UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS CYNTHIA ABEN-ATHAR PONTE

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS CYNTHIA ABEN-ATHAR PONTE FATORES ASSOCIADOS AOS SINTOMAS LARÍNGEOS ATRIBUÍDOS AO REFLUXO GASTROESOFÁGICO EM PACIENTES COM LARINGITE POSTERIOR. FORTALEZA 2015

CYNTHIA ABEN-ATHAR PONTE FATORES ASSOCIADOS AOS SINTOMAS LARÍNGEOS ATRIBUÍDOS AO REFLUXO GASTROESOFÁGICO EM PACIENTES COM LARINGITE POSTERIOR. Tese apresentada ao programa de Pós- Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal do Ceará como requisito para o título de Doutor em Ciências Médicas Orientador: Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte Souza. FORTALEZA 2015

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação Universidade Federal do Ceará Biblioteca de Ciências da Saúde P857f Ponte, Cynthia Aben-Athar. Fatores associados aos sintomas laríngeos atribuídos ao refluxo gastroesofágico em pacientes com laringite posterior./ Cynthia Aben-Athar Ponte. 2015. 104 f.: il. color. Tese (doutorado). Universidade Federal do Ceará, Faculdade de Medicina, Departamento de Clínica Médica, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Doutorado em Ciências Médicas, Fortaleza, 2015. Área de Concentração: Gastroenterologia. Orientação: Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte Souza. 1. Refluxo Gastroesofágico. 2. Laringite. 3. Ansiedade. I. Título. CDD 616.33

CYNTHIA ABEN-ATHAR PONTE FATORES ASSOCIADOS AOS SINTOMAS LARÍNGEOS ATRIBUÍDOS AO REFLUXO GASTROESOFÁGICO EM PACIENTES COM LARINGITE POSTERIOR. Tese submetida à Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Ciências Médicas, da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para a obtenção do grau de Doutor em Ciências Médicas. Aprovada em / /. BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza (Orientador) Universidade Federal do Ceará Prof. Dr. Roberto de Oliveira Dantas Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo Profa. Dra. Gardêrnia Costa do Carmo Universidade Unichristus Fortaleza, CE Prof. Dr. Armênio Aguiar dos Santos Universidade Federal do Ceará Prof. Dr. Antonio Aldo de Melo Filho Universidade Federal do Ceará

Dedico esta tese à pessoa que sempre valorizou e vibrou com cada momento, por mais simples que fosse, do meu crescimento pessoal e profissional, meu pai; Ao Marcellus, por persistir acreditando e me amando, com todo ônus e todos os bônus que a vida nos oferece; Aos meus filhos, Helena e João, simplesmente por existirem na minha vida. Isso já me basta.

Por vezes sentimos que aquilo que fazemos não é senão uma gota de água no mar. Mas o mar seria menor se lhe faltasse uma gota. Madre Tereza de Calcutá

AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente aos pacientes voluntários, que pacientemente colaboraram com este trabalho, esperando como único retorno uma esperança da melhora dos seus sintomas; Ao meu orientador, que foi o idealizador e a alma deste trabalho, conduzindo todas as etapas com competência e a certeza irrefutável de que tudo daria certo; Ao Professor Miguel, por me ensinar metodologias que eu não dominava, com profundo rigor técnico e visível prazer pela ciência; Às colegas pós-graduandas, Tanila e Patrícia, por muitas vezes serem meus braços e pernas neste trabalho, além do apoio emocional e da convivência sempre cordial; Aos alunos Krissia e Renan, pela ajuda fundamental nas nossas manhãs de exame, pacientemente aplicando os questionários, ajudando nos exames e na análise dos dados; À técnica do Laboratório de Pesquisa em Gastroenterologia, Nádia, pela disponibilidade, dedicação e carinho em todos os momentos; Às secretárias da Pós-graduação em Ciências Médicas, Ivone e Rita, por toda disponibilidade e atenção; Aos meus familiares por todo apoio, sempre.

RESUMO Fatores associados aos sintomas laríngeos atribuídos ao refluxo gastroesofágico em pacientes com laringite posterior. Cynthia Aben-Athar Ponte. Tese (Doutorado). Programa de Pós-graduação Stricto Sensu em Ciências Médicas. Orientador: Professor Doutor Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza. O presente estudo teve como objetivo avaliar a influência dos parâmetros de motilidade esofágica, das características do refluxo gastroesofágico, da presença de ansiedade e depressão, da presença de sintomas dispépticos e do esvaziamento gástrico sobre os sintomas laríngeos (rouquidão, pigarro e tosse) em pacientes com laringite posterior atribuída a DRGE. Inicialmente, foram estudados 20 pacientes com laringe posterior e sintomas típicos de DRGE e 12 pacientes com esofagite erosiva de refluxo sem sintomas laríngeos. Todos os pacientes realizaram endoscopia digestiva alta, manometria de alta resolução e responderam ao questionário de sintomas para DRGE (QS-DRGE) e o questionário de qualidade de Vida Relacionada a Saude na DRGE (QVRS-DRGE). Posteriormente, somente o grupo de pacientes com laringite foram submetidos a impedancio-phmetria de 24 horas, responderam a escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e ao questionário de Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ), e realizaram o teste respiratório de esvaziamento gástrico, sendo todos os protocolos aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUWC (14464214.8.0000.5045). Os dados foram analisados utilizando os testes t de Student não pareado, Mann-Whitney e a correlação de Spearman. A endoscopia digestiva alta foi normal em 85% dos pacientes com laringite. A necessidade de utilizar o medicamento teve maior impacto sobre a qualidade de vida do grupo com esofagite, enquanto o grau de insatisfação com a sua situação foi significativamente maior no grupo com laringite. Os pacientes com laringite apresentaram pressões do esfíncter esofágico inferior e contractilidade do corpo do esôfago significativamente maiores que o grupo esofagite. Não houve correlação entre os parâmetros de motilidade esofágica com a freqüência dos sintomas laríngeos (rouquidão, pigarro e tosse) no grupo laringite. Houve uma correlação positiva entre a freqüência dos sintomas de rouquidão, pigarro e tosse com o número de refluxos aferidos pela impedancio-phmetria. Esta correlação foi encontrada apenas com os refluxos fracamente ácidos (4,0 < ph < 6,5) para o sintoma rouquidão; ou alcalinos (ph > 6,5) para os sintomas pigarro e tosse. Observou-se uma prevalência alta de ansiedade/depressão nos pacientes com laringite (50%), com uma correlação positiva entre a intensidade da ansiedade e a freqüência de rouquidão e pigarro, mas não tosse. Os pacientes com laringite apresentaram uma grande prevalência de sintomas dispépticos (75%), porém não foi observado retarde no esvaziamento gástrico de sólidos neste grupo quando comparado com indivíduos normais. A partir deste resultados podemos concluir que os sintomas laríngeos atribuídos ao refluxo gastroesofágico estão associados com um maior grau de insatisfação com a sua situação cínica e perda na qualidade de vida; com a presença de refluxos fracamente ácidos ou alcalinos e com a presença de ansiedade. Não houve relação, porém, destes sintomas com lesões endoscópicas da mucosa; alterações na motilidade esofágica e com o esvaziamento gástrico. Palavras- chave: Laringite, DRGE, sintomas, ansiedade.

ABSTRACT Factors associated with the laryngeal symptoms attributed to gastroesophageal reflux in patients with posterior laryngitis. Cynthia Aben-Athar Ponte. Tese (PhD). Post-graduate Program Stricto Sensu in Medical Sciences. Advisor: Professor Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza. This study aimed to evaluate the influence of esophageal motility parameters, the characteristics of gastroesophageal reflux, the presence of anxiety and depression, the presence of dyspeptic symptoms and the gastric emptying on the laryngeal symptoms (hoarseness, throat clearing and coughing) in patients with posterior laryngitis attributed to GERD. Initially, we studied 20 patients with posterior larynx and typical symptoms of GERD and 12 patients with erosive reflux esophagitis without laryngeal symptoms. All patients underwent upper endoscopy, highresolution manometry and answered the questionnaire of GERD symptoms (QS- GERD) and the questionnaire about quality of life in GERD (QVRS-DRGE). Then, only the group of patients with laryngitis underwent 24 hours impedance-ph monitoring, answered Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and the questionnaire of Porto Alegre of dyspeptic symptoms (PADYQ) and underwent gastric emptying breath test. All protocols were approved by the Research Ethics Committee of HUWC (14464214.8.0000.5045). Data were analyzed using the unpaired Student t test, Mann-Whitney and the correlation of Spearman. Endoscopy was normal in 85% of patients with laryngitis. The need to use medication had greater impact on the quality of life of the group with esophagitis, while the degree of dissatisfaction with their situation was significantly higher in patients with laryngitis. Patients presented with laryngitis had pressure of the lower esophageal sphincter and contractility of the esophageal body significantly larger than esophagitis group. There was no correlation between esophageal motility parameters with the frequency of laryngeal symptoms (hoarseness, throat clearing and coughing) in the laryngitis group. There was a positive correlation between the frequency of symptoms of hoarseness, throat clearing and coughing with the number of reflux measured by impedance-ph monitoring. This correlation was found only with weakly acidic reflux (4.0 <ph <6.5) for the symptom hoarseness; or alkaline (ph> 6.5) for symptoms throat clearing and cough. There was a high prevalence of anxiety / depression in patients with laryngitis (50%), with a positive correlation between the intensity of anxiety and the frequency of hoarseness and, but not coughing. Patients with laryngitis showed a high prevalence of gastrointestinal symptoms (75%), but it was not observed delay in gastric emptying of solids in this group when compared to normal subjects. From this results we conclude that the laryngeal symptoms attributed to gastroesophageal reflux are associated with a greater degree of dissatisfaction with clinical situation and loss in quality of life; with the presence of weakly acidic or alkaline reflux and with anxiety. It was unrelated to endoscopic mucosal injury, changes in esophageal motility and gastric emptying. Keywords : Laryngitis, GERD symptoms, anxiety.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS DRGE - Doença do Refluxo Gastroesofa gico JEG - Junção Esofagoga strica, EEI - Esfíncter Esofagiano Inferior EDA - Endoscopia Digestiva Alta NERD - Doença do Refluxo não Erosiva RGE - Refluxo Gastroesofágico QS-DRGE - Questionário de Sintomas de DRGE QVRS-DRGE Questionário de Qualidade de Vida Relacionada à Saúde na DRGE EES - Esfíncter Esofa gico Superior IBP Inibidores de Bomba de Prótons HUWC - Hospital Universita rio Walter Cantídio UFC - Universidade Federal do Ceara SUS - Sistema U nico de Sau de PADYQ Questionário de Porto Alegre de Sintomas Dispépticos HADS - Escala de Ansiedade e Depressão MAR - Manometria de Alta Resolução AGA - Associação Americana de Gastroenterologia PDR Porcentagem da Dose de Carbono Recuperada PDR-c - Porcentagem da Dose de Carbono Recuperada cumulativa t50 - Tempo me dio de esvaziamento ga strico DCI Integral de Contratilidade Distal IMC Índice de Massa Corporal (Kg/cm 2 )

LISTA DE FIGURAS PÁGINA FIGURA 1 Anatomia da junção esofagogástrica 18 FIGURA 2 Laringe normal 26 FIGURA 3 Laringe anormal 27 FIGURA 4 Aparelho de Manometria e Impedância de Alta Resolução Sierra Scientific Instruments FIGURA 5 Sonda de pressão e impedância, Sierra Scientific Instruments. FIGURA 6 Imagem de topografia de pressões à manometria de alta resolução FIGURA 7 Representação esquemática da Sonda de impedanciophmetria FIGURA 8 Imagem de registro de refluxo líquido ácido à impedanciophmetria FIGURA 9 Imagem de registro de refluxo de gasoso ácido à impedancio-phmetria 37 37 38 41 42 43 FIGURA10 FIGURA11 Imagem de um registro de refluxo misto ácido à impedanciophmetria Imagem de um registro de refluxo líquido fracamente ácido à impedancio-phmetria 43 44 FIGURA12 Equipamento de Espectometria Infravermelha (IRIS II) 45 FIGURA13 Curva de Esvaziamento Gástrico de Sólidos Normal 46

LISTA DE QUADROS PÁGINA QUADRO 1 Classificação Endoscópica de Los Angeles 19 QUADRO 2 Indicações Clínicas da phmetria de 24 horas 20 QUADRO 3 Sintomas Associados ao Refluxo Laringofaríngeo 24

LISTA DE TABELAS PÁGINA TABELA 1 Características clínicas e demográficas da amostra dos portadores DRGE com laringite ou com esofagite. 48 TABELA 2 Freqüência dos sintomas atribuídos ao refluxo apresentados na amostra dos portadores de laringite ou de esofagite. 49 TABELA 3 TABELA 4 TABELA 5 Avaliação da qualidade de Vida na DRGE (HBQOL) na amostra dos portadores de laringite ou de esofagite Avaliação da motilidade esofágica por manometria de alta resolução nos portadores de laringite ou de esofagite Correlação entre a freqüência de sintomas laríngeos do grupo com laringite e os achados da manometria esofágica de alta resolução 51 53 56 TABELA 6 Achados da impedâncio-phmetria na amostra dos portadores de laringite. 58 TABELA 7 TABELA 8 TABELA 9 Correlação entre a freqüência de sintomas laríngeos do grupo com laringite e alterações na impedancio- phmetria Ansiedade e depressão na amostra dos portadores de laringite medida pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) Correlação entre a freqüência de sintomas laríngeos do grupo com laringite e a presença de sintomas e ansiedade e depressão medida pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) 61 63 64

TABELA 10 TABELA 11 TABELA 12 Sintomas dispépticos na amostra dos portadores de laringite medidos pelo Questionário de Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ) Correlação entre a freqüência de sintomas laríngeos do grupo com laringite e a presença de sintomas dispépticos medidos pelo Questionário de Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ) Correlação entre a freqüência de sintomas laríngeos do grupo com laringite e o esvaziamento gástrico de sólido medido pelo teste respiratório do carbono 13 66 67 68

LISTA DE GRÁFICOS PÁGINA GRÁFICO 1 GRÁFICO 2 GRÁFICO 3 GRÁFICO 4 GRÁFICO 5 GRÁFICO 6 GRÁFICO 7 Freqüência dos sintomas laríngeos atribuídos ao refluxo apresentados na amostra dos portadores de Laringite ou de Esofagite Somatório dos Escores atribuídos ao refluxo na amostra dos portadores de Laringite ou de Esofagite. Avaliação de parâmetros do esfíncter esofágico inferior na amostra dos portadores de Laringite ou de Esofagite Avaliação de parâmetros de motilidade no corpo do esôfago na amostra dos portadores de Laringite ou de Esofagite Avaliação da intensidade dos sintomas laríngeos em relação a alteração ou não nos parâmetros da impedancio-phmetria Correlação entre o número de refluxos mensurados pela impedancio-phmetria e a freqüência dos sintomas laríngeos Correlação entre os escores de ansiedade medido pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e a freqüência dos sintomas laríngeos 50 52 54 55 59 62 65.

SUMÁRIO PÁGINA 1 1.1 1.2 INTRODUÇÃO DRGE - Definição, Prevalência e Fisiopatologia DRGE - Diagnóstico e Métodos Complementares 17 17 18 1.3 DRGE Manifestações Atípicas 22 1.4 DRGE Sintomas laríngeos. 23 1.5 DRGE - Laringite Posterior 25 1.6 Justificativa da Pesquisa 30 2 OBJETIVOS 31 2.1 Objetivo Geral 31 2.2 Objetivos Específicos 31 3 MÉTODOS 32 3.1 Natureza do estudo 32 3.2 Casuística 32 3.3 Local de Realização do Estudo 33 3.4 Delineamento do estudo 34 3.4.1 Avaliação Clínica 34 3.4.2 Endoscopia Digestiva Alta 35 3.4.3 Manometria de Esôfago de Alta Resolução (MAR). 36 3.4.4 Impedancio-phmetria de 24 horas 40 3.4.5 Esvaziamento Gástrico de Sólidos 44 3.5 Análise Estatística 46 3.6 Aspectos Éticos 46

4 RESULTADOS 47 4.1 Características clínicas e demográficas da população de estudo 47 4.2 Motilidade esofágica avaliada por manometria de alta resolução na população de estudo. 4.3 Correlação entre os sintomas de rouquidão, pigarro ou tosse do grupo laringite com a motilidade esofágica. 4.4 Refluxos gastroesofágicos avaliados por impedancio-phmetria no grupo de pacientes com Laringite. 4.5 Correlação entre os sintomas de rouquidão, pigarro ou tosse do grupo laringite com o número de refluxos gastroesofágicos. 4.6 Ansiedade e depressão avaliados pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) no grupo de pacientes com Laringite. 4.7 Correlação entre os sintomas de rouquidão, pigarro ou tosse do grupo Laringite com os escores de ansiedade/depressao. 4.8 Sintomas dispépticos avaliados pelo questionário de Porto Alegre de sintomas dispépticos (PADYQ) no grupo de pacientes com Laringite. 4.9 Correlação entre os sintomas de rouquidão, pigarro ou tosse do grupo laringite com os escores de sintomas dispépticos. 4.10 Esvaziamento gástrico de sólido medido pelo teste respiratório com carbono13 no grupo de pacientes com Laringite. 4.11 Correlação entre os sintomas de rouquidão, pigarro ou tosse do grupo laringite com o esvaziamento gástrico. 52 56 57 60 63 64 66 67 68 68 5 DISCUSSÃO 69 6 CONCLUSÃO 74 7 REFERÊNCIAS 75 ANEXOS

18 1 1. INTRODUÇÃO 1.1 DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO - Definição, Prevalência e Fisiopatologia A Doença do Refluxo Gastroesofa gico (DRGE) e uma afecção crônica decorrente do refluxo de parte do conteúdo gástrico ou gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes, como faringe, laringe e brônquios, acarretando um espectro variável de sintomas e/ou sinais esofágicos ou extraesofágicos, associados ou não a lesões teciduais (MORAES FILHO, 2010). É uma patologia que acomete a população economicamente ativa, sendo tema importante na saúde pública devido à alta prevalência e ao elevado número de consultas ambulatoriais, com prejuízo às atividades sociais e laborais dos indivíduos acometidos, e resultante impacto financeiro (CURY, 2006). No Brasil, estudo populacional incluindo 14.000 pessoas, identificou prevalência de DRGE em cerca de 12 % da população urbana, o que implica em pelo menos 20 milhões de indivíduos acometidos (MORAES FILHO, 2005). A DRGE acomete aproximadamente 40% da população dos Estados Unidos (LOCKE, 1997). Outros estudos populacionais como os de El-serag (2012) e Sharma (2008) encontraram uma prevalência estimada de 18,1%-27,8% em norteamericanos, 8,8%-25,9% em europeus e 23% na América do Sul, com prevalência menor na Ásia e África, pore m com tendência mundial a aumento nesta prevalência. Alguns fatores estão relacionados ao aumento da prevalência mundial da DRGE como aumento da longevidade, obesidade e consumo de medicamentos que alteram a função do esôfago (PANDOLFINO, 2008). A competência da barreira anti-refluxo, localizada na Junção Esôfagoga strica (JEG), e o principal mecanismo responsa vel por impedir o desenvolvimento da DRGE. Esta e uma zona anatomicamente complexa cuja função anti-refluxo depende da pressão intrínseca do esfíncter esofagiano inferior (EEI) e compressão extrínseca do EEI pelo diafragma crural, ale m da integridade do ligamento frenoesofa gico e manutenção do ângulo de His (FIGURA 1). Os três principais mecanismos responsa veis pela incompetência da JEG são: (1) relaxamentos transito rios do EEI, sem nenhuma anormalidade anatômica; (2) hipotensão do EEI; e

19 (3) distorção anatômica da junção esôfago ga strica (VAN, 2000; PANDOLFINO, 2008). Os relaxamentos transitórios são períodos longos (10 a 60 segundos) de relaxamento simultâneo do EEI e do diafragma crural. Trata-se de um reflexo neural, mediado pelo vago, sendo o óxido nítrico o neurotransmissor pós-ganglionar. Ocorre mais comumente quando há distensão gástrica, no decúbito lateral direito e nas refeições ricas em gordura, sendo o principal mecanismo fisiopatológico da DRGE (MITTAL, 1988; MITTAL, 1996). FIGURA 1 Anatomia da junção esofagogástrica Fonte: modificado de Mittal e Balaban, 1997, p. 925. 1.2 DRGE - Diagnóstico e Métodos Complementares O diagno stico da DRGE pode ser feito pela presença das suas principais manifestações clínicas, que são a regurgitação ácida e a pirose. Entende-se por pirose a sensação de queimação retroesternal que se irradia do manúbrio do esterno à base do pescoço, podendo atingir a garganta ou irradiar-se para baixo, para a região epigástrica. Pelo Consenso Brasileiro de DRGE, os sintomas devem estar presentes pelo menos duas vezes na semana por pelo menos 4 a 8 semanas, sendo que a intensidade e frequência dos sintomas são fracos preditores da presença ou gravidade de complicações, como a esofagite, por exemplo (MORAES FILHO, 2010).

20 O diagnóstico através da Endoscopia Digestiva Alta (EDA) convencional tem baixa sensibilidade, uma vez que 30 a 60% dos doentes com sintomas típicos, e atém 80% dos pacientes com sintomatologia atípica, não apresentam alterações endoscópicas (MORAES FILHO, 2010). Estes pacientes com sintomas típicos de DRGE e sem alterações endoscópicas são denominados portadores de doença do refluxo não erosiva (NERD). A EDA, portanto, está indicada na avaliação das complicações da DRGE. Dentre as complicações esofágicas possíveis incluem-se: a esofagite de refluxo, que é classificada segundo a classificação endoscópica de Los Angeles (LUNDELL, 1999) (QUADRO 1), as estenoses pépticas do esôfago, o epitélio de Barrett e o adenocarcinoma de esôfago. QUADRO 1 Classificação Endoscópica de Los Angeles GRAU A B C D ACHADO Uma ou mais erosões menores do que 5 mm. Uma ou mais erosões maiores do que 5 mm em sua maior extensão, não contínuas. Erosões contínuas (ou convergentes) entre os ápices de pelo menos 2 pregas, envolvendo menos do que 75% do órgão. Erosões ocupando pelo menos 75% da circunferência do órgão. Fonte: CHINZON, 2003 Para pacientes com sintomas de Refluxo Gastroesofágico (RGE) e EDA normal, o exame de phmetria de 24 horas com registro de sintomas pode definir o diagnóstico em até 90% dos casos (MORAES FILHO, 2010). A phmetria de 24 horas é especialmente útil na investigação de pacientes com sintomas típicos ou atípicos que não responderam à terapia com inibidores de secreção ácida; ou em pacientes que irão submeter-se a terapia cirúrgica ou endoscópica para o refluxo, ou já se submeteram e não obtiveram melhora clínica (QUADRO 2). Neste exame, um sensor de ph é posicionado no esôfago distal, convencionalmente a 5cm acima do

21 EEI. Outros sensores podem ser posicionados ainda no esôfago proximal (15cm acima do EEI) ou na hipofaringe (2cm acima do EES), quando se deseja avaliar refluxo laríngeo, por exemplo. Os parâmetros avaliados na phmetria de 24 horas e contabilizados para o diagnóstico de refluxo patológico foram definidos por DeMeester há 30 anos (JOHSON E DEMEESTER, 1986). Dentre eles, o tempo total com ph intra-esofágico abaixo de 4,0 é o parâmetro mais específico e reprodutível no diagnóstico da DRGE (WIENER, 1988). QUADRO 2 Indicações Clínicas da phmetria de 24 horas INDICAÇÕES DA PHMETRIA DE 24 HORAS Ausência de resposta após 4 semanas de IBP em pctes com sintomas típicos de DRGE Ausência de resposta após 6 a 8 semanas de IBP em pctes com sintomas atípicos de DRGE Avaliação antes de terapia cirúrgica ou endoscópica para DRGE Persistência de sintomas após terapia cirúrgica ou endoscópica para refluxo Adaptado de VAEZI, 2009. A impedanciometria, por sua vez, detecta os eventos de refluxo através de mudanças na resistência à corrente elétrica entre pelo menos 2 eletrodos posicionados em um catéter esofágico quando um bolus se move entre eles. Permite, portanto, a caracterização do tipo de refluxo como líquido (queda na impedância), gasoso (aumento na impedância) ou misto. Quando associado à phmetria permite ainda a diferenciação entre refluxos ácidos e não ácidos (CHIEN- LIN, 2013). A impedancio-phmetria está indicada, por exemplo, na avaliação dos pacientes com DRGE que não respoderam à terapia anti-secretora ácida, com a finalidade de avaliar o papel dos refluxos não ácidos na persistência dos sintomas nestes pacientes. A manometria esofágica é um método diagnóstico que permite o estudo da peristalse esofágica primária e secundária, da coordenação da função do corpo esofágico e dos esfíncteres e a aferição da pressão, posição e morfologia do EEI

22 (AGA, 2005, TUTUIAN, 2005), cujas medidas podem estar associadas à DRGE. Além disto, ao fornecer a posição exata do EEI, a manometria é bastante útil para o posicionamento do catéter de phmetria, o qual é normalmente colocado 5cm acima do bordo superior do esfíncter. Embora diversas anormalidades da motilidade esofágica possam estar associadas à DRGE, nenhuma delas tem valor diagnóstico. Alguns pacientes podem se beneficiar dos resultados manométricos na avaliação de indicação ou contra-indicação cirúrgica, a partir dos valores de pressão do EEI e da motilidade do corpo esofágico. Os testes de esvaziamento ga strico de sólidos, apesar de não ser utilizado rotineiramente na avaliação diagnóstica dos pacientes com RGE pode evidenciar um esvaziamento atrasado em 10% a 33% dos pacientes adultos com DRGE, mas nunca foi comprovada a correlação entre o tempo de esvaziamento ga strico e gravidade da esofagite de refluxo. Por outro lado, utilizando simultaneamente a avaliação do esvaziamento ga strico e a mensuração do refluxo por impedanciophmetria, verificou-se que a taxa de esvaziamento ga strico pode determinar o nível de acidez e a extensão proximal de refluxo. Quanto mais lento o esvaziamento, mais elevado o ph e a extensão proximal do refluxo (EMERENZIANI & SIFRIM, 2005). Com o objetivo de quantificar a DRGE e avaliar o seu impacto sobre a qualidade de vida dos indivíduos acometidos pode-se utilizar questionários estruturados de sinais e sintomas e de qualidade de vida. Estes questionários foram criados com a finalidade de transformar a avaliação subjetiva em escores numéricos (FORNARI, 2004; VELANOVICH, 1996). O Questionário de Qualidade de Vida Relacionado à Saúde na DRGE (QVRS- DRGE) (ANEXO 2) utiliza o sintoma de pirose como principal forma de avaliar a DRGE e suas repercussões sobre a qualidade de vida, concentrando-se na intensidade e não na frequência dos sintomas (VELANOVICH, 1996; PEREIRA, 2007) (Anexo 2). Estes autores demonstraram ser este um instrumento de excelente reprodutibilidade e de fácil compreensão pelo indivíduo que o responde. No entanto, uma limitação observada na aplicação deste questionário é a não abrangência dos sintomas atípicos ou extra-esofágicos, cuja prevalência está sendo mais reconhecida atualmente (FORNARI, 2004). Os questionários de qualidade de vida mostram que a alteração na produtividade e no padrão de vida do indivíduo se correlaciona mais com a intensidade dos sintomas do que com a frequência dos mesmos. (WAHLQVIST, 2002; WAHLQVIST, 2006).

23 1.3 DRGE Manifestações Atípicas A ausência de sintomas típicos e a normalidade dos exames complementares não exclui a DRGE. Várias manifestações atípicas, dispépticas ou não, têm sido relatadas e correlacionadas com o refluxo ácido (ARMSTRONG, 2005; VAKIL, 2006). O consenso de Montreal sobre a DRGE, publicado em 2006 (VAKIL, 2006), classifica a DRGE em duas grandes síndromes: síndromes esofágicas e síndromes extraesofágicas. As síndromes esofágicas foram classificadas como síndromes sintomáticas (DRGE típica e dor torárica não cardíaca) ou sindromes com lesão tecidual (esofagite erosiva, estenoses pepticas do esôfago, esôfago de Barrett, e adenocarcinoma de esôfago). As síndromes extra-esofágicas foram divididas naquelas reconhecidamente relacionadas à DRGE (tosse crônica, laringite, asma, erosões dentais) e aquelas com possível relação com a DRGE (faringite, sinusite, fibrose pulmonar idiopática e otite média de repetição). Quatro aspectos relacionados às sindromes extraesofágicas reconhecidamente associadas à DRGE foram ressaltados neste consenso: (1) Existe uma relação entre DRGE e as manifestações destas síndromes; (2) Estas síndromes raramente ocorrem isoladamente, sem a concomitância de sintomas típicos da DRGE; (3) Estas síndromes são geralmente multifatoriais, sendo a DRGE um dos fatores potencialmente agravantes; (4) Os benefícios da terapia anti-secretora ácida nestes pacientes são baixos. A DRGE pode causar sintomas extra-esofágicos direta ou indiretamente. O mecanismo direto envolve a ação do material refluído diretamente sobre as estruturas envolvidas (orofaringe, laringe, árvore traqueo-bronquica). Os agentes específicos responsáveis por causar estas lesões são motivo de controvérsia (TOOHILL, 1997). Potenciais candidatos são: o conteúdo gástrico (ácido e pepsina) e o conteúdo duodenal (ácidos biliares e enzimas pancreáticas). Contudo, é difícil isolar o potencial de injúria de cada um destes agentes separadamente, pois o material refluído é geralmente uma mistura dos conteúdos gástrico e duodenal. Além disso, para que haja injúria à laringe humana, por exemplo, não é necessário que haja refluxo volumoso e tampouco contínuo, especialmente em pacientes com lesões de cordas vocais prévias por infecções virais, tabagismo, álcool ou abuso da voz. Alguns estudos sugerem que o conteúdo biliar isoladamente é menos nocivo a

24 mucosa laríngea do que a sua associação com o conteúdo ácido (ADHAMI, 2002). O mecanismo indireto, por sua vez, envolve reflexos mediados vagalmente, já que o esôfago e a árvore traqueo-bronquica têm ambos a mesma origem embrionária. O estimulo do material refluído sobre o nervo vago poderiam ocasionar sintomas como tosse e broncoconstricção (BLONDEAU, 2008). Independentemente da via de inju ria, fatores como o tom de repouso dos esfíncteres esofa gicos inferior e superior (EEI e EES) e a duração e magnitude do aumento da pressão intra-abdominal são importantes para o mecanismo do refluxo. Alguns estudos avaliaram a incidência e a prevalência destas manifestações atípicas, como o estudo europeu ProGERD que avaliou 6215 pacientes com pirose, encontrando manifestações extra-esofágicas em 32.8%. Esta proporção foi significativamente maior em portadores de esofagite de refluxo erosiva (34.9%) do que em pacientes com doença não erosiva (30.5%) (JASPERSEN, 2003). Richter (2005) relatou que 80% dos pacientes com pirose leve tinham pelo menos uma manifestação atípica, comparados com 49% dos indivíduos sem pirose. 1.4 DRGE Sintomas laríngeos Delahunty e Cherry (1968) foram os primeiros a descrever a DRGE como uma causa significativa de úlceras na laringe. Desde então uma série de estudos vêm demonstrando a associação entre o refluxo e os sintomas laríngeos (QUADRO 3). Estima-se que 4 a 10% dos pacientes que procuram atendimento otorrinolaringológico têm sintomas e/ou achados relacionados a refluxo laringofaringeo (TOOHILL, 1990). O custo destes pacientes chega a ser 5 vezes maior que o de pacientes com DRGE e sintomatologia típica (FRANCIS, 2013). A função primordial da laringe e atuar como um esfíncter para proteger as vias ae reas inferiores da aspiração de materiais destinados para o estômago. A laringe e dotada de uma camada densa de tecido neural o que a torna extremamente sensível e vigilante aos materiais que se aproximam. O epite lio laringofaríngeo e muito mais suscetível a leso es causadas por refluxo do que o epite lio esofa gico, assim, o refluxo não a cido (ph> 4), que poderia não ser detectado por monitorização do ph, tambe m pode conduzir ao dano da mucosa laríngea (OZTURK, 2006; WANG, 2012). Teoricamente, uma maior sensibilidade a refluxos fracamente ácidos e/ou gasosos poderia contribuir para os sintomas em alguns

25 pacientes com DRGE. Alguns dados de impedância em pacientes com DRGE sugerem que o refluxo fracamente ácido pode estar associado a sintomas como regurgitação em pacientes em uso de inibidor de bomba de prótons (SILNY, 1993) e tosse crônica (VELA, 2001). QUADRO 3 Sintomas Associados ao Refluxo Laringofaríngeo Rouquidão Dor de garganta Dor de ouvido Pigarro Tosse Crônica Globus Disfagia Descarga pós-nasal Apnéia Laringoespasmo Fonte: adaptado de VAEZI,2003 Dentre os sintomas laríngeos mais prevalentes estão a rouquidão, o pigarro e a tosse crônica. Aproximadamente 30% dos indivíduos apresentarão rouquidão em algum momento da sua vida. Os sintomas característicos são a mudança na qualidade da voz, como o tom da voz e o seu volume. Acomete principalmente mulheres jovens, profissionais da voz como cantores ou professores, estando associada a infecções das vias aéreas superiores e à DRGE. Pode ser secundária ainda a cirurgias prévias na região cervical, como tireoidectomias, radioterapias, entubação traqueal, tabagismo e doenças neurológicas. As causas virais agudas costumam melhorar após 2 a 3 semanas como o uso de sintomáticos. Excluindo-se as outras causas, a maioria dos pacientes receberá tratamento empírico para DRGE, já que, geralmente, a laringoscopia apresenta sinais inespecíficos atribuíveis ao refluxo gastroesofágico (VAVRICKA, 2007). Estudos com phmetria de 24 horas em pacientes com rouquidão refratária ao tratamento encontraram uma prevalência

26 de refluxo ácido em 55 a 79% destes pacientes (MCNALLY, 1989). Dentre os pacientes com rouquidão e sintomas típicos de DRGE, 50 a 75% responderão à terapia instituída (FISICHELLA, 2015). A DRGE é a terceira maior causa de tosse crônica, excluindo-se as sinusopatias e a asma, contribuindo para cerca de 20% dos casos (IRWIN, 2000). Dados de impedancio-phmetria de 24 horas sugerem que sintomas como regurgitação em pacientes em uso de IBP e tosse crônica possam estar associados a refluxos fracamente ácidos (VELA, 2001; ZERBIB, 2005). Esta relação entre tosse crônica e refluxo, porém, é difícil de ser diagnosticada. Uma meta-análise recente incluindo 19 estudos (13 em adultos e 6 em crianças) concluiu que não há evidências suficientes que confirmem que a terapia com Inibidores de Bomba de Prótons (IBP) seja benéfica para a tosse suspostamente relacionada ao refluxo (CHANG, 2011). A chamada tosse neuropática sensorial, por sua vez, tem como fisiopatologia uma alteração intrínseca do mecanismo de reflexo da tosse, podendo ter a DRGE como fator desencadeador. Neste caso, o uso de neuromoduladores, como a gabapentina, pode auxiliar bastante no tratamento. Em um estudo com 18 pacientes com tosse cronica e suspeita de DRGE, baixas doses de gabapentina melhoraram significativamente a tosse em 71% dos pacientes (RYAN, 2012). Laringite crônica e pigarro estão associadas a refluxos ácidos em até 60% dos pacientes (KOUFMAN, 1996). A sensação de globus na laringe pode ser causada por DRGE em 25%-30% dos casos (CURREN, 1995). E, por fim, o câncer de laringe pode estar associado a DRGE em uma série de relatos (WARD, 1998). 1.5 DRGE - Laringite Posterior O tecido laríngeo normal é liso e brilhante (FIGURA 2). Em pacientes com sintomas laríngeos atribuídos a DRGE, o exame da laringe pode mostrar alterações significativas, em sua maioria edema e eritema, os quais apesar de pouco específicos, estão presentes em 89% e 87% das laringoscopias com suspeita de laringite por RGE, respectivamente. Ainda que alguns autores insistam que estes sinais laríngeos são específicos das patologias pépticas, outros acreditam que estas alterações podem ser também secundárias ao tabagismo, uso excessivo de álcool, alergias, asma, viroses ou abuso da voz (BOOK, 2002). Desta forma, não

27 surpreende o fato de muitos pacientes diagnosticados como portadores de DRGE à laringoscopia não responderem à terapia com supressão ácida, sendo de extrema importância identificar sinais laringoscópicos mais específicos de refluxo. FIGURA 2 - Laringe normal TVF-pregas vocais verdadeiras; FVF-pregas vocais falsas; AMW-parede medial da aritenóide; AC-complexo aritenóide; PCW-parede posterior da cricóide; PPW-parede posterior da laringe. Como tentativa de aumentar a acurácia da laringoscopia, foi criado um escore de achados de refluxo (Refux Finding Score - RFS) baseado em 8 critérios: edema subglótico, obliteração ventricular, eritema/hiperemia, edema de prega vocal, edema difuso da laringe, hipertrofia da comissura posterior, tecido de granulação e excesso de muco endolaríngeo. Um escore maior que 7 sugeriria laringite por RGE (BELAFSKY, 2001). Oelschlager (2002) estudou 76 pacientes com sintomas laríngeos, e encontrou que 83% de pacientes com RFS maior do que 7 e parâmetros de ph hipofaríngeo anormal responderam a terapia antirefluxo, comparado com apenas 44% dos pacientes com nenhum destes achados. Todavia a combinação destes dois achados ocorreu em apenas 27% dos 76 pacientes estudados. Acrescenta-se a isso o fato deste índice não ter sido adequadamente validado em uma população independente. Hicks (2002) investigou, por sua vez, a prevalência de alterações laríngeas em um grupo de 105 indivíduos saudáveis. Destes 87% tiveram pelo menos uma alteração laringoscópica sugestiva de RGE (FIGURA 3). Este estudo, portanto, sugere que haja um diagnóstico excessivo de laringite por refluxo usando-se os critérios laringoscópicos atuais.

28 FIGURA 3 - Laringe anormal (A) Leucoplasia (B) Edema de Reinke; (C) Nódulos bilaterais em pregas vocais verdadeiras; (D) Pólipo hemorrágico em prega vocal verdadeira; (E) Eritema em prega vocal verdadeira; (F) Granuloma de prega vocal; (G) Barra interaritenóide; (H) Eritema da parede medial da aritenóide (I) Aspecto granular da parede posterior da laringe. Por outro lado, alguns alterações laringoscópicas são muito raras de serem vistas em indivíduos normais, especialmente em três sítios laríngeos importantes: parede posterior da laringe, pregas vocais e parede medial das aritenóides (VAEZI, 2000). Além disso, estas alterações melhoraram significativamente após terapia de supressão ácida. Este parece ser um caminho para aumentar a acurácia da laringoscopia apesar de haver ainda muita discordância intra e inter-observador Além da laringoscopia, a phmetria de 24 horas tem importante papel na investigação de causalidade entre os sintomas laríngeos e o refluxo gastroesofágico. Tradicionalmente, o sensor de ph é posicionado 5cm acima do EEI identificado por manometria esofágica, mas outros sensores podem ser posicionados no esôfago proximal e hipofaringe. Entretanto há vários problemas no uso de sensores

29 proximais ou hipofaríngeos. A exposição ácida esofágica ou hipofaríngea também ocorre em indivíduos normais (EUBANKS, 2001). Jacob (1991) encontrou 1 de 15 (7%) de controles com exposição ácida anormal, enquanto Shaker (1995) relatou refluxo hipofaríngeo em 2 de 12 (17%) dos voluntários sadios e Eubanks (2001) em 1 de 10 (10%) dos controles sadios. Outro problema é a falta de consenso sobre o que seria considerado refluxo patológico na hipofaringe. Considerando-se os dados de Shaker (1995) e Eubanks (2001) parece que até 1 episodio de refluxo hipofaríngeo pode ser considerado normal. Ainda assim, muitos estudos têm demonstrado que a phmetria de 24 horas não é o método padrão-ouro para o diagnóstico das manifestações atípicas da DRGE (AHMED, 2005). De um modo geral, até 53% dos pacientes com sinais laringoscópicos de DRGE têm exposição ácida anormal, independente do local de posicionamento do sensor de ph (KATZ, 1990; ULUALP, 1999; SHAKER, 1995). Esta baixa acurácia pode ser atribuída tanto ao excesso de diagnósticos de laringite de refluxo como à baixa sensibilidade dos sensores de ph no diagnóstico destes pacientes. A presença de refluxo hipofaríngeo não parece se correlacionar com os achados laringoscópicos (EUBANKS, 2001). E mais do que isso, a exposição ácida anormal na hipofaringe não é um bom preditor de resposta à terapia de supressão ácida (ULUALP, 2001). Outra alternativa diagnóstica para as manifestações laríngeas da DRGE seria o teste terapêutico com supressores ácidos. Entretanto, a resposta destes pacientes ao tratamento é imprevisível. Alguns pacientes podem se beneficiar de terapia antirefluxo, mas o grupo que melhor responde ao tratamento com supressão ácida é justamente o dos portadores de sintomatologia típica e esofagite erosiva. Os pacientes com DRGE não erosiva e com manifestações atípicas são mais difíceis de tratar. Além disso, altos níveis de ansiedade antes do tratamento podem diminuir a chance de sucesso nestes pacientes (SIUPSINSKIENE, 2008). Atualmente, recomenda-se nos pacientes com sintomatologia laríngea o uso prolongado (4 meses) de inibidores de bomba de prótons em dose dobrada. Vaezi (2001) avaliou 45 pacientes prospectivamente e encontraram uma melhora dos sintomas laríngeos em 47% e 64% dos pacientes em 2 e 4 meses, respectivamente, com uma melhora dos sinais laringoscópicos em 92% dos indivíduos. Em uma meta-análise dos estudos controlados e randomizados publicados sobre este tema, evidenciou-se que o benefício da terapia com IBP sobre a melhora dos sintomas laríngeos era modesto e estatisticamente não significante (QADEER, 2006). Desde esta meta-análise,

30 outros estudos controlados e randomizados foram publicados, alguns sugerindo melhora dos sinais laríngeos e/ou dos sintomas e outros não confirmando tais benefícios (FASS, 2010). A ausência de resposta eficaz ao IBP nos pacientes com sintomas laríngeos pode estar relacionada a outros fatores, como, por exemplo, a composição do material refluído. Como a phmetria de 24 horas não é capaz de detectar todos os episódios de RGE, sobretudo quando há pouco ou nenhum ácido presente, a sua combinação com a impedanciometria pode contribuir para a elucidação dos sintomas em alguns pacientes com DRGE. Os valores normais de referência da impedancio-phmetria de 24 horas na população norte-americana foram obtidos por Shay (2004) e por Zerbib (2005) na população europeia. Os estudos utilizando este método na avaliação dos portadores de sintomas laríngeos atribuídos à DRGE não são unânimes. Kawamura (2004) encontrou nestes pacientes uma maior proporção de refluxos gasosos fracamente ácidos. Estes achados não foram confirmados por Vaezi (2005), que também não encontrou diferenças significativas entre refluxos ácidos e não ácidos distais em pacientes com sintomas laríngeos, refratários ao IBP, com ou sem a medicação, sugerindo que a refratariedade ao tratamento não tenha relação com a presença de refluxo não ácidos. Swoger (2006) também não encontrou melhora dos sintomas laríngeos em pacientes submetidos a fundoplicatura gástrica, quando comparados aos mantidos em tratamento clínico com IBP. Após 12 meses de seguimento, apenas 10% dos pacientes submetidos a terapia cirúrgica e 7% dos pacientes mantidos e tratamento clínico estavam assintomáticos. Em 2006, dois estudos com maior casuística foram publicados. Zerbib (2006) evidenciou que 55% dos pacientes com laringite sem tratamento e 37% dos pacientes com laringite em tratamento apresentaram impedancio-phmetria alterada com probabilidade de associação de sintomas positiva. Todavia, enquanto no grupo sem tratamento a maioria dos sintomas estavam relacionados a refluxos ácidos; no grupo em uso de IBP, a maioria dos sintomas estavam associados a refluxos não ácidos. Mainie (2006) evidenciou que, em pacientes refratários a IBP, 31% dos sintomas típicos e 19% dos sintomas atípicos estavam relacionados a refluxos não ácidos. Neste estudo, porém, a maioria dos sintomas típicos (58%) e a grande maioria dos sintomas atípicos (78%) não tiveram relação com qualquer tipo de refluxo (ácido, não ácido, líquido ou gasoso). Nos pacientes não respondedores à terapia com IBP e com impedancio-

31 phmetria de 24 horas normal, outras causas de laringite devem ser pesquisadas. Neste sentido, Richter (2000) relatou que cerca de 50% dos pacientes com dor tora cica não cardíaca eram portadores de síndromes psiquia tricas como ansiedade e depressão, sendo importante a relação dessas síndromes com a DRGE. 1.6 Justificativa da Pesquisa Atualmente, entende-se a DRGE como uma condição bastante heterogênea onde a doença não erosiva (NERD) responde por cerca de 70% das apresentações clínicas (GIACCHINO, 2013) e os sintomas atípicos por mais de 30% (JASPERSEN, 2003). Independente da presença ou não de alterações endoscópicas, a sintomatologia interfere na qualidade de vida do indivíduo, na medida que altera seus hábitos alimentares, o sono, impede a realização de tarefas, e o atinge emocionalmente, levando ao absenteísmo no trabalho, diminuição de sua produtividade e mudanças nas sua relações sociais (FORNARI, 2004; PEREIRA, 2007 ). Os pacientes afetados pela DRGE moderada a grave poderão ter comprometimento em várias esferas: física, social, emocional, capacidade funcional, dor, saúde geral, saúde mental e vitalidade, sendo o prejuízo proporcional à gravidade do sintomas (WAHLQVIST, 2002; JOHNSON, 2005; WAHLQVIST, 2006). Desta forma, saber quais fatores determinam a frequência e intensidade dos sintomas é importante para tentar reduzir a sua incidência, direcionar o seu tratamento e, consequentemente, melhorar a qualidade de vida dos portadores de DRGE. Este estudo propõe-se a avaliar os fatores determinantes de sintomas nos portadores de sintomas laríngeos e de laringite posterior atribuídos à DRGE. Saber se estes sintomas estão relacionados a distúrbios motores do esôfago, a retardo do esvaziamento gástrico, às características qualitativas e quantitativas do refluxo ou a distúrbios psiquiátricos, como a ansiedade e depressão.

32 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral: Avaliar a influência dos parâmetros de motilidade esofa gica, das características do refluxo gastroesofa gico, da presença de ansiedade e depressão, da presença de sintomas dispépticos e do esvaziamento gástrico sobre os sintomas laríngeos (rouquidão, pigarro e tosse) em pacientes com laringite posterior atribuída a DRGE. 2.2 Objetivos Especi ficos: Avaliar em pacientes com diagno stico de laringite posterior atribuída a DRGE: A presença a de complicações da DRGE através de endoscopia digestiva alta com biópsia do esôfago; O impacto da DRGE sobre a qualidade de vida relacionada a saúde, através de questionário estruturado; A motilidade esofágica por meio de manometria de alta resolução; Avaliar quantitativamente e qualitativamente o refluxo por phmetria/ impedanciometria de 24 horas; Avaliar a presença de ansiedade e depressão por meio de questionário específico; Avaliar a presença de sintomas dispe pticos e alterações no esvaziamento gástrico, por meio de questionário específico e teste respiratório, respectivamente.

33 3. MÉTODOS 3.1 Natureza do estudo Trata-se de um estudo transversal, quantitativo e descritivo em seres humanos. Fundamenta- se na utilização de me todos diretos para a avaliação da motilidade esofágica, do refluxo gastroesofágico, do esvaziamento ga strico de so lidos, e de métodos indiretos para avaliação dos sintomas relacionados ao refluxo e a dispepsia, sintomas de depressão e ansiedade, e de qualidade de vida; em pacientes com laringite posterior atribuída a refluxo gastroesofágico. Foram seguidas as determinaço es e ticas da Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Sau de, sobre pesquisas com seres humanos (BRASIL, 2012). O estudo foi aprovado pelo comitê de e tica em pesquisa de seres humanos do Hospital Universita rio Walter Cantídio. 3.2 Casuística A amostragem foi selecionada de maneira sistemática no período de 02/2013 a 03/2015. Foram avaliados 20 voluntários de ambos os gêneros, com idade variando entre 22 e 65 anos, provenientes do Ambulatório de Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Walter Cantídio com sintomas típicos (pirose ou regurgitação) e atípicos (rouquidão, pigarro, tosse) de DRGE e achados de laringite posterior atribuída ao refluxo gastroesofágico à laringoscopia, com pelo menos a presença edema e enantema da parede medial posterior da laringe, examinada por apenas um especialista, descartando outras causas. Também foram avaliados 12 pacientes provenientes do Ambulatório de Gastroenterologia e do Serviço de Endoscopia Digestiva do Hospital Universitário Walter Cantídio, todos com sintomas típicos (pirose ou regurgitação) de DRGE e achados de esofagite erosiva à endoscopia digestiva alta e sem sintomas laríngeos. Os critérios de exclusão foram: diabetes mellitus descompensada (glicemia em jejum maior que 250 mg/dl), hipertensão arterial sistêmica descompensada (pressão maior que 160x100 mmhg), insuficiência cardíaca, insuficiência renal crônica, transplantados sejam cardíacos, renais ou hepáticos, hipotireoidismo e hipertireoidismo, cirurgias digestivas ou otorrinolaringológicas prévias, tratamentos

34 endoscópicos invasivos, uso contínuo de medicações que alterem a motilidade gastrointestinal (pró-cinéticos, colinérgicos, adrenérgicos, serotoninérgicos, opióides, antidepressivos, bloqueadores de canais de cálcio), gravidez ou lactação, obesidade mórbida, história pregressa ou atual de tabagismo ou etilismo, alteração cognitiva que dificultasse a colaboração com o estudo. Após a seleção quanto aos critérios de inclusão e exclusão e realização dos exames, os voluntários foram distribuídos em 2 diferentes grupos: 1. Grupo Laringite: pacientes com sinais de laringite posterior à laringoscopia (n=20) 2. Grupo Esofagite: pacientes portadores de esofagite erosiva de refluxo, conforme a classificação de Los Angeles (LUNDELL, 1994) (n=12) 3.3 Local de Realização do Estudo Esta pesquisa foi realizada nos Ambulato rios de Otorrinolaringologia do Hospital Universita rio Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceara (UFC), onde os pacientes foram avaliados e recrutados. O teste de esvaziamento ga strico, manometria de alta resolução e impedancio-phmetria de 24 horas foram realizados utilizando os equipamentos e o espaço físico do Laborato rio de Farmacologia Gastrointestinal e do Laborato rio de pesquisa em Gastroenterologia, do Centro de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceara. A endoscopia com bio psia foi realizado no Serviço de Endoscopia HUWC e posteriormente encaminhada ao Setor de Patologia do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da UFC. O HUWC-UFC e um hospital de nível tercia rio localizado em Fortaleza, capital do estado do Ceara. Trata-se de um hospital de referência integrado ao Sistema U nico de Sau de (SUS) e que atende a população de todo o estado. O exames de laringoscopia ambulatorial são realizados 2 vezes por semana e atende aos portadores de patologias otorrinolaringolo gicas, com casuística de cerca de 24-32 pacientes por semana. Tratou-se de um estudo experimental em humanos.

35 3.4 Delineamento do estudo Após o recrutamento dos pacientes nos Ambulatórios e no Setor de Endoscopia, os pacientes foram agendados para a realização dos exames do Protocolo de Estudo no Laborato rio de Farmacologia Gastrointestinal e do Laborato rio de pesquisa em Gastroenterologia, do Centro de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceara. Os exames eram realizados no mesmo dia, na seguinte sequência: (1) teste de esvaziamento gástrico, (2) manometria de alta resolução e (3) impedancio-phmetria. Os pacientes retornavam, então, em 24 horas para a retirada da sonda de impedancio-phmetria. A endoscopia digestiva alta era realizada na mesma semana ou na semana que se seguia à impedanciophmetria. 3.4.1 Avaliação Clínica Inicialmente, foram colhidos os dados pessoais, hábitos (medicações, etilismo e tabagismo) e dados antropométricos (idade, altura e peso) de todos os pacientes. Todos os pacientes do grupo Esofagite e Laringite preencheram questionários de sintomas para DRGE (QS-DRGE) (ANEXO 1), e de Qualidade de Vida Relacionada à Saúde na DRGE (QVRS-DRGE) (ANEXO 2), validado para a língua portuguesa/brasil (FORNARI 2004, PEREIRA, 2008). Os questionários eram aplicados pela mesma pessoa, nos intervalos do teste de esvaziamento gástrico. O questionário de sintomas avaliou a presença comorbidades, uso de medicações, história patológica pregressa, caracterização e frequência dos sintomas típicos e atípicos de DRGE (pirose, regurgitação, disfagia, odinofagia, eructação, soluço, disfonia/rouquidão, broncoespasmo, dor torácica, pigarro, sono interrompido, sonolência diurna) e também hábitos intestinais. Atribuímos escores para frequência, onde a ausência de sintomas recebeu escore zero, menos que 1 vez por semana escore 1, 1 vez por semana escore 2, de 2 a 4 vezes por semana escore 3 e de 5 a 7 vezes por semana escore 4. Para intensidade atribuímos escore 1 para fraco, 2 para moderada, 3 para forte e 4 para insuportável (ANEXO 1). Os pacientes do grupo de Laringite foram submetidos à avaliação de sintomas dispépticos com o Questionário de Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ), (SANDER, 2004). Este é um instrumento de análise quantitativa dos sintomas

36 dispépticos. Através deste questionário, pacientes foram questionados sobre a presença, frequência, duração e intensidade de cinco sintomas dispépticos (dor no andar superior do abdome, náuseas, vômitos, distensão em abdômen superior e saciedade precoce) nos últimos 30 dias (SANDER, 2004). Para cada resposta foi atribuída uma pontuação, com o máximo de 44 pontos (ANEXO 3). Indivíduos com pontuação total de 6 ou mais foram considerados como portadores de dispepsia. Pacientes com pontuação menor que 6 foram considerados como não dispépticos. Os pacientes do grupo Laringite foram avaliados ainda com a aplicação de uma escala de ansiedade e depressão (HADS). A Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) possui 14 itens, dos quais 7 são voltados para a avaliação da ansiedade (HADS-A) e 7 para depressão (HADS-D). Cada um dos seus itens pode ser pontuado de zero a três, compondo uma pontuação máxima de 21 pontos para cada escala. Os itens deveriam ser respondidos de acordo com o que paciente vinha sentindo na última semana. Para avaliação da frequência da ansiedade e da depressão foram adotados os pontos de corte apontados pela literatura (ZIGMONS e SNAITH, 1983) e recomendados para ambas as subescalas (ANEXO 4): - HAD-ansiedade: pontuação > ou = 9; - HAD- depressão: pontuação > ou = 9. Todos os voluntários assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. 3.4.2 Endoscopia Digestiva Alta O exame endosco pico e o me todo de escolha para o diagno stico das leso es causadas pelo refluxo gastroesofa gico, permitindo avaliar a gravidade da esofagite e realizar bio psias onde e quando necessa rio. São consideradas consequências do refluxo gastroesofa gico as seguintes leso es: eroso es, u lceras, estenose pe ptica e esôfago de Barrett. A existência de va rias classificaço es endosco picas que se baseiam nos graus de esofagite demonstra a dificuldade em se uniformizar diagno sticos e, consequentemente, em comparar os resultados dos diferentes estudos. Em nossa pesquisa a classificação adotada foi a de Los Angeles (LUNDELL, 1999). Foram realizadas biópsias para posterior análise, quando necessárias.

37 3.4.3 Manometria de Esôfago de Alta Resolução (MAR) A Manometria de Alta Resolução (MAR) é uma tecnologia padrão que fornece uma avaliação objetiva dos valores de pressão intraluminal da faringe, do esôfago, da junção esofagogástrica e do estômago. Isto permite a medição da peristalse, das pressões basais e dos relaxamentos dos esfíncteres superior e inferior. É um sistema de alta resolução que utiliza sensores de pressão de estado sólido, separados entre si no eixo longitudinal por 1 cm, e sensores de impedância circunferênciais, distanciados entre si por 2cm. Cada sensor de pressão é composto por múltiplos microtransdutores dispostos radialmente cuja média dos sinais dá o valor de pressão neste sensor. A resposta de pressão de cada sensor é superior a 6000 mmhg/segundo (ManoScan, módulos A200 e A120, Sierra Scientific Instruments, Los Angeles, CA, E.U.A)(FIGURA 4). A sonda utilizada no estudo foi de pressão e impedância (Sierra Scientific Instruments, Los Angeles, CA, E.U.A), que consiste em haste flexível com diâmetro de 4,2 milímetros, composta por 36 canais de pressão e 18 canais de impedância (FIGURA 5). Uma calibração de pressão era realizada antes de cada exame utilizando-se uma câmara de calibração própria do sistema, que gerava uma curva linear de pressão de 0 a 300 mmhg relativa a pressão atmosférica. Uma calibração de temperatura da sonda era realizada a cada 5 dias quando todos os transdutores da sonda era imersa em uma bacia rasa contendo água a uma temperatura de 36ºC a 38ºC, conforme recomendação do fabricante (Calibração in vivo, conforme terminologia do fabricante). Finalizada as calibrações as pressões eram zeradas em relação a pressão atmosférica imediatamente antes da intubação esofágica. O sistema de manometria de alta resolução registra imagens dos segmentos estudados em dois formatos, o de linha (pressão versus tempo) e o topográfico (posição versus pressão versus tempo)(figura 6).

FIGURA 4 Aparelho de Manometria e Impedância de Alta Resolução Sierra Scientific Instruments. 38 Fonte:Autoria própria FIGURA 5 Sonda de pressão e impedância, Sierra Scientific Instruments. Fonte:Autoria própria

FIGURA 6 - Imagem de topografia de pressões à manometria de alta resolução 39 O eixo vertical representa a posição no esôfago, o eixo horizontal representa o tempo, e as pressões são representados por cores. Os esfíncteres superior e inferior aparecem como zonas de cor mais quente (maior pressão). A peristalse do corpo esofágico é representada pela zona de maior pressão inclinada. Observa-se também o trânsito de salina por impedanciometria. Fonte: autoria própria Protocolo do Exame de Manometria de Alta Resolução O exame foi realizado após jejum de ao menos 4 horas, medidas antropométricas e entrevistas padronizadas com questionários de sintomas. O protocolo durava de 15 a 30 minutos, conforme a tolerância dos pacientes. Os pacientes dos grupos esofagite e laringite não estavam fazendo uso de qualquer medicação que interferisse na motilidade digestiva por pelo menos uma semana. Após anestesia local com lidocaína gel a 2% e spray a 10% em uma das narinas e na orofaringe, a sonda flexível lubrificada com gel do anestésico era introduzida pela narina, com o voluntário sentado, de forma a se obter registros da hipofaringe ao estômago, com pelo menos cinco canais no estômago. O exame foi realizado com o paciente em decúbito dorsal e a sonda fixada na face com adesivo. Após um breve período de adaptação, as pressões basais da hipofaringe, esfíncter superior, corpo esofágico, esfíncter inferior e estômago proximal foram medidas por

40 ao menos 30 segundos, sem deglutições e sob respiração normal. A seguir, foram realizadas de 6 a 10 deglutições de 5 ml de solução de NaCl a 0,9% com intervalo mínimo de 30 segundos entre elas. A manometria obedeceu às normas internacionais padronizadas pela Associação Americana de Gastroenterologia (AGA, 1994; 2005). Os dados manométricos foram analisados utilizando-se o software de análise ManoView versão 3.0 (Sierra Scientific Instruments, Los Angeles, CA, E.U.A). Inicialmente, os dados foram corrigidos devido a sensibilidade térmica dos sensores de pressão em estado sólido. Aproximadamente 1 segundo após a retirada da sonda do voluntário, com os sensores de pressão ainda em temperatura corporal, mas sob pressão atmosférica, o sistema estabelece esta nova medida de pressão como o novo zero atmosférico. Sabe-se que sensores de pressão em estado sólido apresentam um "drift" de pressão com a temperatura. A amplitude desta variação de pressão com a temperatura era então deduzida de todos os valores de pressão medidos durante o procedimento pela rotina de correção de temperatura do software. Posteriormente, as pressões basais e posições dos esfíncteres foram medidas durante o período inicial de ao menos 30 segundos sem deglutições e durante respiração normal. A seguir os parâmetros relacionados ao corpo esofágico e ao esfíncter inferior após deglutições de líquido foram analisados para as deglutições válidas. Foram inválidas as deglutições secas e aquelas que ocorreram seqüencialmente em um intervalo de tempo inferior a 20 segundos. Análise automática do software foi revista manualmente para todos os parâmetros estudados. Para as medidas de pressões do EEI e corpo esofágico, os cursores horizontais que definem as posições gástrica e do esfíncter foram definidas no modo topográfico do software de análise. Medimos os parâmetros principais da manometria esofágica de alta resolução conforme a classificação de Chicago (BREDENOORD, 2012). As pressões do EEI sem manobras respiratórias fora medidas em relação a pressão intragástrica. O cursor horizontal que define qual será a pressão intragástrica foi posicionado entre 2 e 4 cm distal ao diafragma, evitandose artefatos. A pressão inspiratória da JEG foi medida com a função e-sleeve do software. Os cursores que definem os bordos proximal e distal do e-sleeve foram posicionados imediatamente acima e abaixo dos respectivos bordos desta zona de alta pressão.

41 3.4.4 Impedancio-phmetria de 24 horas A monitorizacão da ph impedância do esôfago foi realizada utilizando um Sleuth impedância multicanal intraluminal do sistema ambulato rio (Ohmega; MMS, Enschede, The Netherlands). O sistema inclui um coletor de dados porta til com amplificadores de impedância e um catéter contendo um eletrodo de ph de antimônio e seis eletrodos de impedância em 3, 5, 7, 9, 15 e 17 cm da ponta do catéter. Cada par de eletrodos adjacentes representa um segmento de impedância de medição, de 2 cm de comprimento, correspondendo a um canal de gravação. O amplificador de impedância fornece tensão alternada em uma gama de 1-2 khz, com a conseqüente variação do fluxo de corrente em resposta a mudanças de impedância intraluminal. Protocolo do exame de impedancio-phmetria Os estudos foram realizados ambulatorialmente apo s uma noite de jejum. Antes do início da gravação, o sensor de ph foí calibrado com as soluço es-padrão de ph 7,0 e de ph 4,0. Apo s localização do EEI por manometria esofa gica, era realizada a sondagem do paciente com o catéter de impedancio-phmetria por via transnasal, sob anestesia to pica e com posicionamento do mesmo no corpo do esôfago de forma que o sensor de ph permanecesse a 5 cm e os sensores de impedância a 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18 cm acima do esfíncter esofa gico inferior. Desta forma, foram utilizadas 6 bandas de impedância (espaço entre dois pares de sensores) localizadas a 3, 5, 7, 9, 15 e 17cm acima do EEI (FIGURA 7) Os pacientes foram solicitados a manter suas atividades normais, como dormir, e se alimentar em seus hora rios habituais. Eles foram orientados a permanecer a maior parte do dia em pe, e deitar-se preferencialmente apenas para dormir. Os pacientes receberam um dia rio para registar manualmente, com a máxima precisão possível, os horários e as quantidades da sua ingestão alimentar (assim como a natureza de cada refeição), dos sintomas e das mudanças posturais. Os dados armazenados no coletor portátil de dados foram transferidos para um computador pessoal e analisados visualmente com o auxílio do software de análise (Ohmega; MMS, Enschede, The Netherlands). Foi analisado o nu mero, tipo

e caracterização de eventos de refluxo individuais, medida do tempo de depuração do bolus e de depuração do ph, e do tempo de exposição ácida do esôfago. 42 FIGURA 7 Representação esquemática da Sonda de impedancio-phmetria Fonte: ZERBIB (2005) Refluxo de líquido foi definido como uma redução retrógrada de 50% na impedância de partida distalmente (ao nível do esfíncter inferior do esôfago) com propagação em pelo menos os dois pro ximos sensores de impedância (FIGURA 7). Apenas os refluxos de líquidos com duração de pelo menos 3 segundos foram considerados. Refluxo de ga s foi definido como um aumento rápido de (3 kω/s) da impedância, maior que 5000Ω, ocorrendo simultaneamente em pelo menos dois sensores de medição do esôfago, na ausência de deglutição (FIGURA 8). Refluxo de líquido-ga s ou misto foí definido como refluxo de ga s que ocorre imediatamente antes ou durante um refluxo de líquido (FIGURA 9). Os episo dios de refluxo foram caracterizados por phmetria como a cidos (eventos que resultaram em queda do ph esofa gico abaixo de 4,0), ligeiramente a cidos (eventos que resultaram em ph esofágico entre 4,0 e 6,5) (FIGURA 10), ou fracamente alcalinos (eventos nos quais o ph não caiu a valores inferiores a 6,5) (ZERBIB, 2005).

43 Todos os eventos de refluxo foram analisados em duas posiço es: ortosta tica e supina. Os seguintes parâmetros foram obtidos a partir das gravaço es de impedância e ph: exposição ao bolus; extensão proximal do refluxo (eventos que se extenderam até o sensor localizado 15 cm acima do bordo distal do catéter) e o tempo médio de depuração do bolus. As refeiço es foram excluídas da ana lise. O tempo de exposição a cida esofa gica (%) nas 24 horas foi definido como o tempo total com ph abaixo de 4, dividido pelo tempo de monitorização do exame. Este parâmetro avalia o tempo que o esôfago permaneceu com ph < 4,0, independente da ocorrência de episódios de refluxo, podendo incluir quedas de ph relacionadas à alimentação (bebidas ácidas). A exposição ácida relacionada ao refluxo (%) foi analisada separadamente e incluiu apenas quedas de ph associadas a refluxo de bolus detectadas por impedância. Os valores normais foram definidos a partir dos dados de literatura (ZERBIB, 2005). FIGURA 8 Imagem de registro de refluxo líquido ácido à impedancio-phmetria Observa-se neste registro uma redução da impedância no sentido distal-proximal, correspondendo a um episódio de refluxo líquido. Nota-se que houve queda do ph esofágico abaixo de 4,0 (refluxo ácido). Fonte: autoria própria

FIGURA 9 Imagem de registro de refluxo de gasoso ácido à impedancio-phmetria 44 Observa-se neste registro um aumento da impedância no sentido distal-proximal, correspondendo a um episódio de refluxo de gás. Nota-se que houve queda concomitante do ph esofágico abaixo de 4,0 (refluxo ácido). Fonte: autoria própria FIGURA 10 Imagem de registro de refluxo misto ácido à impedancio-phmetria Observa-se neste registro um aumento, seguido de redução da impedância no sentido distal-proximal, correspondendo a um episódio de refluxo misto (gás-líquido). Nota-se que houve queda concomitante do ph esofágico abaixo de 4,0 (refluxo ácido). Fonte: autoria própria

FIGURA 11 Imagem de registro de refluxo líquido fracamente ácido à impedanciophmetria 45 Observa-se neste registro uma redução da impedância no sentido distal-proximal, correspondendo a um episódio de refluxo líquido. Nota-se que houve queda concomitante do ph esofágico entre 6,5 e 4,0 (refluxo fracamente ácido). Fonte: autoria própria 3.4.5 Esvaziamento Gástrico de Sólidos O me todo utilizado para se avaliar o tempo de esvaziamento foi o teste respirato rio. Os pacientes participantes, apo s uma noite de jejum (aproximadamente 8 horas), ingeriram um alimento so lido (nesse estudo foí utilizado um sanduíche preparado com pão e ovo) marcado com 100mg de a cido octano ico (13C-octanoato de so dio) mais 200 ml de a gua a s 8horas da manhã. As amostras de ar expirado foram coletadas em sacos pla sticos aluminados antes (linha de base) e a cada 15 minutos por 4 horas apo s a ingestão do alimento. Todos os indivíduos permaneceram sentados durante o teste com atividade física restrita. A presença de retardo do esvaziamento ga strico foi definida como sendo um t1/2 acima de 200 minutos, tomando-se como referência o manual do fabricante (http://www.wagnerbremen.de), bem como dados de estudos pre vios (GHOOS, 1993). A razão 13C/12C das amostras foi analisada por espectrometria infravermelha iso topo-seletiva, não-dispersiva (equipamento IRIS II) (FIGURA 11). Para medir a