBILIDADE III Hipersensibilidade tipo IV ou hipersensibilidade celular - porque é mediada por células e compreende dois grandes grupos: 1) Sensibilidade retardada mediada por linfócitos CD4 + 2) Sensibilidade citotóxica mediada por linfócitos CD8 + Um exemplo de doença com sensibilidade tipo IV retardado é a tuberculose. O que se passa é o seguinte: temos o antigénio, neste caso o Mycobacterium tuberculosis, que vai estimular células CD4 +, há libertação de citocinas - das quais se destaca o interferão γ e TNF sendo o 1º mais potente, há chamada de monócitos que se vão transformar em macrófagos e se vão acumular no local da agressão. Esses macrófagos vão sofrer uma transformação, perder a capacidade fagocítica, ficar maiores e ganhar a capacidade de libertar determinado tipo de citocinas e passam a chamar-se células epitelióides. Vai também haver chamada de linfócitos, proliferação fibroblástica e há formação do granuloma. Também há células gigantes multinucleadas que resultam da fusão de vários macrófagos. 8

9 Contudo, nem sempre há formação de granulomas no processo inflamatório, como por exemplo na dermatite de contacto. Resposta citotóxica :está normalmente presente na rejeição de transplantes, como por exemplo de rim ou coração, sendo um dos muitos mecanismos envolvidos. Se houver dúvidas falem connosco Aula desgravada por : Francisca Santos (2ª parte aula m04085@med.up.pt) Sara Sena Esteves (1ª parte aula sarokest@hotmail.com) Turma 15 9