Tratamento combinado nos tumores localmente l avançados: Qual o melhor esquema? Juvenal Antunes Oliveira Filho Oncocamp, Campinas, SP

Tratamento combinado nos tumores localmente l avançados: Qual o melhor esquema? Juvenal Antunes Oliveira Filho Oncocamp, Campinas, SP

Declaração de Conflitos de Interesses Participação do Advisory Board: Elly Lilly e Astra Zeneca

REGIMES Cisplatina + Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m² durante 24 horas D1 Cisplatina 75 mg/m² D2 } cada 3 semanas Cisplatina + Gemcitabina Gemcitabina 1000 mg/m² D1,8,15 } cada 4 semanas Cisplatina 100 mg/m² D1 Cisplatina + Docetaxel } Docetaxel 75 mg/m² D1 Cisplatina 75 mg/m² D1 Carboplatina + Paclitaxel Paclitaxel 225 mg/m² durante 3 horas D1 } cada 3 semanas } cada 3 semanas Carboplatina AUC 6 D1 Schiller NEJM, Vol. 346, Nº. 2,January 10, 2002

SV Global N Engl J Med, Vol. 346, Nº. 2 January 10, 2002

Tempo para Progressão N Engl J Med, Vol. 346, Nº. 2 January 10, 2002

Cisplatina combinada com outro medicamento passou a ser o padrão para tratamento do CPNPC Melhor esquema de quimioterapia concomitante a Radioterapia ainda não é conhecido, UpToDate Oncology, 2010

Esquemas de Quimioterapia usados com Radioterapia - NCCN 2010 Esquemas de Quimioterapia / RT Concomitantes Cisplatina 50mg/m² no dia 1, 8, 29 e 36 Etoposide 50mg/m² dias 1-5, 29-33 Concomitante a RT torácica (dose total, 61 Gy) (preferencial) Cisplatina 100mg/m² dia 1,29 Vinblastina 5 mg/m² / semanal x 5 Concomitante a RT torácica 60 Gy (preferencial) Paclitaxel 45-50 mg/m² semanal durante 1 hora Carboplatin AUC = 2 mg/ml/min semanal durante 30 minutos Concomitante a RT torácica 63 Gy/7 sem. /34 frações (categoria 2B)

Esquemas de Quimioterapia usados com Radioterapia - NCCN 2010 Esquemas de Quimioterapia / RT sequênciais Cisplatina 100mg/m² no dia 1, 29 Vimblastina 5mg/m² / semanal nos dias 1, 8, 15, 22, 29 seguido de RT com 60 Gy em 30 frações início no dia 50 Paclitaxel 200 mg/m² cada 3 semanas durante 3 horas, 2 ciclos Carboplatina AUC 6, 2 ciclos Seguido por RT torácica 63 Gy inicio em 42 dias

Esquemas de Quimioterapia usados com Radioterapia - NCCN 2010 Quimioterapia / RT Concomitantes seguidos de quimioterapia Cisplatina 50mg/m² no dia 1, 8, 29 e 36 Etoposide 50mg/m² dias 1-5, 29-33 Concomitante a RT torácica (dose total, 61 Gy) Seguido de cisplatina 50mg/m² e etoposide 50mg/m² x 2 ciclos adicionais (categoria 2B) a ou seguido de docetaxel iniciando 4-6 semanas após radioterapia em uma primeira dose de 75 mg/m² x 3 doses cada 3 semanas (categoria 3) d Paclitaxel 45-50mg/m² semanal Carboplatina AUC 2, concomitante RT torácica RT 63 Gy Seguido de 2 ciclos de paclitaxel 200mg/m² e carboplatina AUC 6 c (categoria 2B)

CCO-ASCO 2007 Recommendations for Adjuvant Treatment of Stages I-IIIA NSCLC Adjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy Stage IA: Adjuvant chemotherapy is not recommended Stage IB: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is not recommended for routine use. Stage IIA: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended. Stage IIB: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended. Stage IIIA: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended. The use of adjuvant chemotherapy regimens that t include alkylating l agents is not recommended as these agents have been found to be detrimental to survival. Recommendations apply only to completely resected tumors.

CCO-ASCO 2007 Recommendations for Adjuvant Treatment of Stages I-IIIA NSCLC Clinical Questions What is the benefit in terms of overall survival of adjuvant chemotherapy in patients with completely resected stages I IIIA non-small cell lung cancer? What is the benefit in terms of overall survival of adjuvant radiation therapy in patients with completely resected stages I IIIA non-small cell lung cancer? What roles should adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy play in completely resected stages I IIIA non-small cell lung cancer?

CCO-ASCO 2007 Recommended Dose: Adjuvant Chemotherapy for Stages IIA-IIIA IIIA NSCLC Cisplatin-Vinorelbine Cisplatin: 50 mg/m 2 on days 1 and 8 every four weeks for four cycles, and Vinorelbine: oeb e 25 mg/m 2 weekly for 16 weeks for four cycles Considerations: Convenience for patients Patients resource constraints The use of one cisplatin-based chemotherapy regimen consistently in order to ensure familiarity and optimize patient safety

Câncer do Pulmão NPC Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, Agosto 2008 TABLE 1. Select Phase III Trials Assessing Chemoradiotherapy Copyright 2010 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, 928, Agosto 2008. TABLE 2. Consolidation Therapy with Docetaxel Copyright 2010 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, 928 Agosto 2008. TABLE 3. North American Cooperative Group Studies of Chemotherapy Concurrent with High Dose ( 70 Gy) Thoracic Radiotherapy Copyright 2010 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, Agosto 2008 TABLE 4. Variation in Standard TR Dose in Phase III Cooperative Group Studies for Locally Advanced NSCLC Copyright 2010 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Algumas considerações práticas Administração concomitante de RT e QT é o tratamento padrão para pacientes com estádio IIIA e IIIB, quando comparado ao sequencial como foi comprovado por estudos randomizados O melhor esquema para uso concomitante não é conhecido porque não existem muitos estudos randomizados comparando os diferentes esquemas no estádio III Nos EUA os dois esquemas comumente usados são com cisplatina e etoposide e o uso de carboplatina e paclitaxel semanal, o que tem sido também a tendência no Brasil

Algumas considerações práticas Estadios clínicos N2 volumoso e IIIB (sem derrame pleural ou envolvimento neoplásico da pleura): Consolidação com docetaxel após RT/QT não é mais empregada (J Clin Oncol, 2008) Carboplatina concomitante à RT não demonstrou ser superior à RT isolada (J Clin Oncol, 1999) Para pacientes com baixo performance status recomendase QT de indução seguida de RT, ou RT isolada

Algumas considerações práticas O esquema com carboplatina e paclitaxel tem sido considerado como melhor tolerado por isso tem sido preferido em muitos serviços. Ë também conveniente para combinação com drogas alvo-dirigidas A combinação de pemetrexede e carboplatina mostrou eficiência e baixa toxicidade em estudos fase II e existem estudos fase III em andamento em combinação com RT A análise de estudos multicentricos mostrou que A análise de estudos multicentricos mostrou que em pacientes com boa performance o tratamento combinado com RT e QT deve ser feito com doses-padrão, sem reduções

O Papel da Histologia: The role of histology with common first-line regimens for advanced NSCLC: a brief report of the retrospective analysis of a three-arm randomized trial. Scagliotti GV et al, J Thoracic Oncol 2009 Dec;4(12) Estudo fase III recente ( J Clin Oncol 2008 Jul 20; 26) mostrou que os pacientes com adenocarcinoma e carcinoma de grandes células do pulmão num estudo comparando pemetrexede e cisplatina com gencitabina e cisplatina tiveram melhor tolerancia e eficácia silmilar do que os com CEC Pemetrexede e cisplatina tem sido considerado padrão desde então para a histologia adenocarcinoma

CALGB, estudo fase II com pemetrexede 500 MG/M2 e carboplatina AUC 5 em combinação com RT 70 Gy el CPNPC localmente avançado, ainda considerado experimental, Blackstock,AW,J k AWJ Clin Oncol, vol 25, Sept 10, 2007 Toraxicity and Response of Pemetrexed Plus Carboplatin or Toraxicity and Response of Pemetrexed Plus Carboplatin or Cisplatin with Concurrent Chest Radiation Therapy for Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Phase I Trial; Heinzerling John H.; et al. J Thor Oncol. 5(9):1391-1396, September 2010.

Recomendação Atual Para pacientes com bom índice de desempenho e relativamente jovens indicamos QT concomitante com RT. Na Oncocamp adotamos o esquema do SWOG S9504, que consiste de cisplatina, 50 mg/m² EV, nos D1, D8, D29 e D36, e etoposídeo, 50 mg/m² EV, do D1 ao D5 e D29 ao D33 (concomitante à RT 61 Gy). Para pacientes com baixo índice de performance ou idosos, cada caso é estudado isoladamente podendo ser recomendada QT de indução, seguida de RT de consolidação ou RT isolada.

Recomendação Atual O uso de docetaxel na consolidação, após o término da QT e RT concomitantes tem sido bastante usado devido a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em 2006 Clin Lung Cancer 8:116 ]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) reportou os resultados de um estudo de fase III randomizado incluindo 147 pacientes, demonstrando ausência de benefício de docetaxel como consolidação [J Clin Oncol 26:5755, 2008].

Recomendação Atual Não utilizamos de rotina a de QT de indução antes do tratamento de radioquimioterapia concomitante pois foi avaliada em dois estudos randomizados e também não demonstrou benefício em relação à radioquimioterapia isolada, não devendo ser, portanto, rotineiramente empregada [J Clin Oncol 25:1698, 2007; J Clin Oncol 23:5883, 2005.

Recomendação Atual A carboplatina isolada concomitante à RT não foi superior à RT isolada em um estudo randomizado (J Clin Oncol 17:4, 1999); os estudos com superioridade do tratamento quimioterápico empregaram a cisplatina. Portanto nossa opção tem sido o uso do esquema extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina e etoposídeo. O esquema com paclitaxel e carboplatina tem sido uma opção baseado no estudo fase II de Belani, Choy e Bonomi, (J Clin Oncol 23:25, 25 2005)

Novos marcadores e terapias alvo-moleculares CPNPC EGFR estudos da mutações e inibição com gefitinibe,erlotinibe, cetuximabe associado a QT/RT VEGF vários estudos com associação do bevacizumab ERCC1 a expressão desta proteina está associada a resistência a cisplatina Atualmente já são conhecidos vários resultados de estudos preliminares que em breve poderão mudar a rotina atual e trazer benefícios nos resultados clínicos

A Phase I Study of Gefitinib with Concurrent Dose-Escalated Weekly Docetaxel and Conformal Three Dimensional Thoracic Radiation Followed by Consolidative Docetaxel and Maintenance Gefitinib for Patients with Stage III Non-small Cell Lung Cancer Center, Brian; et al. Journal of Thoracic Oncology. 5(1):69-74, gy ( ) January 2010.

Mudanças de Rumo Recentes Temos solicitado quando possível, devido ao custo, a análise da mutação do EGFR. Em pacientes com mutação, após recentes resultados de estudos como o IPASS (Mok T, ASCO 2009) atualizado este mês no congresso da ESMO em Milão, temos dado preferência a uso de inibidores EGFR, como gefitinibe (já aprovado no Brasil) e erlotinibe(já em uso no Brasil) Nos pacientes com adenocarcinoma, quando possível, indicamos o pemetrexede e cisplatina

Obrigado! juvenal@oncocamp.com.br