Modelos Biológicos no Cancro da Próstata

Modelos Biológicos no Cancro da Próstata conceito e aplicação Carlos Rabaça Curso Carcinoma da Próstata do GPGU Coimbra 14 de Novembro de 2015 Serviço de Urologia do IPO Coimbra Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Centro de Tratamento Urológico de Coimbra CETRUC

Cancro da próstata nos EUA - 2014 3 milhões de homens vivem com a doença 233000 novos casos 29480 mortes Nature Reviews Clinical Oncology 2014; 11: 308-23

Esperança de vida revolução na longevidade

O paciente moderno

Cancro da próstata panorama clínico Non Metastatic Prostate Cancer Localized Prostate Cancer LocalDisease with Rising PSA Post Radical Therapy Non-Metastatic Hormone Sensitive Non-Metastatic castration resistant (M 0 ) ADT Patients at Diagnosis Progression Intermittent ADT and develop metson Rx break with normal testo Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer Newly diagnosed Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer ADT

Carcinoma da Próstata tratamento - CaP disseminado Charles B. Huggins Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there are many failures of endocrine therapy to control the disease Nobel Lecture December 13, 1966

Resposta ao tratamento hormonal androgen independent cell growth? - other growth factors stimulate cell growth? Tumor mass s Apoptosis Reduced cell proliferation Recurrence of a hormone- refractory tumor Treatment response 0 Time after initiation of androgen withdrawal

Cancro da próstata resistente à castração Heterogeneidade clinica e histológica Complexidade e heterogeneidade genómica Alvos distintos para drogas diferentes? Shah RB et al. Cancer Res 2004; 64: 9209-16Grasso AS et al. Nature 2012; 487: 239-43

Evolução da terapêutica do CAP ADT Supressão dos androgénios das gónadas por castração médica ou cirúrgica 3 Docetaxel Aprovado pelo FDA e EMA para o tratamento do cancro da próstata metastático hormonorrefractário 4,5 Sipuleucel-T Aprovado pelo FDA para o tratamento de homens com CRPCm assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos 6 Denosumab Enzalutamida Aprovada pela EMA em 2013 e pela FDA em 2012 para o tratamento de homens com CRPCm tratados previamente com docetaxel 7 Abiraterona Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm naïves a QT assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos 1940s 1996 2004 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Mitoxantrona Aprovada para o tratamento do cancro da próstata hormonorrefractário sintomático* 8 Zoledronic acid Abiraterona Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm previamente tratados com docetaxel 9,10 Cabazitaxel Aprovado pela EMA em 2011 para o tratamento do cancro da próstata metastático hormonorrefractário previamente tratado com docetaxel 11 *Embora a mitoxantrona esteja aprovada pelo FDA e autorizada nalguns países Europeus incluindo a França e a Alemanha, não está aprovada no Reino Unido. À espera de aprovação da EMA. ADT=terapêutica de privação androgénica; CRPCm=cancro da próstata resistente à castração metastático. Referências nas notas do diapositivo. Radio 223 Enzalutamida Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm naïves a QT assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos

Opções terapêuticas para o CPmRC em 2015 IMMUNOTHERAPY HORMONAL THERAPY BONE-DIRECTED THERAPY Sipuleucel-T 1 T-cells Abiraterone1 Adrenal gland Tumour antigen-activated antigen presenting cell Docetaxel 1 Cabazitaxel 1 Prostate cancer cell Androgens Autocrine androgen synthesis DNA ODM-201 5 Radium-223 1 transcription Enzalutamide 1,3 ARN-509 4 Microtubules Cell cycle Met RTK Androgen receptor Cabozantinib 1 Vascular endothelium Met RTK VEGFR2 RTK Metastatic bone lesion Zoledronato Denosumab CYTOTOXIC THERAPY TARGETED THERAPY 1. GalskyMD, et al. CA Cancer J Clin2012;62:299 308; 2. Ryan CJ, Tindall DJ. J ClinOncol2011;29:3651 8; 3. Tran C, et al. Science 2009;324:787 90; 4. Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012;72:1494 503; 5. Moilanen A, et al. ECC 2013; Poster presentation P376.

Novas terapêuticas hormonais no CPmRC Inibidores da biosíntese dos androgénios Abiraterona 1 Inibidores da via de sinalização do RA Enzalutamida 3,4 ARN-509 5 ODM-201 6 Orteronel, ARN-509 and ODM-201 are investigational agents not approved for the treatment of mcrpc. AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; mcrpc=metastatic CRPC. 1. Attard G, et al. J Clin Oncol 2008;26:4563 571; 2. Ryan CJ, Tindall DJ. J Clin Oncol 2011;29:3651 8; 3. Tran C, et al. Science 2009;324:787 90; 4. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753 64; 5. Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012;72:1494 503; 6. Moilanen A, et al. ECC 2013; Poster presentation P376.

Enzalutamide directly targets three key stages of the AR signalling pathway 1,2 CYTOPLASM Testosterone DHEA 1. Blocks androgen binding to AR 2. Inhibits nuclear translocation of AR AR Enzalutamide 3. Impairs AR binding to DNA preventing modulation of gene expression Enzalutamide AR Enzalutamide NUCLEUS AR=androgen receptor; DHEA=dehydroepiandrosterone. 1. Tran C, et al. Science 2009;324:787 90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753 64.

Uma forma menos científica de explicar o MoA da enzalutamida 1. LigaçãoaoRA 2. Translocação nuclear 3. Ligação ao DNA Sogra

Fase III: Ensaio AFFIRM com enzalutamida em doentes com CRPCm pós-quimioterapia AFFIRM é um ensaio de Fase 3, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo n = 1199 CRPCm enzalutamida 160 mg qd (n 1 2 regimes R = 800) de 2:1 quimioterapia Placebo qd (n = 399) prévios* Objectivo Primário Sobrevivência Global Recrutamento em 156 centros de 15 países em 5 continentes, entre Setembro de 2009 e Novembro de 2010 Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187 1197

Sobrevivência global (objectivo primário) A enzalutamida melhorou significativamente a Sobrevivência global em comparação com o placebo: A Sobrevivência mediana foi de 18,4 versus 13,6 meses, respectivamente (p<0,001) 37% de redução no risco de morte (HR=0,63; IC: 0,53 0,75; p<0,001) 100 Sobrevivência globa al (%) 80 60 40 20 Placebo: 13,6 meses (IC 95%: 11.3 15.8) Enzalutamida: 18,4 meses (IC 95%: 17.3 NYR) 4,8 meses de diferença na Sobrevivência global mediana Nº em risco: Enzalutamida, n= Placebo, n= 0 0 800 399 3 6 9 12 15 18 21 24 Duração da Sobrevivência global (meses) 775 701 627 400 211 72 7 0 376 317 263 167 81 33 3 0 Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187 97. 1

Sobrevivência livre de progressão radiográfica Sobreviv vência (%) N o em risco: 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Placebo: 2,9 meses (IC 95%: 2,8 3,4) Enzalutamida: 8,3 meses (IC 95%: 8,2 9,1) HR = 0,40 (IC 95%: 0,35 0,47) p<0,001 3 6 9 12 15 18 21 24 Duração da Sobrevivência global (meses) Enzalutamida, n = 800 583 447 287 140 58 13 1 0 Placebo, n = 399 176 86 46 20 7 3 0 0 IC, intervalo de confiança; HR, hazard ratio (risco relativo) PFSr definida pelos critérios RECIST 1.1 para os tecidos moles e pelo Prostate Cancer Working Group (PCGW2) para a doença óssea Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187 1197

PREVAIL: Um estudo de Fase 3 de enzalutamida em homens com mcrpc após progressão a fazer ADT População de doentes: 1.717 homens com mcrpc progressivo Assintomáticos/ ligeiramente sintomáticos Não submetidos previamente a quimioterapia Esteroides permitidos mas não requeridos A L E A T O R I Z A Ç Ã O 1:1 Enzalutamida 160 mg/dia (cápsulas) n=872 Placebo n=845 Objetivos coprimários: Sobrevivência global (OS) Sobrevivência livre de progressão radiográfica (rpfs) ADT=terapêutica de privação androgénica; BPI-SF=Brief Pain Inventory-Short Form; mcrpc=cancro da próstata metastático resistente à castração; Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01212991.

A enzalutamida reduziu o risco de morte em 29% 100 ivência (%) Sobrevi 80 60 40 20 Placebo HR=0,706 (IC 95%: 0,60 0,84); p<0,0001 Enzalutamida 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Meses Enzalutamida, n 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128 33 2 0 Placebo, n 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102 27 2 0 OS mediana estimada, meses (IC 95%): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

A enzalutamida prolongou a sobrevivência livre de progressão radiográfica 100 HR=0,186 (IC 95%: 0,15-0,23); p<0,0001 80 rfp PS (%) 60 40 Enzalutamida 20 Placebo Enzalutamida, n Placebo, n 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Meses 832 514 256 128 34 5 1 0 801 305 79 20 5 0 0 0 rfps mediana estimada, meses (IC 95%): Enzalutamida: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Ainda não atingido IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; rfpsr=sobrevivência livre de progressão radiográfica. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

A enzalutamida aumentou a mediana do tempo até ao início da quimioterapia em 17 meses 100 HR=0,35 (IC 95%: 0,30-0,40); p<0,0001 Sem quimioterap pia citotóxica (%) 80 60 40 20 Enzalutamida: 28,0 meses Placebo: 10,8 meses 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Meses Enzalutamida, n 872 854 799 751 665 575 388 252 158 78 21 2 0 Placebo, n 845 734 518 415 324 257 165 103 64 25 9 0 0 IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

Zytiga (acetato de abiraterona)

Zytiga Mecanismo de acção Acetato de Abiraterona de Bono JS et al. N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005 Mostaghel EA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 243-258

Zytiga inibe a biosíntese dos androgénios que estimulam o crescimento das células tumorais Sources: 1. Attard et al. J Clin Oncol. 2008 2. Attard et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid et al. J Clin Oncol. 2010; 4. Ryan et al. J Clin Oncol. 2009; 5. Danila et al. J Clin Oncol. 2010.

Mecanismos de resistência à castração Higher expression in primary tumour Higher expression in CRPC Montgomery R.B. et al Cancer Res 2008. 68(11):4447-54;

Ensaio clínico COU-AA-301 Estudo de fase 3, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (147 centros em 13 países: EUA, Europa, Austrália, Canadá) 1195 doentes com CPmRC em progressão Falência de 1 ou 2 regimes de quimioterapia, um dos quais contendo docetaxel Aleatorização 2:1 Acetato de abiraterona 1000 mg, 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Placebo 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Objectivo Primário: Sobrevivência Global Objectivos secundários: Tempo até progressão do PSA (TTTP) Taxa de resposta do PSA Sobrevivência livre de progressão radiográfica (rpfs) Estratificação de acordo com: Estadodedesempenho(ECOG0-1vs.2) Agravamento da dor nas últimas 24 horas(bpi; 0-3[ausente] vs. 4-10[presente]) Nºderegimesdequimioterapiaanteriores(1vs.2) Tipo de progressão(apenas PSA vs. progressão radiográfica com ou sem progressão do PSA) CPmRC = Cancro da próstata metastático resistente à castração; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; BPI = Brief Pain Inventory; PSA = Prostate-Specific Antigen Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92

Aumento significativo da sobrevivência global Sobrevivê ência Global (%) 4,6 meses de benefício de OS Tempo (meses) Mediana de seguimento: 20.2 meses Mediana duração de tratamento: 8 meses com abiraterona+prednisona vs. 4 meses com placebo+prednisona AA = Acetato de abiraterona; P = Prednisona HR = Hazard Ratio CI = Intervalo de Confiança Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92

Ensaio clínico COU-AA-302 Ryan, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 152 60

Ensaio clínico COU-AA-302 1088 doentes com CPmRCem progressão sem quimioterapia prévia Assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos Estratificação: ECOG PS 0 vs 1. 1:1 Abiraterona 1000 mg dia + Prednisona 5 mg BID (n = 546) Placebo dia + Prednisona 5 mg BID (n = 542) Objectivos co-primários: rpfs OS Objectivos secundários: Tempo atéutilizaçãode opióides Tempo atéinícioqt Tempo até degradação ECOG PS Tempo até progressão PSA AI1 FPI LPI Unblinding AI2 AI3 AF 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Análise final: 96% mortes esperadas, 741 mortes Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

Sobrevivência livre de progressão radiográfica O acetato de abiraterona reduz em 48% o risco de progressão radiográfica Rathkopf et al. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):815-25

Sobrevivência global 4,4 meses de benefício de OS Mediana de seguimento de 49.2 meses Abiraterona+prednisona aumenta significativamente a OS vs. placebo+prednisona 44% dos doentes do grupo controlo receberam abiraterona -> HR = 0,74 Ryan, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 152 60

Impacto do Gleason Score Os doentes beneficiam de Zytiga independentemente do Gleason Score Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation)

Impacto da terapêutica endócrina Benefício clínico com Zytiga é independente do tempo de exposição a terapêutica endócrina prévia Oudard S et al. ASCO GU 2014; Abstract A6 (Poster Presentation)

Zytiga: impacto na QoL tempo até início da quimioterapia Atrasa início da quimioterapia Rathkopf et al. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):815-25

Zytiga: impacto na QoL tempo até utilização de opióides (dor oncológica) Atraso de 10 meses no tempo até administração de opióides Ryan, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 152 60

Zytiga: impacto na QoL progressão da dor Intensidade média da dor Interferência da dor 26.7 18.4 10.3 7.4 Atrasa o tempo mediano até progressão da dor Rathkopf et al. Eur Urol 2014; 66:815-825 Shore N et al. AUA 2013; Abstract 784 (Poster Presentation)

Pontuação total de FACT-P Zytiga: impacto na QoL estado funcional 12.7 8.3 Sub-escala Cancro da Próstata 11.1 5.8 0.79 (0.67-0.93) 0.72 (0.61-0.84) Atrasa o tempo mediano até degradação do estado funcional Rathkopf et al. Eur Urol 2014; 66:815-825 Shore N et al. AUA 2013; Abstract 784 (Poster Presentation)

Segurança de Zytiga nos doentes com CPmRC Acontecimentos adversos de especial interesse > 4 anos de seguimento Abiraterona (n = 542) % Prednisona (n = 540) % Edema/retenção fluidos Qualquer Grau Grau 3/4 Qualquer Grau Grau 3/4 31 1 24 2 Hipocaliemia 19 3 13 2 Hipertensão 24 5 14 3 Patologia cardiaca 23 8 18 4 Aumento ALT 13 6 5 1 Aumento AST 12 3 5 1 Maioria dos AAs são Grau 1 e 2 e facilmente geríveis Sem novos acontecimentos de segurança mesmo > 4 anos de seguimento Ryan, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 152 60

Panorama atual no CAP avançado Hormone dependence Tumor heterogeneity

Novas drogas Sequência correta? Combinação correta? Timing correto? Compreender o mecanismo de progressão do CAP: RA Oncogenes / Genes supressores tumorais Microambiente

O CAP evolui no tempo e no espaço!

Variação das características moleculares ao longo da progressão L. Yates and P. Campbell, Evolution of the Cancer Genome, Nat. Rev. Genet. (2012)

Disseminação policlonal

4 estádios moleculares hormonoterapia Abiraterona? Enzalutamida? Quimioterapia? Nelson PS J Clin Oncol. 2012 Feb 20;30(6):644-6.

3 Fases de progressão do cancro da próstata Resposta à HT Christopher J. Logothetis et al. Cancer Discovery 2013;3:849-861 Escape hormonal Sinalização androgénica Factores parácrinos Hormono independente Não exprime RA ou PSA MTX visceral NEPC /SCPC

Medicina reactiva ABI ENZ Rd 223 Androgen Signaling Inhibition Bone micro Targeting Chemotherapy Christopher J. Logothetis et al. Cancer Discovery 2013;3:849-861 Checkpoint Blockade

Prevenção secundária baseada em marcadores Androgen Signaling Inhibition Bone micro Targeting Chemotherapy Christopher J. Logothetis et al. Cancer Discovery 2013;3:849-861 Checkpoint Blockade

Conclusões Abiraterona e Enzalutamida são eficazes no tratamento dos doentes com CPmRC: Prolongam a sobrevivência global Atrasam o tempo até progressão radiográfica Têm um impacto significativo na qualidade de vida Perfil de segurança favorável Modelos de biologia molecular do cancro da próstata

Estratégia terapêutica para o Cancro da Próstata M1 CPHS Doença localizada Recidiva bioquímica CPmRC L1 CPmRC L2 CPmRC L2+ M0 CPRC Intercetar a doença (alto risco/intenção curativa) Combinações hormonais Vacinas CURAS Biomarcadores de alto risco Extender o tempo até progressão da doença Combinações hormonais Imuno-oncologia EixoRA 3ª geração Mutações de resistência Complementaridade RA Imuno-Oncologia Durabilidade da resposta Biomarcadores de resistência Gillessen et al. Annals of Oncology. 2015;26:1589 1604; Chen Y et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991. Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70:1256-1264; National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Prostate cancer. Versão 1.2011

ARN-509: antagonista selectivo do RA Testosterone Mechanism of Action ARN-509 is a second-generation androgen receptor (AR) antagonist that selectively binds to the AR ligand-binding domain and blocks AR nuclear translocation and binding to androgen response elements. ARN-509 competitively inhibits AR-androgen binding, with a higher affinity than bicalutamide AR antagonism impairs AR activation and subsequent AR signaling ARN-509 inhibits AR-mediated nuclear localization as well as DNA binding and transcription Potential Indications: Prostate Cancer Breast Cancer Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Cell membrane AR Nuclear Cell membrane membrane AR AR Nuclear PSA membrane TMPRSS2-ERG Other hormoneregulated genes ARN-509 AR DHEA Clegg NJ et al. Cancer Res. 2012;72:1494-1503

WHAT IS CURING PROSTATE CANCER?

Medicina personalizada ou molecular: identificar e tratar os mecanismos de progressão tumoral a nível individual DNA mutations Aberrant proteins Cancer cell Drogas dirigidas aos mecanismos moleculares de progressão podem aumentar a sobrevida My chances of developing breast cancer have dropped from 87 percent to under 5 percent. I can tell my children that they don t need to fear they will lose me to breast cancer

Prostate Cancer Mortality 50,000 40,000 32,378 34,475 31,078 28,900* 30,000 25,943 20,000 23,370 10,000 0 PSA TRUS 1981 1985 1990 1995 2000 2005 *estimated for 2003 Sources: Ca-A Cancer Journal for Clinicians (ACS); Vital Statistics of the United States; SEER