CURSO CARCINOMA DA PROSTATA RESISTENTE À CASTRAÇÃO. Terapêutica pré-quimioterapia. Jorge Oliveira Director Serviço Urologia

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1 CURSO CARCINOMA DA PROSTATA RESISTENTE À CASTRAÇÃO Terapêutica pré-quimioterapia Jorge Oliveira Director Serviço Urologia

2 Perspectiva Histórica HORMONORRESISTÊNCIA Manipulações hormonais Estrogenios Cetoconazol Estramucina CASTRAÇÃORRESISTÊNCIA Acetato de abiroterona

3 MANIPULAÇÕES HORMONAIS Manter análogo de LHRH Adicionar anti-androgéneo Retirar anti-androgéneo Alterar antiandrogéneo

4 MANIPULAÇÕES HORMONAIS Avaliação ao 3º mês Resposta muito limitada

5 ESTROGÉNIOS Mecanismo acção: Feedback negativo sobre hipotálamo Impedem a produção de androgéneos da suprarrenal Actuam directamente na célula de Leydig Efeito citotóxico directo sobre a célula prostática ByarDP(1973)Proceedings:TheVeteransAdministrationCooperativeUrologicalResearchGroup s studies of câncer of the prostate. Cancer 32(5):

6 ESTROGÉNIOS Morbilidade cardiovascular importante Necessidade de medicação antitrombótica Antiagregantes plaquetários Heparina de baixo peso ByarDP(1973)Proceedings:TheVeteransAdministrationCooperativeUrologicalResearchGroup s studies of câncer of the prostate. Cancer 32(5):

7 CETOCONAZOL Imidazol, anti-fungico Inibição enzimática citocromo P450 Doses de 200 mg tid Necessidade corticoterapia concomitante Efeitos colaterais importantes Nauseas, vómitos, fadiga Toxicidade hepática; edemas Small EJ, Baron AD, Fippin L et al. Ketoconazol activity in advanced prostate cancer patients with progression despite flutamida withdrawal. J Urol, 1997, 157:

8 ESTRAMUCINA Associação de estradiol + mustarda nitrogenada 20-30% respostas objectivas Efeitos colaterais importantes Risco aumentado de tromboembolismo; Toxicidade hepática; Estramustine phosphate (Estracyt) in the treatment of prostatic carcinoma.könyves I. Int Urol Nephrol. 1989; 21(4):393-7.

9 RESISTÊNCIA À CASTRAÇÃO

10 Fontes Androgénios Hoimes CJ et al Ther Adv Med Oncol :

11 Castração médica ou cirurgica

12 Expressão enzimas CPmRC Montgomery RB et al Cancer Res :

13 Fontes de androgénios no CPmRC

14 Acetato de Abiroterona Primeiro e único inibidor selectivo da biossíntese dos androgénios Inibidor irreversível da CYP17: Enzima necessária à biossíntese dos androgénios A inibição da biossíntese dos androgénios permite reduzir os androgénios para níveis indetectáveis

15 Mecanismo de acção Acetato de Abiraterona de Bono JS et al. N Engl J Med 2011; 364: Mostaghel EA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22:

16 ZYTIGA (acetato de abiraterona) Abiraterona é um Inibidor da Biossíntese dos Androgénios, inibindo a actividade enzimática de CYP17 [testosterona] plasmáticas -entre 1-2 ng/dl significativamente mais baixas que o atingido com terapêuticas actuais Bloqueio da síntese de androgénios: - testículos - glândulas supra-renais e - próprio tumor 1.Scher HI et al. on the results of COU-AA-301 -Poster format

17 Ensaio clínico COU-AA-302 Acetato de Abiraterona Sipuleucel-T Acetato de Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium 223 Chen Y et al. Lancet Oncol. 2009;10: Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70: National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Prostate cancer. Versão1.2011; Zhanag T et al. Management of Castrate Resistant Prostate Cancer-Recent Advances and Optimal Sequence of Treatments. Curr Urol Reports 2013; [epub]

18 Ensaio clínico COU-AA-302

19 Ensaio clínico COU-AA-302 Estudo de fase 3, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (152 centros em 12 países: EUA, Europa, Austrália, Canadá) 1088 doentes com CPmRC em progressão, naïvesà quimioterapia Assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos Aleatorização 1:1 Acetato de abiraterona 1000 mg, 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Placebo 1x/dia Prednisona 5mg, 2x/dia Objectivos Co-primários: Sobrevivência global Sobrevivência livre de progressão radiográfica Objectivos secundários: Tempo até início da quimioterapia Tempo até utilização de opióides (dor relacionada com o cancro) Tempo até progressão do PSA Tempo até deterioração do ECOG Estratificação de acordo com: Estadodedesempenho(ECOG0vs.1) CPmRC = Cancro da próstata metastático resistente à castração; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group;PSA= Prostate-Specific Antigen Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

20 Características na avaliação basal Acetato de abiraterona + Prednisona (n = 797) Placebo + Prednisona (n = 398) Mediana idade, (intervalo) 75 anos 34% 30% Gleason 7 46% 50% 8 54% 50% Terapêutica prévia Cirurgia 47% 45% Radioterapia 52% 56% Hormonal 100% 100% Outra 15% 12% PSA mediana (ng/ml) Ryan CJ et al. N Engl J Med 2012

21 Sobrevivência livre de progressão radiográfica O acetato de abiraterona reduz em 47% o risco de progressão radiográfica Mediana de tempo até progressão radiográfica foi de 16,5 meses no grupo AA + prednisona vs. 8,3 meses no grupo placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

22 Sobrevivência global Para além do benefício em rpfs, o acetato de abiraterona demonstrou uma forte tendência para melhoria de sobrevivência global, com uma redução de 25% do risco de morte Mediana de sobrevivência global não alcançada com AA + prednisona vs. 27,2 meses com placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

23 Tempo até início de quimioterapia Mediana de tempo até inicio da quimioterapia foi de 25,2 meses no grupo AA + prednisona vs. 16,8 meses no grupo placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

24 Tempo até administração de opióides (dor relacionada com o cancro) Atraso significativo na utilização de opióides para dor oncológica observado no grupo que recebeu acetato de abiraterona (não alcançado vs. 23,7 meses) Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

25 Tempo até progressão do PSA Mediana de tempo até progressão de PSA foi de 11.1 meses no grupo AA + prednisona vs. 5,6 meses no grupo placebo + prednisona 62% dos doentes do grupo AA + prednisona diminuíram pelo menos para metade o valor de PSA vs. 24% com placebo + prednisona Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

26 Acontecimentos adversos Acetato de abiraterona + Prednisona (n = 542) % Placebo + Prednisona (n = 540) % Todos os graus Graus 3/4 Todos os graus Graus 3/4 Retenção de fluidos/edema 28 <1 24 1,7 Hipocaliemia Hipertensão Perturbações cardíacas ALT aumentada <1 AST aumentada <1 Maioria dos AA são Grau 1 e 2 e facilmente manejáveis 10% dos doentes no grupo AA + prednisona e 9% dos doentes no grupo placebo + prednisona apresentaram acontecimentos adversos que conduziram à descontinuação do tratamento Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

27 Baixos níveis de cortisol resultam num aumento dos níveis de ACTH que, consequentemente, originam um aumento dos níveis de mineralocorticóides ACTH Pregnenolona Desoxicorticosterona Corticosterona Aldosterona CYP17: 17α-hidroxilase Pregnenolona 11-desoxi-cortisol Cortisol DHEA CYP17: C17,20-liase Androstenediona Testosterona Estradiol ACTH = Hormona adrenocorticotrópica; DHEA = Dehidroepiandrostenediona Attard et al. J Clin Oncol 2008; 26(28):

28 Os níveis aumentados de mineralocorticóides estão relacionados com a hipocaliémia, hipertensão e retenção de fluídos ACTH Hipocaliémia Hipertensão Retenção de fluídos Supressão de renina Pregnenolona Desoxicorticosterona Corticosterona Aldosterona CYP17: 17α-hidroxilase Pregnenolona 11-desoxi-cortisol Cortisol DHEA CYP17: C17,20-liase Androstenediona Testosterona Estradiol ACTH = Hormona adrenocorticotrópica; DHEA = Dehidroepiandrostenediona Attard et al. J Clin Oncol 2008; 26(28):

29 A adição de prednisona resulta na redução de ACTH o que reduz os níveis de mineralocorticóides ACTH Pregnenolona Desoxicorticosterona Corticosterona Aldosterona CYP17: 17α-hidroxilase Pregnenolona 11-desoxi-cortisol Cortisol DHEA CYP17: C17,20-liase Androstenediona Testosterona Estradiol ACTH = Hormona adrenocorticotrópica; DHEA = Dehidroepiandrostenediona Attard et al. J Clin Oncol 2008; 26(28):

30 Conclusões Primeiro e único inibidor da biossíntese dos androgénios (inibidor irreversível da CYP17) Bloqueio da síntese de androgénios nas três fontes (testiculos, gl. supra-renais, tumor) Prolonga a sobrevivência global Atrasa o tempo até progressão radiográfica Atrasa inicio da quimioterapia Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: Ryan CJ et al. N Engl J Med 2012

31 Conclusões Melhora a qualidade de vida dos doentes Segurança e Tolerabilidade: Perfil de segurança semelhante a placebo Perfil de toxicidade substancialmente menor do que a quimioterapia Comodidade: Administração oral, 1x dia Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: Ryan CJ et al N Engl J Med 2012

32 Indicação O acetato de abiraterona é indicado em associação com prednisona ou prednisolona: no tratamento do cancro da próstata metastático resistente à castração, em homens adultos assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falência da terapêutica de privação androgénica, e para os quais a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada; no tratamento do cancro da próstata metastático resistente à castração, em homens adultos em que a doença progrediu durante ou após um regime quimioterapêutico baseado em docetaxel. ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

33 Posologia A dose recomendada é de mg (quatro comprimidos de 250 mg) como dose única diária Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água O acetato de abiraterona deve ser tomado com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg/dia) ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

34 Posologia O acetato de abiraterona não deve ser tomado com alimentos Deve ser tomado pelo menos duas horas após a ingestão de alimentos e não devem ser ingeridos alimentos pelo menos durante uma hora após tomar os comprimidos ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

35 Posologia A castração médica com o análogo LHRH deve ser continuada durante o tratamento dos doentes não castrados cirurgicamente O acetato de abiraterona deve ser administrado de forma contínua, sem pausas, enquanto se observar benefício clínico Em caso de omissão de uma dose diária de acetato de abiraterona, prednisona ou prednisolona, o tratamento deverá prosseguir no dia seguinte com a dose diária habitual ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

36 Monitorização Monitorização dos doentes sem risco de insuficiência cardíaca congestiva: Antes do tratamento Durante o tratamento Cada 2 semanas (primeiros 3 meses) 1x/mês Pressão sanguínea X X Potássio sérico X X Retenção de fluidos X X Níveis séricos de transaminases X X X Antes de tratar doentes com um risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva (p. ex. história de insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada, ou eventos cardíacos como doença cardíaca isquémica), deve considerar-se uma avaliação da função cardíaca (p. ex. ecocardiograma). A pressão arterial, o potássio sérico, a retenção de fluidos (aumento de peso, edema periférico), e outros sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorizados durante o tratamento, a cada 2 semanas durante 3 meses, e, posteriormente, todos os meses e as alterações devem ser corrigidas ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

37 Precauções especiais Precauções especiais: Afecção hepática Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com afeção hepática ligeira Em doentes com afeção hepática moderada (Child-Pugh Classe B) a utilização de acetato de abiraterona deve ser cuidadosamente avaliada Nos doentes com afeção hepática grave (Child-Pugh Classe C) o acetato de abiraterona não deve ser utilizado. Para doentes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a suspensão do tratamento e o ajuste da dose. ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

38 Ajuste posológico por toxicidade hepática Valor ALT ou AST > 5x LSN ALT ou AST 20x LSN Acções Suspender o tratamento. Reiniciar o tratamento, após o retorno dos resultados dos testes da função hepáticaaos valores iniciais do doente, com a administração de uma dose reduzida de 500 mg por dia. Nos doentes que reiniciem o tratamento, os níveis séricos de transaminases devem ser monitorizados, pelo menos cada duas semanas, durante três meses, e depois todos os meses. Em caso de recorrênciade hepatotoxicidade com uma dose reduzida de 500 mg por dia, o tratamento deve ser descontinuado. O tratamento deve ser descontinuado e os doentes não devem ser tratados novamente. ALT Alanina aminotransferase; AST Aspartato aminotransferase; LSN Limite Superior do Normal ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

39 Contra indicações Contra Indicações: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes Mulheres que estão ou que possam potencialmente estar grávidas Afeção hepática grave (Child-Pugh Classe C) ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

40 Interacções Interacções medicamentosas e outras formas de interacção: Alimentos; Medicamentos activados ou metabolizados pelo CYP2D6 (acetato de abiraterona inibe o CYP2D6) - deve ser considerada redução de dose: Metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona e tramadol. Medicamentos inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 (acetato de abiraterona é um substrato do CYP3A4) - devem ser evitados ou utilizados com precaução durante o tratamento: Inibidores potentes: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol; Indutores: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifapentina, fenobarbital. ZYTIGA - Resumo das Características do Medicamento

41 Definição de rpfs estudo 302 Baseado PCWG2 e critérios RECIST modificados tempo desde aleatorização até ocorrer um dos seguintes: Progressão da doença (PD) por cintigrafia óssea se (adaptado dos critérios PCWG2) Revisão por radiologista central (ocultação) < 12 semanas após aleatorização - 2 novas lesões ósseas + 2 lesões adicionais na confirmação ( 2+2 ) 12 semanas após aleatorização- 2 novas lesões ósseas com subsequente confirmação PD (lesões tecidos moles) avaliados por CT ou MRI, conforme definido pelos critérios RECIST modificados. Morte por qualquer causa Nota: alterações dos níveis de PSA não foram incluídas na definição de rpfs Ryan CJ et al. N Engl J Med 2012