OS GENES NAS POPULAÇÕES Augusto Schneider Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas
GENÉTICA POPULACIONAL Estudo dos genes e frequência dos alelos nas populações
EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG 20 Individuos 12 AA 24 cópias do A 4 Aa 4 cópias do A 4 aa 0 cópias do A 24 + 4 + 0 = 28 cópias do A 12 AA 0 cópias do a 4 Aa 4 cópias do a 4 aa 8 cópias do a AA = p 2 = 0.7 = 0.49 aa = q 2 = 0.3 = 0.09 Aa = 2pq = 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42 Frequência genotípica 0 + 4 + 8 = 12 cópias do a 28 + 12 = 40 cópias de A e a A = 28/40 = 0.7 a = 12/40 = 0.3 Frequência alélica
EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG Fibrose cística CFTR (cystic fibrosis transmembrane receptor) 1600 mutações associadas a fibrose cística Frequência de alelos causadores de doença: 0.02 Frequência de alelos normais: 0.98 Controle da dieta ajuda a reduzir o risco de morte Deficiência no transporte de sódio Frequência fenotípica
HERDABILIDADE Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual. Doença coronariana, pressão alta, diabetes, câncer e outras doenças crônicas tendem a agregar entre familias e tem um nivel de herdabilidade.
HERDABILIDADE Genótipo Ambiente Fenótipo Desenvolvimento Predisposição a doenças
HERDABILIDADE
CARACTERÍSTICAS Descontinua Continua Tolerante Intolerante 10 IMC 50 Monogênica (erros inatos do metabolismo) Poligênica
CARATERISTÍCAS Exemplo: Dislipidemia Estudo identificou 95 regiões (GENES) associadas a perfil lipídico aabbccdd Aabbccdd aabbccdd aabbccdd aabbccdd AABBCCDD
CARATERISTÍCAS
DERIVA GENÉTICA Gargalo genético Fixa alelos favoráveis a sobrevivência da população
DERIVA GENÉTICA
DERIVA GENÉTICA Domesticação de animais para leite 11.000 anos atrás Fermentação para reduzir o teor de lactose a niveis toleráveis Mutação surgiu que permitiu digerir lactose na vida adulta SNP mudança de C para T perto do gene da lactase Surgiu na região que hoje é a Hungria
MITOSE/MEIOSE Gametas formados Recombinantes e não recombinantes
RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA A B C D E F G H a b c d e f g h A B C D e f g h a b c d E F G H
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO Quanto mais distantes no cromossomo maior a chance de ocorrer recombinação
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO 1% de recombinação = 1 centimorgan
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO 1% de recombinação = 1 centimorgan Em humanos = 1 milhão de pares de base
DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO Dificil diferenciar se estão muito distantes em um mesmo cromossomo ou em cromossomos diferentes
HAPLÓTIPOS Combinação de alelos em posição adjacentes que são transmitidos juntos Em desequilíbrio de ligação Podem ser SNPs estatisticamente associados Identificam vários sítios polimórficos em uma determinada região
HAPLÓTIPOS 6.000 pares de base 20 nt
HAPLÓTIPOS A presença de 1 SNP em uma região pode prever a ocorrência de outros SNPs na vizinhança Correlação alta identificada pelo projeto Permite a redução de custo Em vez de sequenciar todo o genoma identifica os SNPs chave O grau de associação varia em diferentes regiões do genoma A informação de 10 milhões de SNPs pode ser identificada precisamente por 100.000 SNPs chave Mais barato e prático cabe em um chip de 1mm 2
HAPLÓTIPOS
HAPLÓTIPOS CDK5 (Cyclin depent kinase 5) Associada a doença de Alzheimer
POSIÇÃO DOS SNPS
LOCALIZAÇÃO DOS SNPs Grau de associação varia ao longo do cromossomo
MAPEANDO A POPULAÇÃO PROJETO HAPMAP 3.9 milhões de SNPs 270 amostras de DNA 4 diferentes grupos étnicos http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov
NÚMERO DE SNPS Número de SNPs Frequência do menor alelo É significante biologicamente quando é presente acima de 1%
MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES Afro-americanos Europeus-americanos Asiáticos Hispânicos-latinos
MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES
DOENÇAS E ASSOCIAÇÃO GENÉTICA Bases para uma doença ser considerada genética: 1) Quando 1 individuo exibe, sua prole tem maior propensão em exibir a doença do que a população geral; 2) Gêmeos idênticos apresentam mais a doença do que gêmeos não idênticos; 3) Não se espalha em individuos no mesmo ambiente; 4) Populações diferentes tem taxas diferentes de incidência da doenca; 5) Tendem a aparecer em uma idade pré-determinada; 6) Normalmente tambem são observadas em animais; 7) Existe uma correlação entre a incidência da doença e o gene defeituoso.
ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS Método do gene candidato Gene previamente associado com a doença Estudos polimorfismos que este gene apresenta Exemplo: PPARG e KCNJ11 Alvos de medicamentos anti-diabetes Mutações associadas com o risco de desenvolver a doença
ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS Genome wide association studies SNPs Nível de associação Pessoas com o transtorno vs. Pessoas saudáveis 40 marcadores identificados para DT2
Published Genome-Wide Associations Published G enome- Wide A ssociacons tthrough hrough 112/2012 2/2012-8 Published categories Published GWA GWA at at p 5X10 p 5X10-8 ffor or 117 7 ttrait rait categories NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/gwastudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/
TIPOS DE HERANÇA Autossomica recessiva 1) Precisa ter os dois pais afetados/portadores 2) Pais heterozigotos 25% dos filhos afetados 3) Pais afetados 100% dos filhos afetados
TIPOS DE HERANÇA Autossomica dominante 1) Filhos afetados tem ao menos 1 pai afetado 2) Se 1 pai é afetado, 50% dos filhos serão afetados Hipercolesterolemia Afeta 1 em 500 nascidos Mutação no LDLR
TIPOS DE HERANÇA Dominante ligada ao X Dominante Recessivo Afetado Nao afetado
TIPOS DE HERANÇA Dominante ligada ao X Recessivo Dominante Afetado Nao afetado
TIPOS DE HERANÇA Recessiva ligada ao X Dominante Recessivo Afetado Nao afetado Portador Hemofilia Afeta 1 em 10.000 nascidos
DNA mitocondrial TIPOS DE HERANÇA