ANAMÁRCIA DO NASCIMENTO ARAGÃO

HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL DE SÃO PAULO ANAMÁRCIA DO NASCIMENTO ARAGÃO BENEFÍCIO DA PUNÇÃO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA DE TIREÓIDE: ANÁLISE DOS DIAGNÓSTICOS CITOLÓGICOS DO SISTEMA BETHESDA E RISCOS DE MALIGNIDADE São Paulo 2015

HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL DE SÃO PAULO BENEFÍCIO DA PUNÇÃO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA DE TIREÓIDE: ANÁLISE DOS DIAGNÓSTICOS CITOLÓGICOS DO SISTEMA BETHESDA E RISCOS DE MALIGNIDADE ANAMÁRCIA DO NASCIMENTO ARAGÃO São Paulo 2015 1

ANAMÁRCIA DO NASCIMENTO ARAGÃO BENEFÍCIO DA PUNÇÃO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA DE TIREÓIDE: ANÁLISE DOS DIAGNÓSTICOS CITOLÓGICOS DO SISTEMA BETHESDA E RISCOS DE MALIGNIDADE Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, para obtenção do título de Residência Médica Área: Endocrinologia Orientador: Prof. Dr. Ricardo Ayello Guerra São Paulo 2015 2

FICHA CATALOGRÁFICA Aragão, Ana Márcia do Nascimento Benefício da punção aspirativa com agulha fina de tireóide: análise dos diagnósticos citológicos do sistema bethesda e riscos de malignidade / Anamárcia do Nascimento Aragão. São Paulo: HSPM, 2015. 37 f.: il. Orientador: Prof. Dr. Ricardo Ayello Guerra. Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, para obtenção do título de Residência Médica, na área de Endocrinologia. 1. Nódulos de tireóide 2. Punção aspirativa com agulha fina 3. Citologia de tireóide 4. Sistema Bethesda I. Hospital do Servidor Público Municipal II. Título. 3

AUTORIZO A DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE. SÃO PAULO, / / Assinatura do Autor: 4

ANAMÁRCIA DO NASCIMENTO ARAGÃO BENEFÍCIO DA PUNÇÃO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA DE TIREÓIDE: ANÁLISE DOS DIAGNÓSTICOS CITOLÓGICOS DO SISTEMA BETHESDA E RISCOS DE MALIGNIDADE Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do HSPM-SP, para obtenção do título de Residência Médica. Área: Endocrinologia Orientador: Prof. Dr. Ricardo Ayello Guerra Banca examinadora: Dr Diego Leonardo Bet Avaliador 1 Dra. Leila Guastapaglia Avaliador 2 Dra Renata Freitas N. Salles Avaliador 3 5

AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus. Agradeço aos meus queridos pais, Aragão e Nasaré, e ao meu irmão, Márcio, pelo apoio, companheirismo e compreensão. Ao Prof. Dr. Ricardo Ayello Guerra, meu orientador, verdadeiro símbolo de sabedoria e excelência, exemplo de dedicação e incentivo aos Residentes. A Dra Daniela Iguchi, que, com inestimável competência, nos ensina e coordena o serviço de Endocrinologia do HSPM. A Dra. Leila Guastapaglia, que,juntamente, com Dr Ricardo, nos possibilita aquisição de importante conhecimento nos ambulatórios de tireóide. A Dra. Larissa, por proporcionar a possibilidade de aprender tanto sobre punção aspirativa com agulha fina de tireóide. Ao Dr. Alexandre, pelos valiosos ensinamentos sobre nódulos de tireóide, ao guiar as PAAFs com ultrassom. Aos meus colegas Residentes de Endocrinologia, pela amizade e ajuda. A todos os assistentes da Endocrinologia. Aos meus queridos pacientes, incalculável fonte de aprendizado. Ao Hospital do Servidor Público Municipal, por ter me proporcionado a felicidade de ter realizado a Residência de Clínica Médica, e hoje, fazer parte da Residência Médica de Endocrinologia. A todos que contribuíram de alguma forma para a minha formação. O meu muito obrigada. 6

RESUMO Introdução: Nódulo de tireóide é definido como uma lesão palpável ou radiologicamente distinta do parênquima tireoidiano. Estudos populacionais em áreas suficientes em iodo mostram que aproximadamente 4% a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam nódulo tireoidiano palpável. Entretanto, estudos com ultrassonografia (USG) revelam uma prevalência bem maior, chegando a 68%. A emergência da USG como técnica amplamente disponível e eficaz para imagem da tireóide, modificou a prática da medicina na questão referente ao diagnóstico diferencial dos nódulos de tireóide. Paralelamente ao avanço da USG, a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) teve seu reconhecimento como procedimento de escolha para distinguir lesões benignas e malignas. Seu emprego diminui a taxa de tireoidectomias desnecessárias para pacientes com nódulos benignos e tria pacientes com neoplasia de tireóide para a cirurgia apropriada. Antes do uso de rotina da PAAF, a porcentagem de nódulos malignos ressecados era de 14%. Com a prática atual, essa porcentagem ultrapassa 50%. Historicamente, a terminologia do laudo da PAAF de tireóide variava significativamente de um laboratório para outro. Por isso, o National Cancer Institute propôs a classificação citopatológica conhecida como Sistema Bethesda, a qual compreende 6 categorias diagnósticas. Cada categoria implica um determinado risco de malignidade, associando-se a um manejo clínico adequado. Objetivos: Avaliar o benefício da PAAF na condução clínica dos nódulos de tireóide no serviço de Endocrinologia. Materiais e métodos: Foram analisados prontuários de pacientes que se submeteram a PAAF de tireóide no serviço de Endocrinologia, no período de 7

setembro de 2011, quando teve início a adoção da classificação citopatológica do Sistema Bethesda nos laudos, a dezembro de 2014. Foram analisados a prevalência de cada categoria diagnóstica e a correlação entre os resultados citopatológicos e histopatológicos das categorias IV, V e VI. À título de comparação, foram pesquisados estudos sobre o mesmo assunto. Resultados: Foram realizadas 539 PAAFs. A distribuição diagnóstica foi: 123 (22,8%) casos categoria I (amostra insatisfatória ou não diagnóstica), 375 (69,5%) casos categoria II (benigno), 22 (4,0%) categoria III (atipias ou lesão folicular de significado indeterminado), 6 (1,1%) categoria IV (suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular), 7 (1,2%) categoria V (suspeito para malignidade) e 6 (1,1%) categoria VI ( maligno). Foram obtidos 416 resultados diagnósticos. 18 pacientes, com resultados IV, V e VI, submeteram-se a cirurgia. Os riscos de malignidade para as categorias IV, V e VI, foram, respectivamente, 80%, 100% e 100%. O valor preditivo positivo para malignidade foi de 94,4%. Conclusão: Concluimos que a PAAF é um excelente exame de triagem diagnóstica de pacientes com nódulo de tireóide no nosso serviço, especialmente após a adoção da classificação Sistema Bethesda, ao diferenciar nódulos benignos, evitando cirurgias desnecessárias, e não isentas de riscos, e ao selecionar os pacientes que se beneficiarão da tireoidectomia. Esta é indicada quando a citopatolologia é suspeita ou positiva para malignidade, devido ao risco substancial de malignidade, como foi observado. Descritores: Nódulos de tireóide, punção aspirativa com agulha fina, citologia de tireóide, Sistema Bethesda. 8

ABSTRACT Introduction: Thyroid nodule is defined as a palpable lesion or radiologically distinct from the thyroid parenchyma. Population studies in sufficient areas of iodine show that approximately 4% to 7% of women and 1% of adult men have palpable thyroid nodule. However, studies with ultrasonography (USG) reveal a much higher prevalence, reaching 68%. The emergence of USG as widely available and effective technique for thyroid image, changed the practice of medicine in question concerning the differential diagnosis of thyroid nodules. Parallel to the advancement of USG, aspiration fine needle aspiration (FNA) had its recognition as the procedure of choice to distinguish benign and malignant lesions. Its use decreased the rate of unnecessary thyroidectomy for patients with benign nodules and selects patients with thyroid cancer to the appropriate surgery. Before the routine use of FNA, the percentage of resected malignant nodules was 14%. With the current practice, this percentage exceeds 50%. Historically, the terminology of thyroid FNA report varied greatly from one laboratory to another. Therefore, the National Cancer Institute (NCI- USA) proposed the cytopathological classification known as Bethesda System, which comprises six diagnostic categories. Each category implies a certain risk of malignancy that link to an appropriate clinical management. Objective: To evaluate the benefit of FNA in the clinical management of thyroid nodules in Endocrinology Service. Material and methods: We examined medical records of patients who underwent thyroid FNA in Endocrinology Service, from September 2011, when it began the adoption of cytopathologic classification of the Bethesda System, to December 2014.We examined the prevalence of each diagnostic category and the 9

correlation between the cytological results and histopathological findings, of the category IV, V and VI. By way of comparison, have been researched studies on the same subject. Results: There were 539 fine needle aspiration biopsies. The diagnostic distribution was: 123 (22.8%) cases category I (unsatisfactory sample or nondiagnostic), 375 (69.5%) cases in category II (benign), 22 (4.0 %) category III (atypia or follicular lesion of undetermined significance), 6 (1.1%) category IV (suspicious for follicular neoplasm or follicular neoplasm), 7 (1.2%) category V (suspicious for malignancy) and 6 (1.1%) category VI (malignant). 416 was obtained diagnostic results. 18 patients, IV, V and VI, underwent surgery. The risks for malignancy of categories IV, V and VI, were respectively 80%, 100% and 100%. The positive predictive value for malignancy was 94.4%. Conclusion: We conclude that FNA is an excellent test for diagnostic screening of patients with thyroid nodule in our department, especially after the adoption of the classification system Bethesda, by differentiating benign nodules, preventing, unnecessary surgery, and not without risks, and to select patients who will benefit from the thyroidectomy. This is indicated when the cytopathology is suspicious or positive for malignancy due to substantial risk of malignancy, as observed. Keywords: Thyroid nodules, fine needle aspiration biopsy, thyroid cytology, Bethesda System. 10

LISTA DE SIGLAS PAAF - Punção aspirativa com agulha fina HSPM - Hospital do Servidor Público Municipal USG - ultrassom NCI - National Cancer Institute EUA - Estados Unidos da América 11

LISTA DE TABELAS E GRÁFICOS Tabela 1. Indicações de PAAF em pacientes com nódulo tireoidiano...16 Tabela 2. O Sistema Bethesda para laudo citopatológico de tireóide; categorias diagnósticas recomendadas...17 Tabela 3. O Sistema Bethesda para laudo de citopatologia de tireóide: risco de malignidade implicado e manejo clínico recomendado...18 Tabela 4. Distribuição dos diagnósticos citológicos das PAAFs de tireóide...22 Gráfico 1. Distribuição dos diagnósticos citológicos da PAAF de tireóide...22 Figura 1. Frequência de categorias diagnósticas...23 Gráfico 2. Risco de malignidade das categorias IV, V e VI de Bethesda...25 Tabela 5. Comparação das porcentagens de distribuição dos diagnósticos das PAAFs entre o atual estudo e aqueles publicados...27 Tabela 6. Comparação das taxas de malignidade das categorias diagnósticas IV, V e VI, do atual estudo com as do Atlas The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology...27 Tabela 7. Comparação da distribuição dos riscos de malignidade do presente estudo com a de outros estudos relatados...28 12

SUMÁRIO RESUMO...6 ABSTRACT...8 LISTA DE SIGLAS...10 LISTA DE TABELAS E GRÁFICOS...11 INTRODUÇÃO...14 OBJETIVOS...21 MATERIAIS E MÉTODOS...22 RESULTADOS...23 DISCUSSÃO...27 CONCLUSÃO...34 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...35 13

1. INTRODUÇÃO Nódulo tireoidiano é definido como uma lesão palpável ou radiologicamente distinta do parênquima tireoidiano. 1 É causado por um crescimento focal anormal de células tireoidianas. 2 Estudos epidemiológicos suficientes em áreas ricas em iodo têm demonstrado que 4 a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam nódulo palpável. Entretanto estudos ultra-sonográficos mostram que essa prevalência é ainda maior, variando de 19 a 67%, com maior incidência em mulheres e idosos. 3 A emergência da ultrassonografia como técnica simples, barata, amplamente disponível e eficaz para a imagem da tireóide, podendo diagnosticar nódulos de 2 mm, modificou completamente a prática da medicina na questão referente ao diagnóstico diferencial de nódulos de tireóide. 4 Nódulos tireoidianos mostram-se, em geral, de evolução insidiosa e assintomática, sendo frequentemente descobertos em exame clínico de rotina, ou acidentalmente, em avaliações por imagens da região cervical anterior, caracterizando os chamados incidentalomas tireoidianos. 5 Embora a maioria dos nódulos tireoidianos seja benigna, aproximadamente 5% pode portar malignidade. 6 Muitos parâmetros clínicos têm sido reconhecidos como preditores de malignidade em pacientes com nódulos de tireóide. Tais parâmetros incluem idade menor que 20 anos ou maior que 70 anos, sexo masculino, grande tamanho do 14

nódulo, rápido crescimento, associado a rouquidão, disfagia e linfadenopatia, história de exposição à radiação de cabeça e pescoço, especialmente na infância. 6 Carcinoma papilífero de tireóide é o mais prevalente câncer de tireóide e representa 70 a 80% de todos os cânceres de tireóide. Existe um contínuo debate se tireoidite de Hashimoto predispõe pacientes a desenvolver carcinoma papilífero de tireóide. Até o presente momento, não existe um critério estabelecido válido para identificar que pacientes com Tireoidite de Hashimoto tenham um risco mais elevado de desenvolver carcinoma papilífero de tireóide. 9 No Brasil, sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de tireóide, em homens, é o 13 mais incidente nas regiões Sul e Nordeste. Nas regiões Centro-Oeste, Norte e Sudeste é o 14. Nas mulheres, é o 4 mais frequente na região Sul. Nas regiões Sudeste, Nordeste e Norte é o 6. Já na região Centro- Oeste, é o 9 mais frequente. Na maioria dos países, as taxas de incidência vêm mostrando um padrão de crescimento lento, porém contínuo (cerca de 1% ao ano) durante as últimas décadas. As taxas de mortalidade apresentam queda continuada na maioria das populações, tal fato deve-se, provavelmente, à melhoria do tratamento. 10 Os tipos morfológicos mais comuns de câncer de tireóide são os adenocarcinomas papilares (cerca de 50% a 80%), seguido dos adenocarcinomas foliculares (de 10% a 40%) e dos adenocarcinomas medulares ( de 5 a 15%). 10 O câncer de tireóide é o tumor maligno mais comum do sistema endócrino e apresenta quadro clínico variável, desde aquele que se caracteriza por crescimento muito lento e compatível com expectativa de vida normal, até aquele com péssima evolução e que causa o óbito em semanas a meses. 11 15

Assim, diante da descoberta de um nódulo,a principal meta tem sido a de selecionar para cirurgia aqueles que possuem risco de serem malignos e evitar cirurgia desnecessária para nódulos benignos. 12 O ultra-som é um método simples e de baixo custo na avaliação dos nódulos tireóideos. Não recomenda-se a punção aspirativa com agulha fina para todos os incidentalomas, mas a indicam naqueles que apresentam achados ultra-sonográficos sugestivos de malignidade. 12 As características ultra-sonográficas sugestivas de benignidade são: ecoestrutura isoecogênica ou hiperecogênica, margens regulares, halo hipoecóico periférico completo e uniforme. Os sinais sugestivos de patologias neoplásicas são: ecoestrutura hipoecogênica, contorno irregular com halo hipoecóico parcial ou ausente e microcalcificações. Nenhum sinal isolado é patognomônico de malignidade, mas a associação de vários sinais. 12 Camargo et al. encontraram uma associação com câncer de tireóide e certas características ultrassonográficas. Nódulos hipoecóicos tiveram uma maior taxa de câncer de tireóide que os nódulos que eram isoecóicos ou hiperecóicos. A presença de microcalcificações puntiformes aumentou quase 3 vezes a probabilidade de malignidade. 13 A punção aspirativa com agulha fina é o melhor método disponível para distinguir lesões benignas e malignas. É um procedimento ambulatorial fácil, de baixo custo, e praticamente sem risco de complicações sérias. Porém, enfatizamos a importância da experiência de quem realiza esse procedimento e do citopatologista que analisa o material. 14 16

Excluído nódulo hipercaptante ou puramente cístico, a indicação da punção aspirativa com agulha fina deve considerar a história clínica, o tamanho do nódulo e os achados ultrassonográficos. Essas indicações estão resumidas na tabela 1. 14 Tabela 1. Indicações de PAAF em pacientes com nódulo tireoidiano (exceto hipercaptante ou puramente cístico). 14 Tamanho do nódulo Indicação de PAAF < 5 mm Não indicada 5 mm Pacientes com alto risco clínico de malignidade ou nódulo suspeito na US 10 mm Nódulo sólido hipoecóico 15 mm Nódulo sólido iso- e hiperecóico 20 mm Nódulo complexo ou espongiforme Nódulo com aparente invasão extratireoidiana Todos Linfonodo suspeito na US PAAF do linfonodo A PAAF (punção aspirativa com agulha fina) tem um papel essencial na avaliação de pacientes com nódulo de tireóide, pois reduz a taxa de cirurgia desnecessária para pacientes com nódulos benignos e apropriadamente tria pacientes com câncer de tireóide para a cirurgia adequada. Antes do uso de rotina da PAAF de tireóide, a porcentagem de nódulos ressecados que eram malignos era de 14%. Com a atual prática da PAAF de tireóide, a porcentagem de nódulos ressecados que são malignos ultrapassa 50%. 15 É necessário que os citopatologistas comuniquem laudos da PAAF em termos que seja sucinto, inequívoco e clinicamente útil. Historicamente, a terminologia da PAAF de tireóide variava significativamente de um laboratório para outro, criando confusão em muitos casos. 15 17

Para facilitar a comunicação entre citopatologistas, endocrinologistas, cirurgiões, radiologistas e outros especialistas, facilitar a correlação citológicahistológica, facilitar a pesquisa epidemiológica e permitir compartilhamento de confiáveis dados de diferentes laboratórios, o National Cancer Institute (NCI-EUA) organizou uma conferência científica em outubro de 2007, em Bethesda, onde estabeleceu-se uma uniforme terminologia para os laudos de PAAF de tireóide, sendo essa classificação denominada Sistema Bethesda. Essa classificação determina 6 categorias diagnósticas; cada uma implica um risco de câncer, que associa-se a uma recomendação clinica racional. 15 Tabela 2. O Sistema Bethesda para laudo citopatológico de tireóide; categorias diagnósticas recomendadas. 15 Categoria diagnóstica I Amostra não diagnóstica II Benigo III Atipias ou Lesão folicular de significado indeterminado IV Suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular V Suspeito para malignidade VI Maligno Tabela 3. O Sistema Bethesda para laudo de citopatologia de tireóide: risco de malignidade implicado e manejo clínico recomendado. 15 Categoria Diagnóstico citológico Risco de Manejo diagnóstica malignidade,% recomendado I Não diagnóstica ou 1-4% Repetir PAAF insatisfatória guiado por USG II Benigno 0-3% Seguimento clínico III Atipia/lesão folicular de 5-15% Repetir PAAF significado indeterminado IV Suspeito para neoplasia 15-30% Lobectomia folicular ou neoplasia cirúrgica 18

folicular V Suspeito para malignidade 60-75% Tireoidectomia quase total ou lobectomia cirúrgica VI Maligno 97-99% Tireoidectomia quase total A amostra da PAAF de tireóide é considerada adequada para avaliação se contém um mínimo de 6 grupos de células foliculares bem visualizadas, com pelo menos 10 células por grupo. Exceção: nódulo colóide, o qual consiste em abundante quantidade de colóide, sendo considerado benigno e satisfatório para avaliação; portanto, um número mínimo de células foliculares não é requerido se predomina colóide facilmente identificável. Amostras adequadas são requeridas para prevenir laudos falso negativo de lesões tireoidianas. A capacidade de obtenção de células foliculares por PAAF depende, em parte, da natureza da lesão. Lesões, tais como cistos benignos, não possuem muitas células foliculares. 16 Atipia ou lesão folicular de significado indeterminado foi definido como achados que não são nem convincentemente benignos nem suficientemente atípico para um diagnóstico de neoplasia folicular ou suspeito para malignidade. Propôsse que essa categoria represente menos que 7% das PAAFS de tireóide. 17 A vantagem desta abordagem é que cada uma das 6 categorias diagnósticas pode ser associada a um risco de malignidade implícito, que se traduz em uma recomendação para o manejo clínico. 17 Porém, embora este Sistema seja útil, alguns estudos têm relatado diferenças nas taxas de malignidade entre diferentes instituições e têm oferecido várias explicações. Diversos estudos prévios têm percebido que as taxas de malignidade 19

nas categorias no Sistema Bethesda podem diferir entre citopatologistas intra- e inter-institucionalmente. 18 Em vista da importância essencial em diagnosticar o câncer de tireóide, possibilitando o tratamento cirúrgico adequado e oportuno, e evitar cirurgias desnecessárias de nódulos benignos, não expondo o paciente aos riscos de complicações como hipoparatireoidismo e lesão do nervo laríngeo recorrente, em nosso estudo, analisamos a distribuição dos resultados citopatológicos da PAAF em cada categoria diagnóstica do Sistema Bethesda e determinamos as taxas de malignidade das categorias IV, V e VI, ao correlacionar o resultado citológico com o histopatológico dos pacientes que se submeteram à cirurgia, para avaliar se este Sistema está sendo usado apropriadamente no serviço de Endocrinologia do nosso hospital e se os resultados estão consistentes com o que é preconizado na literatura. 20

2. OBJETIVOS Avaliar o benefício da PAAF na condução clínica dos nódulos de tireóide no serviço de Endocrinologia, ao analisar a prevalência de cada categoria diagnóstica citopatológica segundo a nova classificação do Sistema Bethesda e os riscos de malignidade das categorias categorias IV, V e VI, ao serem correlacionados os resultados citológicos e histopatológicos dos pacientes que se submeteram a cirurgia. Os dados do nosso estudo foram comparados com importantes estudos publicados até então. 21

3. MATERIAIS E MÉTODOS Foram analisados prontuários de pacientes que se submeteram à PAAF de tireóide, guiadas por ultrassonografia, no serviço de Endocrinologia, no período de setembro de 2011, quando teve início a adoção da classificação citopatológica do Sistema Bethesda nos laudos, a dezembro de 2014. Foram analisados a prevalência de cada categoria diagnóstica e a correlação entre os resultados citopatológicos, das categorias IV, V e VI, e histopatológicos, dos pacientes que se submeteram à tireoitectomia, para obtenção do risco de malignidade. À título de comparação, foram pesquisados estudos sobre o mesmo assunto. 22

4. RESULTADOS Foram realizadas 539 PAAFs de tireóide no período de 13 de setembro de 2011 a 23 de dezembro de 2014, com os seguintes resultados diagnósticos citopatológicos, baseado nas 6 categorias do Sistema Bethesda: 123 categoria I ( 22,8 %), 375 categoria II ( 69,5%), 22 categoria III ( 4,0%), 6 categoria IV(1,1%), 7 categoria V ( 1,2%), 6 categoria VI ( 1,1%). A PAAF foi diagnóstica em 76,9% dos casos. Tabela 4. Distribuição dos diagnósticos citológicos das PAAFs de tireóide. Categoria diagnóstica N.( % de casos) I (insatisfatória ou não diagnóstica) 123 ( 22,8%) II (benigno) 375 ( 69,5%) III ( atipias ou lesão folicular de significado indeterminado) 22 (4,0%) IV ( suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular) 6 ( 1,1%) V (suspeito para malignidade) 7 (1,2%) VI ( maligno) 6 ( 1,1%) Gráfico 1. Distribuição dos diagnósticos citológicos da PAAF de tireóide(n=539). 23

Distribuição dos diagnósticos citológicos da PAAF de tireóide (n=539) 80,00% 70,00% 60,00% 69,50% o total D 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 22,80% Bethesda I Bethesda II 4,00% 1,10% 1,20% 1,10% Bethesda III Bethesda IV Bethesda V Bethesda VI % de casos 22,80% 69,50% 4,00% 1,10% 1,20% 1,10% de 539, 123 foram classifi cados categoria I de Bethesda, não diagnóstico, de acordo com o critério já mencionado. Dos 123 casos, 47 foram repuncionados, sendo que, destes, 31 foram reclassificados: 27 como categoria II de Bethesda, 3 categoria III, 1 categoria IV. Esta última paciente se submeteu à tireoidectomia, com confirmação histopatológica de malignidade. 16 casos permaneceram categoria I, não diagnóstica. Do total de PAAFs, foram obtidos 375 resultados Bethesda II. Como era esperado, considerando-se apenas os resultados diagnósticos, observamos a elevada porcentagem, 90,1% dessa categoria, constatando-se a superior prevalência de nódulos benignos. Figura 1. Frequência de categorias diagnósticas ( %) 24

Do total de 539 PAAFs, foram classificados como categoria III, 22 casos, dos quais, 12 foram repuncionados. Sete foram reclassificados: 5 como categoria II e 2 categoria V, que posteriormente, submeteram-se à tireoidectomia, com confirmação de malignidade, carcinoma papilífero. Daqueles 12, 3 foram não diagnósticas, categoria I, e 2 continuaram com a mesma classificação prévia, III. Dois casos se submeteram à tireoidectomia sem repunção, baseando-se, provavelmente, nas caraterísticas clínico-laboratoriais suspeitas, dos quais, um teve resultado histopatológico maligno, carcinoma papilífero, e o outro, benigno. O total de casos classificados como suspeito para neoplasia de tireóide ou maligno foi de 19 ( 3,4%), dos quais 6 ( 1,1%) foram classificados como categoria Bethesda IV ( suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular), 7 ( 1,2%) como categoria V ( suspeito para malignidade) e 6 ( 1,1%) categoria VI ( maligno). Duas pacientes, classificadas como categoria IV, continuaram seguimento em outros serviços, sendo possível obter dados, registrados em prontuário, de confirmação histopatológica de maligno em apenas uma. Dos 5 pacientes, classificados como 25

categoria IV, que se submeteram a tireoidectomia, houve confirmação histopatológica de malignidade de 4. Dos 7 casos designados categoria V, todos tiveram resultado histopatológico de malignidade. Todos os 6 pacientes classificados como Bethesda VI, obtiveram confirmação histopatológica de malignidade. Assim, o risco de malignidade para categorias IV, V e VI, de Bethesda foi, respectivamente, 80% ( 4 casos do total de 5), 100% ( 7 do total de 7), 100% ( 6 do total de 6). Conforme dados disponíveis em prontuário, dos 17 casos de neoplasia, foi possível saber o tipo de câncer de tireóide de 16. Todos estes, carcinoma papilífero de tireóide. O valor preditivo positivo para malignidade dos diagnósticos citopatológicos indicativos de neoplasia de tireóide ( categorias IV, V e VI) foi de 94,4%. Gráfico 2. Risco de malignidade das categorias IV, V e VI de Bethesda 26

5. DISCUSSÃO Nós comparamos os nossos achados com aqueles relatados em 5 estudos prévios. Apresentamos dados que refletem a experiência do serviço de Endocrinologia do Hospital do Servidor Público Municipal, a partir do início do uso da nova classificação proposta para laudo citopatológico da PAAF de tireóide, denominada Sistema Bethesda. 19 Tem sido bem estabelecido que a PAAF de tireóide tem alta sensibilidade e especificidade para determinar lesões benignas e malignas. No entanto, verifica-se uma ampla variação e subjetividade na interpretação e relato de categorias incertas. O não uso de uma terminologia padronizada e a variação de um esquema diagnóstico, usado por diferentes instituições ( 2 a mais de 6 categorias diagnósticas), leva a inconsistentes práticas entre patologistas, clínicos e cirurgiões. 19 Acreditamos que a classificação das lesões de tireóide de acordo com uma proposta de nomenclatura padronizada produz resultados semelhantes para risco de malignidade, como aqueles que usaram o sistema Bethesda ou sistemas comparáveis. 19 Existem limitações inerentes ao diagnóstico da PAAF de tireóide, o que ressalta a importância da correlação clínica no manejo de pacientes com nódulo de tireóide. Citopatologistas são cientes da prevalência de erros de amostragem, especialmente para lesões com características císticas. 19 Diferentes práticas entre as instituições podem explicar a variação na distribuição das categorias diagnósticas e taxas de malignidade. 19 27

Como a maioria dos citopatologistas estão cientes, pode haver uma ampla variação dos limiares de diagnóstico e variadas terminologias usadas por patologistas dentro de um mesmo departamento. Todos os demais estudos publicados são igualmente observacionais e retrospectivos, o que pode ser responsável por algumas diferenças, ao serem comparados as frequências das categorias diagnósticas e os riscos de malignidade. 19 A distribuição das categorias diagnósticas, relatado por nós, e citado nos outros estudos, são mostrados na tabela 5. A comparação entre os riscos de malignidade, entre aqueles encontrados no nosso estudo, para as categorias IV, V e VI de Bethesda, e o que é relatado no Atlas The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: Definions, criteria and explanatory notes 16 estão apresentados na tabela 6. Na tabela 7, observamos a comparação entre as taxas de malignidade, identificadas no nosso presente estudo, e nos demais. Tabela 5. Comparação das porcentagens de distribuição dos diagnósticos das PAAFs entre o atual estudo e aqueles publicados.%(n de casos) Categoria diagnóstica Presente estudo Yassa al. 25 et Theoharis et al 26 2009 Mufti Molah 2007 2012 I 22,8 (123) 18,6 (574) 7,0 (269) 11,1(357) 10,4 (488) 11,6 (29) II 69,5 (375) 59,0 (1817) 66,0 (2361) 73,8(2368) 64,6 (3036) 77,6 (194) III 4,0 (22) 3,4 (104) 4,0 (144) 3,0 (95) 3,2 (152) 0,8(2) IV 1,1 (6) 9,7 (298) 9,0 (328) 5,5 (176) 11,6 (544) 4,0(10) V 1,2 (7) 2,3 (71) 9,0 (314) 1,3 (43) 2,6 (124) 2,4(6) VI 1,1 (6) 7,0 (216) 5,0 (173) 5,2 (168) 7,6 (359) 3,6(9) Total 100,0 (539) 100,0(3080) 100,0 (3589) 100(3207) 100,0 (4703) 100,0 (448) Jo et al. 19 2010 Yang et al. 27 2007 e 28 Tabela 6. Comparação das taxas de malignidade das categorias diagnósticas IV, V e VI, do atual estudo com as do Atlas The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology 16 % ( n de casos) 28

Categoria diagnóstica Taxa de malignidade do atual estudo Taxa relatada (TBSRTC) [atlas]16 I - - II - 0-3% III - 5-15% IV (n= 5) 80% ( 4) 15-30% V (n=7) 100% (7) 60-75% VI (n=6) 100% (6) 97-99% Tabela 7. Comparação da distribuição dos riscos de malignidade do presente estudo com a de outros estudos relatados (%)( n= total de nódulos ressecados) Categoria diagnóstica Presente estudo (n=17) IV 80,0 ( 4/5) V 100,0 ( 7/7) VI 100,0 (6/6) Jo et al 19 2010. (n= 387) 25,4 ( 45/177) 70,0 ( 39/ 56) 98,1 (151/154) Yassa et 25 al. 2007 ( n= 712) 28,0 ( 74/268) 60,0 (173/288) 97,0 (152/156) Theoharis et al 26 2009 (n=244) 34,0 (35/102) 87,0 ( 26/30) 100,0 (112/112) Yang et al. 27 2007 (n= 707) 32,2 (105/326) 64,7 ( 68/ 105) 98,6 ( 272/276) Multi e Molah 28 2012(n=17) 20,0 ( 1/ 5) 80,0 ( 4/ 5) 100,0 (7/ 7) Observamos que, do total de 539 PAAFs, realizadas no período de 13 de setembro de 2011 a 23 de dezmbro de 2014, foram obtidos 416 ( 76,9%) resultados citopatológicos diagnósticos. Foram observados que 123 (22,8%) das PAAFs de tireóide evidenciaram em laudo categoria I de Bethesda ( insatisfatória ou não diagnóstica). Destes, 47 repetiram a PAAF, sendo obtidos classificação diagnóstica em 31 casos ( 27 categoria II, 3 categoria III e 1 categoria IV). 16 permaneceram sem diagnóstico (Bethesda I). Nesse caso, recomenda-se acompanhamento clínico, caso o nódulo seja < 2 cm e não tenha características suspeitas de malignidade ao ultrassom. Se o nódulo é maior que 2 cm ou apresenta características suspeitas ao ultrassom, deve ser considerada cirurgia. Considerações devem ser feitas quanto a essa porcentagem. Tem sido relatadas taxas de acurácia, para PAAF, de 95-98%,e taxas combinadas de falso-negativo e falso-positivo de, aproximadamente, 1-3%. As 29

proporções da categoria não satisfatória ( não diagnóstica) são as mais variáveis, indo de 10-20%. A necessidade em obter amostra adequada é inquestionável. Altas taxas de PAAFs insatisfatórias exacerba a ansiedade do paciente, leva à realização de repetidas aspirações, e possivelmente pode levar a excisão cirúrgica desnecessária, reduzindo, assim, a eficácia geral e o custo-efetividade do procedimento de PAAF, sem abordar realmente as causas fundamentais de amostras hipocelulares. Uma alternativa prática efetiva, para o clínico designado em realizar os aspirados de tireóide, seria a obtenção, no local, de uma rápida avaliação do patologista quanto à adequação da amostra. 20 É mais fácil obter amostra de um nódulo maior que de um menor, e, portanto, o rendimento diagnóstico de um nódulo grande é maior. Assim, podemos, assumir que, no geral, a proporção de PAAFs insuficiente é mais influenciada pelas características da lesão. A adequação da amostra depende de caraterísticas tais como componentes císticos, calcificação, fibrose, além de sangue excessivo, material necrótico ou debris, que obscurecem os detalhes celulares. 21 Além disso, embora o Sistema Bethesda para laudo citopatológico de tireóide tenha padronizado a terminologia diagnóstica para PAAF, a interpretação morfológica permanece subjetiva e discrepâncias interobservador são esperadas. Uma segunda avaliação morfológica pode resultar em reclassificação de alguns diagnósticos, inicialmente não determinados, como sendo definitivamente benignos ou malignos. 22. A glândula tireóide é um sítio anatômico propenso à discordância diagnóstica entre patologistas. Uma segunda opinião diagnóstica sobre o material patológico é uma prática aceitável, podendo melhorar a precisão do diagnóstico e potencialmente alterar o manejo clínico. Uma questão importante a respeito da segunda opinião é o consumo do tempo de um patologista ao revisar a espécime 30

original e os custos relacionados. 23 No entanto, uma redução dos custos seria alcançado se for considerado que um diagnóstico preciso previne tratamento inadequado e uso de outros recursos alternativos, como reaspiração, para análise. 23 Foram obtidos 375 (69,5%) laudos da PAAF categoria II (benigno) de Bethesda, sendo uma proporção aproximada em relação aos demais estudos. Esta categoria inclui nódulo folicular benigno ( nódulo adenomatoso, nódulo colóide), tireoidite linfocítica ( Hashimoto) e tireoidite granulomatosa (subaguda). O benefício da PAAF nesses casos é obtido ao evitar cirurgias desnecessárias. 24 Assim,é difícil de validar, a acurácia do aspirado negativo, porque a maioria dos pacientes com aspirado benigno não se submetem a cirurgia. No entanto, são relatados dados descrevendo taxas de diagnóstico citológico falso-negativo < 1%, usando PAAF guiada por ultrassonografia. É recomendado o seguimento clínico. Porém, para aqueles nódulos que demonstrarem substancial crescimento, pode ser considerado repetir aspiração ou ressecção cirúrgica. 25 22 (4,0%) casos do total de 539 PAAFs resultaram categoria III de Bethesda ( atipia ou lesão folicular de significado indeterminado), estando, assim como os outros estudos, adequado, conforme a recomendação do National Cancer Institute, o qual sugere que o uso dessa categoria seja limitado para menos de 7%.Esta categoria foi é reservada para aspirados com achados que não são convincentemente benignos, mas também não são diagnósticos de uma neoplasia ou processo maligno. Esses casos são frequentemente caracterizados por celularidade boderline. 26 De acordo com a recomendação clínica para esta classificação, 12 nódulos foram repuncionados. Destes, 7 resultaram em nova classificação diagnóstica ( 5 categoria II, 2 categoria V). Três, não diagnóstico. Dois permaneceram na categoria III. É importante ressaltar que os dois pacientes que foram reclassificados como categoria 31

V se submeteram à tireoidectomia, confirmando-se malignidade. Os dois, carcinoma papilífero de tireóide. Dez pacientes não realizaram segunda PAAF, pois, em alguns casos, no entanto, o clínico pode escolher não repetir a PAAF, mas observar clinicamente o nódulo, ou alternativamente, encaminhar para a cirurgia por causa das características clínicas e/ou ultrassonográficas. Dois pacientes foram encaminhados para a cirurgia, sendo à histopatologia, um carcinoma papilífero e o outro benigno. Do total de 539 PAAFS, 6 (1,1%) resultaram em categoria IV de Bethesda (suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular). Não foi possível obter dados posteriores sobre um paciente, pois este prosseguiu seguimento em outro serviço. 5 foram encaminhados para cirurgia. Ao histopatológico, confirmou-se resultado de malignidade em 4 casos. Assim, o risco de malignidade para essa categoria foi de 80%. Três, carcinoma papilífero de tireóide. Sobre um caso, não foi possível obter em prontuário dados sobre o tipo de câncer de tireóide. Comparando-se aos estudos de Jo et al 19, Yassa et al. 25, Theoharis et al. 26, Yang et al 27, observamos um maior risco de malignidade para esta categoria, em nosso estudo, o que poderia ser explicado, provavelmente, pelo menor número de casos. Porém, comparando-se com o estudo de Mufti e Molah 28, em vista do mesmo número de casos que se submeteram à cirurgia(17), houve uma maior eficácia diagnóstica da PAAF em nosso serviço, em inferir malignidade. 7 (1,2%) PAAFS tiveram laudo como sendo categoria V ( suspeito para malignidade) de Bethesda, dos quais todos se submeteram à tireoidectomia total. Destes, todos comprovadamente malignos ao histopatológico. Os 7 casos, carcinoma papilífero de tireóide. Observou-se risco de malignidade de 100%. Apesar de o alto risco poder ser explicado pelo menor número de casos em relação aos 32

outros estudos, podemos ter uma alto grau de confiabilidade ao obter este diagnóstico, assegurando-se quanto ao correto encaminhamento para a cirurgia. 6 (1,1%) do total de laudos foram incluídos na categoria VI ( maligno) de Bethesda. De todos, foram obtidos os resultados histo-patológicos. Sendo assim, o risco de malignidade também foi de 100%, semelhante ao relatado pelo National Cancer Institute e em todos os outros estudos. Todos eram carcinoma papilífero. Esse resultado citopatológico induz, assim como a categoria anterior, à imprescindível segurança, quanto à realização do adequado tratamento cirúrgico. Considerando as categorias IV, V e VI conclui-se que há um alto valor preditivo positivo ( 94,4%), pois dos 18 casos que foram ressecados, 17 tiveram confirmação de malignidade. Ressalta-se a totalidade (17, 100%) de carcinoma papilífero diagnosticado neste período. Todas pacientes do sexo feminino semelhante ao que é relatado na literatura. Todos os nódulos maior ou igual a 1 cm ( variação de 1 cm a 3,2 cm) ao ultrassom. Em doze casos, o nódulo era único ao ultrassom. Em 14 casos, o nódulo era hipoecóide. Em um nódulo havia microcalcificações. Assim, em nossa instituição, confirmamos o importante benefício da ultrassonografia, ao selecionar os nódulos de tireóide que devem ser puncionados e ao guiar a PAAF para obtenção do máximo possível de amostras adequadas para diagnóstico; asseguramos a imprescindível utilização da punção para diagnosticar os nódulos benignos, tranquilizando o paciente quanto ao acompanhamento clínico, e evitando, assim, sua exposição a riscos cirúrgicos desnecessários; assumimos confiança nos laudos sugestivos de malignidade (categorias IV, V e VI) para o correto encaminhamento para a cirurgia necessária. Observamos que, desde a sua 33

adoção em nossos laudos, em setembro de 2011, o Sistema Bethesda tem contribuído para facilitar a comunicação entre nós, endocrinologistas, e especialistas de outras áreas, como radiologistas, patologistas e cirurgiões de cabeça e pescoço. 6. CONCLUSÃO Através desse estudo, concluimos a fundamental importância da punção aspirativa com agulha fina como método de triagem de pacientes com nódulo de tireóide, ao determinar quais pacientes que possuem nódulos benignos, e ao diagnosticar nódulos malignos, que devem ser prontamente encaminhados para a cirurgia, possibilitando, assim, o tratamento adequado do câncer de tireóide, que, atualmente, é um dos tipos de neoplasia de maior incidência, principalmente em mulheres, e que pode levar ao óbito, se não tratado. Asseguramos a confiabilidade no serviço de radiologia da nossa instituição, ao selecionar os nódulos que têm indicação de PAAF e ao guiar o procedimento, assim como fornecemos dados expressivos quanto à qualidade do procedimento punção aspirativa com agulha fina do serviço de endocrinologia do nosso hospital, confirmando-se através da grande quantidade de resultados diagnósticos (416 no período de setembro de 2011 a dezembro de 2014) e da correspondente correlação citológica e histopatológica dos nódulos malignos..por fim, chama atenção ter ocorrido uma maior proporção da categoria I de Bethesda em nosso serviço, comparado à literatura. Sugerimos que esforços sejam feitos para verificar o por quê disto, e que atitudes sejam tomadas para a sua adequada correção. 34

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