Desequilíbrio de ligação

Transcrição

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2 Desequilíbrio de ligação Associação não aleatória de alelos em loci diferentes. É um indicador sensível das forças da genética de populações que estruturam o genoma.

3 Crescimento de métodos para avaliar a variação genética em uma escala menor explora-se cada vez mais o desequilíbrio de ligação, a fim de: compreender acontecimentos evolutivos, compreender acontecimentos demográficos passados, para mapear genes que estão associados com caracteres quantitativos e doenças hereditárias, para compreender a evolução conjunta de grupos de genes ligados.

4 O desequilíbrio de ligação (LD) significa simplesmente uma associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci.

5 LD é importante na biologia evolutiva e genética humana, porque muitos fatores o afetam e são afetados por ele. LD fornece informações sobre eventos passados e limita a resposta potencial tanto para a seleção natural quanto artificial.

6 LD em todo o genoma reflete a história da população, o sistema de cruzamento e do padrão de subdivisão geográfica. LD em cada região genômica reflete a história da seleção natural, a conversão gênica, mutação e outras forças que causam a evolução gênica.

7 Definições A definição de LD entre alelos de 2 loci: D AB = P AB P A P B É a diferença entre a frequência de gametas carregando o par de alelos A e B em 2 loci (P AB ) e o produto das frequências dos 2 alelos (P A e P B ).

8 O par de alelos AB é chamado de haplótipo e P AB é a frequência do haplótipo. D AB é estimado a partir das frequências de alelos e de haplótipos numa amostra.

9 A quantidade D AB é o coeficiente de desequilíbrio de ligação. Ele é definido para um par específico de alelos, A e B, e não depende de quantos outros alelos tem nesses dois loci - cada par de alelos tem o seu próprio D.

10 Se ambos os loci são dialélicos, como é o caso de quase todos os SNPs, a ligação é forte o suficiente para que apenas um valor de D é necessário para caracterizar o LD entre estes loci. Na verdade, D AB = -D Ab = -D ab = D ab em que a e b são os outros alelos. Neste caso, o D é utilizado sem um subscrito.

11 Equilíbrio de ligação Se D = 0 há um equilíbrio de ligação (LE), que tem semelhanças com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW).

12 LE é semelhante ao HWE porque implica que alelos em loci diferentes estão associados de forma aleatória. A frequência do haplótipo AB é o produto das frequências alélicas (P A P B ). No entanto, difere do HWE, porque não é estabelecido em uma geração de acasalamento ao acaso.

13 Em vez disso, D diminui a uma taxa que depende da frequência de recombinação, C, entre os dois loci: D AB (t + 1) = (1 c) D AB (t) Onde t é o tempo em gerações. Mesmo para loci não ligados (c = 0,5), D diminui somente por um fator de meio cada geração.

14 Embora o LE acabará sendo alcançado, ele irá ocorrer lentamente em loci fortemente ligados. Outras forças da genética de populações, incluindo a seleção, o fluxo gênico, deriva genética e mutação, afetam D, de modo LD substancial persistirá em muitas condições.

15 LD em mais do que dois loci Quando mais de dois loci são considerados em conjunto, uma prática comum é distinguir graficamente os pares que têm altos níveis de LD daqueles que não o fazem.

16 Formam-se grupos, denominados "blocos de haplótipos e os limites são pontos quentes de recombinação. Blocos de haplótipos em seres humanos variam em tamanho desde alguns kb a mais do que 100 kb.

17 Blocos de haplótipos foram uma descoberta de grande importância prática para o mapeamento de doenças hereditárias.

18 Origem dos haplótipos A variante de risco para uma doença. Os 2 indivíduos da geração atual que herdaram o alelo tem risco aumentado. Próximos a A tem muitos SNPs que podem ser utilizados para identificar a localização da variante A.

19 A descoberta de blocos de haplótipos mostraram que o DL é normalmente estendido sobre grandes distâncias cromossômicas. Isso sugere que se testar um SNP dentro de cada bloco com associação significativa com uma doença pode ser suficiente para indicar associação com cada SNP no referido bloco, reduzindo assim o número de SNPs que precisam ser testados em estudos de associação casocontrole.

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21 No entanto, a situação é mais complexa, porque algumas regiões genômicas não tem uma estrutura de bloco. Também porque as diferentes maneiras de definir blocos de haplótipos resultam em diferentes limites do bloco.

22 Blocos de haplótipos variam entre as populações humanas - eles tendem a ser um pouco mais curto em populações africanas. Blocos de haplótipos foram estudadas em outras espécies, bem como, os dois organismos modelo, incluindo o camundongo e o rato, e as espécies domesticadas, como vacas e cães.

23 Projeto de HapMap Em sua primeira fase genotipou mais de 1 milhão de SNPs em seres humanos e caracterizou o LD em 270 indivíduos de quatro populações etnicamente diferentes (europeus, chineses, japoneses e africanos. A segunda fase caracterizou 3,1 milhões de SNPs no mesmo grupo de indivíduos. Na fase III, 11 grupos de ascendência globais foram montados: ASW (ascendência Africana no sudoeste EUA); (Residentes de Utah com ascendência do Norte e Leste da Europa) CEU; HBC (chineses han em Pequim, China); CHD (chineses de Denver, Colorado); GIH (índios Gujarati em Houston, Texas); JPT (japoneses de Tóquio, Japão); LWK (Luhya no Webuye, Quênia); MEX (ascendência mexicana em Los Angeles, Califórnia); MKK (Maasai em Kinyawa, Quênia); ETI (Toscanos da Itália); YRI (Yoruba em Ibadan, Nigéria).

24 Projeto de HapMap

25 Projeto 1000 genomas

26 Projeto 1000 genomas

27 Slatkin, M. Linkage disequilibrium understanding the evolutionary past and mapping the medical future. Nature reviews Genetics, 9: , 2008.