Melanomas Orais em Cães:

Daniele Luise Gineste Melanomas Orais em Cães: Relato de Caso Curitiba/PR 2016

Daniele Luise Gineste Melanomas Orais em Cães: Relato de caso Monografia apresentada como requisito para conclusão do Curso de Pós-Graduação em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, do Centro Universitário CESMAC, orientada pela Prof a. Ma. Valéria Natascha Teixeira. Curitiba/PR 2016

Daniele Luise Gineste Melanomas Orais em Cães: Relato de caso Monografia apresentada como requisito para conclusão do Curso de Pós-Graduação em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, do Centro Universitário CESMAC, orientada pela Prof a. Ma. Valéria Natascha Teixeira. Curitiba/PR, 27 de janeiro de 2016 Valéria Natascha Teixeira Curitiba/PR 2016

Dedicatória Ao meu marido pela compreensão e parceria. Aos meus pais e irmãs pelo apoio. Aos animais, especialmente ao meu cão.

Agradecimento À Deus, por me dar a vida, a capacidade de aprender e as oportunidades. Aos meus familiares pela paciência e apoio durante toda a minha vida. Ao meu marido, por estar sempre ao meu lado e pelo amor verdadeiro. À equipe do Hospital Veterinário Intensiva pelo profissionalismo e ajuda. À professora Valéria Teixeira pela orientação e pela atenção dedicada. Aos professores do curso de Pós-graduação da Equalis por transmitirem seus conhecimentos e tornarem minha formação mais rica. Aos animais, por fazerem do mundo um lugar mais bonito. Um agradecimento especial ao meu primeiro companheiro de quatro patas, Barney, foram 16 anos muito felizes com você!

Quem sabe concentrar-se numa coisa e insistir nela como único objetivo, obtém, ao fim e ao cabo, a capacidade de fazer qualquer coisa. Mahatma Gandhi

Resumo A cavidade oral é bastante acometida por neoplasias e, dentre elas, o melanoma é o tumor maligno mais comum. Esta neoplasia afeta principalmente cães, sendo rara em gatos. O melanoma afeta animais de meia idade a idosos, não tem predileção por sexo e tem incidência maior em algumas raças como o cocker spaniel, poodle, pastor alemão e boxer. Possuem, ainda, etiologia desconhecida e geralmente apresentam metástases locais, regionais e sistêmicas, pois são bastante agressivos. Os sinais clínicos são variados, e podem incluir: sialorreia, halitose, sangramentos orais e hiporexia. Os exames diagnósticos mais empregados incluem citologia, histologia e radiografias de tórax e cabeça. O diagnóstico definitivo é confirmado pelos exames histológicos. Devido ao caráter invasivo e da alta incidência de metástase, a cirurgia dificilmente é curativa. Por este motivo, os melanomas apresentam prognóstico considerado de reservado a ruim. Este trabalho visa apresentar um relato de caso e uma revisão de literatura abordando os melanomas orais em cães, com ênfase nas formas de diagnóstico e tratamento. Por ser uma neoplasia de ocorrência frequente, mas de tratamento ineficaz, é importante que mais estudos sobre o tema sejam desenvolvidos. As pesquisas devem focar a etiologia da doença e a busca por terapias efetivas para que o maior conhecimento adquirido melhore o prognóstico da doença. Palavras chave: neoplasias, oncologia, metástases

Sumário INTRODUÇÃO... 7 1 REVISÃO DE LITERATURA... 8 1.1. Tipos de Neoplasias Orais... 8 1.2. Melanomas Orais... 8 1.2.1. Origem celular... 8 1.2.2. Etiologia... 9 1.2.3. Tipos de Melanomas... 9 1.2.4. Prevalência e Incidência... 10 1.2.5. Sinais Clínicos... 11 1.2.6. Diagnóstico... 11 1.2.7 Tratamento... 12 1.2.8. Prognóstico... 16 2 RELATO DE CASO... 18 3 DISCUSSÃO.... 25 CONCLUSÃO... 28 REFERÊNCIAS... 29

7 INTRODUÇÃO A cavidade oral é bastante acometida por neoplasias e corresponde ao quarto local mais frequente em pequenos animais (FONSECA et al., 2014). Estas neoplasias são responsáveis por cerca de 5% dos tumores em cães (FOSSUM, 2008 apud FONSECA et al., 2014). Os melanomas representam, em média, 30% a 40% dos tumores malignos orais (COYLE; GARRET, 2009 apud FONSECA et al., 2014). Comparando aos seres humanos, nos Estados Unidos, o melanoma é a segunda neoplasia mais diagnosticada entre as mulheres com menos de 40 anos de idade e a terceira mais encontrada entre os homens nesta faixa etária, segundo Lawrence e Rubin (2008). Estes dados demonstram a importância de se estudar o tema, pois estas neoplasias são muito comuns na rotina médica e veterinária. Os melanomas não têm predileção por sexo nos animais, porém existem raças e faixas etárias mais predispostas. Esta neoplasia apresenta crescimento rápido e caráter agressivo tornando seu prognóstico reservado a desfavorável tanto em seres humanos quanto em animais. Estes tumores se desenvolvem mais frequentemente na pele em seres humanos, já em cães, a forma agressiva do melanoma surge principalmente a partir da mucosa da cavidade oral (GREENE et al., 2014). Porém, existem características comuns entre os melanomas de mucosas em cães e humanos. Dentre elas, as clínicas, histopatológicas e a necessidade de modalidades terapêuticas mais efetivas para trazer respostas mais favoráveis à doença metastática ou localmente inoperável (SIMPSON et al., 2014). As terapias adjuvantes não produzem taxas de resposta significativas nos pacientes humanos ou animais já que o melanoma é refratário à maioria dos agentes citotóxicos e em casos em que há metástases, o prognóstico piora (LAWRENCE; RUBIN, 2008). Vários estudos já estão sendo feitos para que haja um aumento nas opções de tratamento através do uso de diversos tipos de terapias. A etiologia do melanoma oral em medicina veterinária também é desconhecida, o que demonstra a necessidade de mais estudos nesta área com o intuito de se elucidar os mecanismos que levam ao aparecimento da doença. Os objetivos do presente trabalho são, portanto, descrever os achados na literatura sobre as neoplasias orais, com ênfase nos melanomas orais caninos, através da revisão de literatura e compará-los a um caso de melanoma acompanhado na rotina.

8 1. REVISÃO DE LITERATURA 1.1. Tipos de Neoplasias Orais As neoplasias mesenquimais comuns da pele, tecido subcutâneo e mucosas no cão são o mastocitoma, lipoma, sarcoma de tecidos moles, melanoma e histiocitoma (VAIL; WITHROW, 2007). Segundo Liptak e Withrow (2007), os principais tumores malignos orais que podem acometer os cães são o osteossarcoma, condrossarcoma, hemangiossarcoma, linfoma, mastocitoma, tumor venéreo transmissível, o melanoma e o fibrosarcoma, sendo os dois últimos, os mais prevalentes. Os tumores de orofaringe em geral, podem se originar em diversos locais como a mucosa, língua, tecido odontogênico, mandíbula, maxila, lábios, entre outros (FOSSUM, 2008 apud FONSECA et al., 2014). As neoplasias de melanócitos e melanoblastos podem ser benignos ou malignos e ocorrem em qualquer parte do corpo (VAIL; WITHROW, 2007). A forma benigna dos tumores melanocíticos é chamada de melanocitoma e a maligna de melanoma (MONTANHA; AZEVEDO, 2013). 1.2. Melanomas Orais 1.2.1. Origem celular As células chamadas melanoblastos têm origem neuroectodermal (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002), ou seja, se originam a partir da crista neural do embrião. Estas células são encontradas nas camadas basal e espinhosa da epiderme (CAMARGO et al, 2008 apud KEMPER et al., 2012) pois, durante o desenvolvimento fetal, migram para a pele e pelos (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Este tipo celular, quando maduro, é chamado de melanócito. Os melanócitos são células que têm a função de produzir melanina, um pigmento de coloração marrom escura (JUNQUEIRA; CAMARGO, 2008 apud KEMPER et al., 2012). Este pigmento é armazenado dentro de estruturas chamadas melanossomas que se acumulam dentro do citoplasma de células chamadas queratinócitos, onde cumprem o papel de proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta, dentre outros (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Na derme, uma segunda população de células contendo melanina, melanófagos, pode ser encontrada (GOLDSCHMIDT; HENDRICK,

9 2002). Se o citoplasma das células apresentar grânulos de melanina (geralmente finas partículas cinza) o tipo celular pode ser mais facilmente identificado, porém, muitas células não contêm estes pigmentos e são chamadas de células amelanóticas (THRALL, 2007). 1.2.2. Etiologia O melanoma tem sua origem a partir da mutação dos melanócitos que se encontram na epiderme (MONTANHA; AZEVEDO, 2013). A etiologia dos tumores de melanócitos (melanomas) em cães e gatos é desconhecida e, como estes tumores surgem principalmente em áreas no interior da cavidade oral, a luz solar ionizante como um dos fatores causadores da doença não é discutido nestas espécies (VAIL; WITHROW, 2007). Além disso, dado o mesmo tipo de tumor, o comportamento biológico no cão é muitas vezes diferente no gato (VAIL; WITHROW, 2007). 1.2.3. Tipos de melanomas Os melanomas são classificados como tumores mesenquimais, ou seja, eles surgem a partir do tecido conjuntivo, porém algumas células neoplásicas se assemelham a células epiteliais (THRALL, 2007). O melanoma osteogênico é uma variação rara do melanoma, onde ocorre a formação de tecido ósseo, composto por osteócitos e osteoclastos sendo o primeiro caso relatado em animais em 1999 (ABREU et al., 2014). Ainda, segundo Abreu et al. (2014), com base nos casos em animais e humanos, há evidências que demonstram a habilidade dos melanócitos de formarem elementos mesenquimais. Este autor e seus colaboradores relataram um caso de melanoma osteogênico oral onde, na microscopia, evidenciaram-se diversas áreas tumorais com formação de cartilagem entremeada por osteócitos e osteoclastos e por deposição de cálcio. Para Abreu et al. (2014), o diagnóstico do melanoma osteogênico é importante para diferenciá-lo dos osteossarcomas, pois ambos os tumores têm um diferente prognóstico e tratamento. Conforme Goldschmidt e Hendrick (2002), os tumores podem ser altamente pigmentados (presença de grande quantidade de melanina) ou ter falta de pigmentos, sendo que o grau de pigmentação não indica o potencial de malignidade dos mesmos. Porém, segundo Teixeira et al. (2014) pesquisas sugerem que melanomas amelanocíticos em humanos são mais agressivos do que os melanocíticos. Estes autores fizeram um estudo que avaliou o comportamento de melanomas melanocíticos e amelanocíticos na cavidade oral de

10 cães e quantificou a proliferação celular. Vinte e cinco amostras de melanomas (16 melanóticos e 9 amelanóticos) foram coletadas de pacientes acompanhados até a morte ou eutanásia. Conforme Teixeira et al. (2014), o estudo sugere que melanomas amelanocíticos e melanocíticos da cavidade oral diferem quanto o seu comportamento e proliferação de células em cães. Ainda, segundo os autores, observou-se que animais portadores de melanomas amelanocíticos apresentaram uma sobrevida mais curta e proliferação celular mais elevada em comparação aos animais com melanomas melanóticos. 1.2.4. Prevalência e Incidência Melanomas são neoplasias cutâneas primárias, porém, podem ser encontradas em qualquer localização anatômica onde existam acúmulos de melanócitos (YAGER; SCOTT, 1993 apud SANTOS et al., 2005). Segundo Goldschmidt e Hendrick (2002), cães entre três e 15 anos de idade estão entre a faixa etária mais acometida, com o pico de incidência entre os nove e 13 anos de idade. Para Vail e Withrow (2007) são tumores mais comuns em cães mais velhos (idade média de nove anos) que têm pele mais pigmentada. Já Liptak e Withrow (2007), afirmam que a idade média de cães acometidos por melanoma é de 11 anos. As raças com maior risco de desenvolver câncer de orofaringe em geral, incluem o cocker spaniel, pastor alemão, weimaraner, golden retriever, setter irlandês, poodle, chow chow, e boxer (LIPTAK; WITHROW, 2007). As raças com maior risco de apresentar melanomas em cavidade oral são o terrier escocês, schnauzer, setter irlandês, golden retriever e doberman pinscher (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Explicam Vail e Withrow (2007) que, antigamente, os autores afirmavam que havia uma maior porcentagem de casos em machos, porém, essa teoria não é mais verdadeira, pois este tipo de tumor não tem predileção por sexo. As neoplasias de orofaringe em geral, são mais comuns em cães do que em gatos (LIPTAK ; WITHROW, 2007). Ainda, no gato, o melanoma, quando ocorre, aparece principalmente em animais mais velhos e também não apresenta predileção por sexo (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). A maioria dos casos de melanoma em cães envolve a cavidade oral e a junção mucocutânea dos lábios (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Melanomas na junção oral e mucocutânea (com exceção da pálpebra) e melanomas que surgem nos dígitos dos cães tendem a ser comportamentalmente malignos com crescimento rápido e, muitas vezes

ulceração ao passo que o melanoma cutâneo canino é, geralmente, benigno (VAIL; WITHROW, 2007). 11 1.2.5. Sinais Clínicos Os sinais clínicos nos cães que apresentam neoplasias orais podem incluir disfagia, dentes frouxos ou deslocados, deformação facial e secreções nasais (MONTANHA; AZEVEDO, 2013). Além disso, halitose, sialorreia, sangramentos orais, perda de apetite e perda de peso (COYLE; GARRET, 2009 apud FONSECA et al., 2014) também são bastante comuns nestes casos. Ainda, na análise de Montanha e Azevedo (2013), a principal característica do melanoma oral é a formação de um nódulo pedunculado, geralmente solitário e delimitado, podendo variar a coloração de marrom a preto ou apigmentado. 1.2.6. Diagnóstico Os exames complementares para diagnosticar as neoplasias orais podem incluir radigrafias torácicas para pesquisar presença de metástases pulmonares, avaliação histológica para confirmar a suspeita clínica e radiografias ou tomografias da cavidade oral para avaliar algum possível comprometimento ósseo, de tecidos subjacentes e para delimitar as lesões (WITHROW; LIPTAK, 2007 apud KEMPER et al., 2012). Os melanomas são, frequentemente, tumores de crescimento rápido (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Apesar de os linfonodos parotídeos e retrofaríngeos mediais não serem normalmente palpáveis, os linfonodos regionais (mandibular, parotídeo e retrofaríngeos mediais) devem ser examinados para observação de possível aumento de tamanho ou assimetria; no entanto, somente a análise do tamanho dos linfonodos do sistema linfático não é um indicador diagnóstico preciso (LIPTAK; WITHROW, 2007). Na avaliação citológica e histológica dos linfonodos, para avaliar a presença de metástases, deve-se tomar cuidado na diferenciação de melanófagos e melanócitos, pois os melanófagos são células comuns de serem encontradas, principalmente, nos linfonodos mandibulares devido à drenagem do pigmento melanina da cavidade bucal para esta região (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Preparações citológicas através da aspiração dos tumores orais por agulha fina geralmente não são suficientes para se conseguir um diagnóstico definitivo já que estes tumores são comumente infectados, inflamados, e/ou necróticos sendo necessário obter

12 grande material para análise, lembrando que cães com massas ulceradas geralmente toleram uma aspiração por agulha fina profunda sem anestesia geral (LIPTAK; WITHROW, 2007). Além de uma primeira triagem através da punção aspirativa por agulha fina e consequente citologia; a biopsia do tecido é recomendada para diferenciar a doença benigna da maligna e também para os proprietários poderem analisar as opções de tratamento levandose em conta o estadiamento do tumor (LIPTAK; WITHROW, 2007). A taxa de mitose, observada na histologia, é um fator que contribui para determinar o grau de malignidade pois melanomas altamente proliferativos, com altos índices mitóticos que são muito infiltrativos às estruturas subjacentes representam uma forma mais maligna (VAIL; WITHROW, 2007). Os melanomas são neoplasias que se apresentam como pequenos ninhos de células neoplásicas ou como células individuais dentro da porção basal da epiderme; no entanto, as células podem ser encontradas nas camadas mais superiores da mesma (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). As células neoplásicas no melanoma têm núcleos maiores do que aqueles encontrados em melanocitomas e mitoses são mais frequentemente observadas (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Para Liptak e Withrow (2007), o melanoma pode apresentar um confuso quadro histopatológico se o tumor ou a biopsia não apresentar células com pigmentos de melanina. Vail e Withrow (2007) explicam que Melanomas amelanóticos podem ocorrer no tecido cutâneo, embora sejam muito mais comuns na cavidade oral cavidade de cães. O melanoma que aparece na cavidade oral é um tumor altamente maligno com metástase recorrente para linfonodos regionais e, em seguida, para os pulmões (LIPTAK; WITHROW, 2007). Ainda, não é incomum que as células neoplásicas do melanoma se desloquem para outras partes do corpo, causando metástases em locais incomuns tais como o cérebro, coração e baço (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). 1.2.7. Tratamento O controle local da doença é o objetivo do tratamento para a maioria dos animais com tumores orais (LIPTAK; WITHROW, 2007). O tratamento de escolha para o melanoma em cães e gatos é a excisão cirúrgica já que a quimioterapia sistêmica ou intralesional tem mostrado pouca eficácia, com uma resposta de curta duração. Os agentes quimioterápicos que têm sido investigados, principalmente para o melanoma oral, incluem mitoxantrona, doxorrubicina, carboplatina, entre outros (VAIL; WITHROW, 2007).

13 O tipo de cirurgia dependerá da localização do tumor; a mandibulectomia (total ou parcial) e a maxilectomia, procedimentos indicados para a maioria dos tumores orais com extensa invasão óssea, são geralmente bem tolerados pelos cães e a ressecção de linfonodos regionais também pode ser realizada para aumentar as chances de evitar metástases. Durante as intervenções cirúrgicas, a perda de sangue e a hipotensão são as complicações mais comuns, então, a realização de uma tipagem sanguínea pré-cirúrgica para garantir a disponibilidade adequada de produtos derivados do sangue pode ser necessária. Margens de segurança de pelo menos 2cm, durante a ressecção cirúrgica, são normalmente necessárias para as neoplasias malignas e quando há algum tecido ósseo envolvido a ressecção cirúrgica deve incluir margens ósseas para aumentar a taxa local de controle do tumor. Em adição, o cirurgião, deve ficar atento para não contaminar o tecido saudável ao redor do tumor evitando, assim, que células tumorais de semeadura comprometam a intenção da ressecção cirúrgica curativa (LIPTAK; WITHROW, 2007). O animal deve ser monitorado no pós-operatório em relação à analgesia sendo esta questão uma das mais importantes para a recuperação do animal (FONSECA et al., 2014). A alimentação enteral não é normalmente necessária após a cirurgia oral em cães e as complicações pós-operatórias podem incluir deiscência incisional, epistaxe, aumento da salivação, desvio mandibular, má oclusão e dificuldade em apreender os alimentos (LIPTAK; WITHROW, 2007). Fonseca et al. (2014) salientam que se deve conscientizar o proprietário sobre os possíveis efeitos colaterais no pós-cirúrgico como sialorreia, nariz pendente, desvio/ptose de língua e fístula oronasal dependendo do procedimento cirúrgico realizado. Apesar da ausência de resposta satisfatória na utilização de tratamentos que não contemplam a cirurgia, vários estudos têm sido realizados para se achar alternativas eficientes no tratamento dos melanomas em cães. A criocirurgia, que consiste na destruição das células neoplásicas com dano mínimo aos tecidos adjacentes através do congelamento da massa, pode ser um tratamento alternativo diante da impossibilidade de uma ressecção cirúrgica (SILVA et al., 2006). Ainda, Silva et al. (2006) salienta que a criocirurgia é uma técnica considerada segura por ser pouco invasiva e cruenta e por apresentar raras ocorrências de infecções secundárias, principalmente em pacientes idosos e debilitados. A terapia de radiação também pode ser utilizada como tratamento primário ou complementar no caso de tumores incompletamente ressecados (LIPTAK; WITHROW, 2007). Segundo Cunha et al. (2013), a radioterapia pode ser um tratamento paliativo efetivo em cães com melanoma, no entanto, a sobrevida dos animais após o tratamento é curta devido às metástases ou recidivas locais, e como efeitos colaterais, a mucosa oral pode desenvolver reações agudas como estomatites e

14 glossites. Estes autores relatam um caso onde optou-se apenas pelo tratamento radioterápico e quimioterápico em uma cadela lhasa-apso de 12 anos com melanoma na região caudal mandibular direita, medindo 4,5cm x 3,0cm x 1,2cm. Os autores utilizaram a quimioterapia sistêmica com carboplatina juntamente com a radioterapia e a lesão neoplásica foi reduzindo continuamente ao longo do tratamento. Observaram, ainda, que ao término do tratamento, a lesão havia diminuído aproximadamente 90% e não havia mais presença de halitose, anorexia e dor aparente. A única reação aguda, relatada pelos autores, foi a epilação no campo que recebeu a radiação. Este paciente sobreviveu por seis meses, ultrapassando a média de sobrevida para pacientes com estas características morfológicas e microscópicas de tumor (CUNHA et al., 2013). Já Brockley et al. (2013) fizeram um estudo retrospectivo comparando o efeito da quimioterapia com carboplatina, como terapia única ou após controle local através de cirurgia, na sobrevivência de pacientes caninos diagnosticados com melanoma oral, de dígitos ou cutâneo. A adição de quimioterapia à cirurgia não conferiu maior tempo de sobrevivência em nenhuma localização anatômica (BROCKLEY et al., 2013). Em outro experimento, Cancedda et al. (2014) comparou a eficácia e a segurança da terapia de radiação e a terapia de radiação com o quimioterápico temozolomida pós-radiação em 27 cães divididos em dois grupos. O tempo de sobrevivência dos animais não foi significativamente diferente entre os grupos, mas o grupo que recebeu o quimioterápico teve um tempo médio de progressão da doença significativamente maior do que o grupo que recebeu somente a radiação (CANCEDDA et al., 2014). Outra alternativa de tratamento é a eletroquimioterapia. Silveira et al. (2010) explicam que a eletroquimioterapia é a associação de agentes antineoplásicos à eletroporação, ou seja, criação de poros temporários e seletivos na membrana celular, otimizando a veiculação de substâncias químicas ao meio intracelular. Com esta técnica objetiva-se a maximização da concentração intracelular de fármacos melhorando a atividade citotóxica em baixas doses e revelando resultados satisfatórios caracterizados por remissão neoplásica e menor porcentagem de recidivas e/ou metástases. Alguns outros agentes também vêm sendo estudados para serem utilizados no tratamento do melanoma oral canino. O lupeol é uma substância encontrada em alimentos tais como azeitonas, manga, morangos, uvas, figos, vários legumes e várias plantas medicinais (SALEEM et al., 2005 apud YOKOE, 2015). Existem estudos que comprovam as propriedades anti-tumorais do lupeol indicando que esta substância inibe a proliferação de células neoplásicas de melanomas in vitro e in vivo (YOKOE et al., 2015). O lupeol também demonstrou ter atividades biológicas, tais como características anti-inflamatórias (FERNÁNDEZ et al., 2001 apud OGIHARA, 2014). Estudos anteriores demonstraram ainda,

15 que o lupeol induziu a melanogênese (diferenciação de células neoplásicas do melanoma em melanócitos maduros), suprimiu a mobilidade destas células e suprimiu o crescimento do tumor (OGIHARA et al., 2014). No experimento de Yokoe et al. (2015) o lupeol foi extraído de uma planta e administrado via subcutânea como terapia adjuvante por pelo menos uma semana, após as cirurgias de retirada de melanomas orais confirmados. Não houve efeitos adversos como dor local, diarreia ou vômitos durante o tratamento com o lupeol e, apesar de haver recidivas, no final do período experimental, todos os cães permaneciam vivos (aumentando a sobrevida) e sem sinais de metástase. Os autores ainda salientam que os resultados do estudo sugerem que a cirurgia combinada com a administração de lupeol atingiu um controle local do tumor. No estudo de Ogihara et al. (2014), o lupeol induziu a diferenciação de células tumorais do melanoma da mucosa oral canina e, embora tenha havido proliferação das células neoplásicas, o crescimento foi suprimido em 78,7%, em relação ao controle do experimento com uma única administração da substância. Já Itoh et al. (2014) descreveram um cão em estágio avançado de melanoma oral que foi tratado através de medicina alternativa complementar, sem a realização de uma cirurgia. O cão, um labrador com 12 anos, apresentava um melanoma na mandíbula esquerda medindo cerca de 4cm sem presença de metástase detectável em pulmões. O tratamento incluiu injeções de lupeol e um dispositivo de hipertermia inserido no tumor e aquecido a 65 C. Além disso, células do melanoma foram coletadas e utilizadas como células apresentadoras de antígeno para células dendríticas; estas posteriormente foram injetadas, juntamente com interleucinas, em diversos locais em torno do melanoma e da região da maxila. Segundo os autores, o estudo concluiu que as terapias alternativas utilizadas prolongaram a vida do cão. Como o melanoma é um tumor com características imunogênicas (LIPTAK; WITHROW, 2007), a modificação do sistema imune para o tratamento, principalmente através do uso de vacinas, é uma estratégia terapêutica bastante utilizada e os ensaios clínicos baseados neste conceito têm sido relatados em toda a literatura veterinária (ARGYLE; KHANNA, 2007). A destruição imunomediada de células tumorais e técnicas para atacar estas células em nível molecular também vêm sendo utilizados (VAIL; WITHROW, 2007). Além disso, a ideia de direcionar a terapia contra melanomas levando-se em conta os fatores inflamatórios, nas fases iniciais da doença, também é uma nova abordagem com considerável potencial terapêutico (GREENE et al., 2014). A geração de vacinas dirigidas contra proteínas do tumor é bastante estudada, uma vez que esta terapia deve ser específica para um tipo de neoplasia e, portanto, associada com baixos efeitos colaterais (ARGYLE; KHANNA, 2007). O estudo de Riccardo et al. (2014) foi

16 realizado para se avaliar a imunogenicidade, segurança e eficácia terapêutica de uma vacina baseada em DNA humano para cães com melanoma oral. Cães em fase moderada a avançada da doença sofreram ressecção cirúrgica e foram submetidos à administração intramuscular mensal do plasmídeo, que foi seguida imediatamente por eletroporação (eletrovacinação) durante pelo menos seis meses. A eletrovacinação com o plasmídeo não causou efeitos colaterais locais ou sistêmicos relevantes e resultou em tempo de sobrevida livre de doença significativamente maior em cães vacinados (todos desenvolveram anticorpos) em comparação com cães controles não vacinados (RICCARDO et al., 2014). De um modo geral, os procedimentos e protocolos destinados à terapia antitumoral exibem disparidades em relação à eficácia, período de tratamento, restabelecimento do paciente, segurança e onerosidade (REIF, 2007 apud SILVEIRA, 2010). 1.2.8. Prognóstico O prognóstico de tumores malignos é reservado (VAIL; WITHROW, 2007). Em casos de recorrência, o tratamento torna-se mais complicado com a consequente piora do prognóstico (FONSECA et al., 2014). O melanoma da cavidade oral é um tumor altamente maligno com metástases recorrentes para linfonodos regionais e, em seguida, para os pulmões (LIPTAK; WITHROW, 2007). As metástases ocorrem comumente, através de vasos linfáticos para os linfonodos regionais e não é incomum que as células neoplásicas do melanoma se desloquem para outras partes do corpo, causando metástases em locais mais raros como o cérebro, coração e baço (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Fatores que são conhecidos por terem significância prognóstica em cães incluem o tamanho do tumor, o estágio clínico (LIPTAK; WITHROW, 2007) e o índice mitótico que quando é igual ou inferior a 3 indica um prognóstico melhor (SALISBURY, 2007 apud FONSECA et al., 2014). Fatores como idade, raça, sexo, localização e grau de pigmentação do tumor não influenciam no prognóstico (PIPPI, 2008 apud FONSECA et al., 2014). Alguns estudos para tornar o diagnóstico mais preciso e, consequentemente, levar a uma maior acurácia do prognóstico e terapia têm sido feitos. Segundo Greene et al. (2014) mediadores inflamatórios podem estimular ou inibir o crescimento do tumor com base em suas concentrações. O óxido nítrico, que é produzido por células neoplásicas e ativa o crescimento do tumor, e a leptina, que é uma substância inflamatória, estão presentes no melanoma e podem ser dosados (GREENE et al., 2014). O objetivo do estudo de Greene et al. foi determinar se a enzima que induz a síntese do óxido nítrico ou a leptina estão relacionadas

17 com a sobrevivência de cães. Os resultados revelaram uma grande expressão de leptina, refletindo o padrão observado em melanoma cutâneo humano; já a expressão da enzima que induz a síntese do óxido nítrico foi mais variável e, em contraste com os tumores cutâneos humanos, mostrou uma correlação inversa entre a porcentagem da sua expressão e o índice mitótico (GREENE et al., 2014). Na análise dos autores, mais estudos devem ser realizados para determinar efetivamente o impacto da leptina e da enzima que induz a síntese do óxido nítrico sobre o comportamento clínico dessa neoplasia em cães e o consequente prognóstico. Já Boston et al. (2014) fez um estudo retrospectivo em 151 cães para determinar fatores prognósticos e comparar os resultados entre animais com melanoma maligno bucal que passaram por excisão cirúrgica e utilizaram ou não terapias adjuvantes sistêmicas. Um claro benefício de sobrevivência não foi evidente com qualquer terapia adjuvante sistêmica, incluindo a vacinação contra o melanoma ou a quimioterapia (BOSTON et al., 2014). Segundo Newman et al. (2012) O receptor C-kit é responsável pela transmissão dos sinais pró migração para os melanócitos; a sua regulação negativa pode estar envolvida na progressão de neoplasias malignas melanocíticas em humanos. Neste trabalho, a expressão do receptor C-kit foi significativa por todo o citoplasma dos melanócitos em 64 de 75 amostras de melanomas orais em cães e foi correlacionado com maior sobrevida dos pacientes. Estes resultados sugerem que a expressão do receptor de c-kit pode estar alterada em melanomas caninos e pode ser um indicador de prognóstico para a neoplasia da mucosa (NEWMAN et al., 2012). Ainda, Martínez et al. (2011) relatam que (...) a elevada expressão de ciclo-oxigenase-2 pode ser considerada um biomarcador prognóstico e um alvo para estratégias preventivas e terapêuticas em neoplasias melanocíticas caninas.

18 2. RELATO DE CASO Chegou para atendimento no Hospital Veterinário Intensiva localizado em Curitiba-PR, na primeira semana de maio de 2014, um cão macho, com 16 anos e 4 meses de idade, da raça Cocker Spaniel Inglês, de pelagem caramelo e com 16 kg de peso. O cão veio à consulta, inicialmente, para receber uma dose de vacina de rotina. Mas, além disso, durante a anamnese, o proprietário relatou que, recentemente, o animal começou a apresentar um hálito com odor diferente do habitual, sialorreia e um novo hábito de mastigar mesmo sem estar se alimentando. Não foi relatado pelo proprietário episódios de vômito ou diarreia, mas foi dito que o animal apresentava apetite seletivo (só aceitava a ração renal triturada e úmida) além de hiporexia. Ainda, como histórico, foi relatado que em 2011 o cão havia passado por uma laparotomia exploratória após apresentar alterações clínicas, físicas e ultrassonográficas. As alterações clínicas e físicas incluíam perda de peso lento e progressivo, apetite seletivo, hiporexia, pouca massa corporal e aumento de volume de consistência firme em região abdominal epigástrica, compatível com área renal. Foi realizada uma ureteronefrectomia direita e posterior histopatologia. O diagnóstico foi de adenocarcinoma primário no rim direito. O paciente também foi orquiectomizado na ocasião. Foi optado por não se realizar a quimioterapia devido à falta de comprovação de ação efetiva dos antineoplásicos nesse tipo de tumor. Foi solicitado ao proprietário apenas o acompanhamento do paciente para pesquisa de metástase que não foi observada ao longo dos anos subsequentes. O animal se alimentava de ração específica para pacientes renais desde a cirurgia da retirada do rim em 2011. Foi referido, ainda, que o paciente apresentava doença cardíaca, (endocardiose degeneração valvar mitral e tricúspide com insuficiência mitral e tricúspide moderada). Para o tratamento era utilizado o benazepril apesar de o animal não apresentar sinais clínicos de insuficiência. Ainda, por apresentar dores na coluna, o cão fazia sessões semanais de acupuntura. O rim era constantemente monitorado devido ao aparecimento dos primeiros sinais clínicos de uma possível doença renal crônica. Ao exame físico o paciente apresentava: estado de consciência alerta, mucosas normocoradas, temperatura dentro dos padrões de normalidade e sopro cardíaco de grau IV. No exame externo da cabeça observou-se um leve aumento de volume em face interna da bochecha esquerda, em região mais próxima à articulação temporo-mandibular. O cão apresentava sinais de incômodo à palpação. No exame interno da região foi encontrada uma estrutura com aspecto multilobulado, com aproximadamente 4 cm, não ulcerada. Porém, a referida estrutura era muito friável. Para uma condução mais adequada do caso, foi explicado

19 ao proprietário que, pelas características da estrutura encontrada no interior da boca, era necessário realizar uma citologia através de punção por agulha fina a fim de coletar material e possíveis células da massa. Como exames complementares foram realizados hemograma completo, bioquímica sérica (albumina, creatinina, fósforo, cálcio iônico, ALT, fosfatase alcalina, colesterol total e triglicérides), urinálise, radiografias de tórax, ecografia abdominal exploratória, ecocardiografia e eletrocardiografia. As alterações foram as seguintes: Exames hematológicos: Aumento no número de: - Monócitos: 1891 cél./µl (Valores de referência: 150 a 1350) Exames bioquímicos: Aumento nos valores de: - Uréia: 122 mg/dl (Valores de referência: 21,4 a 60) - Creatinina 1,88 mg/dl (Valores de referência: 0,5 a 1,6) - ALT: 98 UI/L (Valores de referência: 07 a 92) - Fosfatase alcalina: 557 UI/L (Valores de referência: 10 a 160) - Colesterol total: 296 mg/dl (Valores de referência: 135 a 270) - Triglicérides: 149 mg/dl (Valores de referência: 20 a 112) Urinálise (urina coletada por cistocentese): Exame físico: - Coloração: amarelo claro (Referência: amarelo) - Densidade: 1014 (Referência: 1015 a 1045) Avaliação química: - Ph: 5.0 (Valores de referência para cães: 5.5 a 7.) Sedimentoscopia: - Foram observadas raríssimas bactérias, raras hemácias e raras células da pelve renal, células vesicais, células renais e cilindros hialinos. Exame radiográfico Revelou um discreto aumento da silhueta cardíaca em topografia de átrio esquerdo e calcificação das cartilagens costeocondrais. Os pulmões não apresentaram alterações. Exame ultrassonográfico Indicou alterações nas glândulas adrenais (aumento de tamanho), no rim esquerdo (ecotextura grosseira e ecogenicidade aumentada senilidade/nefropatia) e vesícula biliar (conteúdo

20 anecogênico com pontos hiperecóicos lama biliar). Os demais órgãos não apresentaram alterações. Ecocardiografia Observou-se insuficiência moderada em valva mitral e tricúspide e discreta em valva aórtica, além de disfunção diastólica (relaxamento anormal). Ainda, átrio esquerdo no limite superior e hipertensão pulmonar discreta. Eletrocardiograma Apresentou parâmetros dentro da normalidade. Citologia Observou-se grande quantidade de células poligonais a fusiformes com núcleos redondos a ovais, apresentando anisocitose e anisocariose moderadas a intensas, pleomorfismo moderado, núcleos com cromatina frouxa e nucléolos múltiplos e evidentes, anisonucleolose, citoplasma levemente basofílico com vacuolização citoplasmática. Existiam raras células com granulações preto-acinzentadas no citoplasma e presença de figuras de mitose, canibalismo e células multinucleadas. Ainda, havia raros neutrófilos e moderada quantidade de hemácias. O diagnóstico foi sugestivo de melanoma oral. A partir do resultado de todos os exames feitos, em particular à citologia, e já que as condições gerais do paciente permitiam tal procedimento, a indicação cirúrgica foi apresentada ao proprietário. A cirurgia foi agendada para o dia 16/05/2014. Dia 15/05/2014 o animal foi internado para receber fluidoterapia por pelo menos 24 horas antes da cirurgia para garantir a boa perfusão renal durante a cirurgia devido aos efeitos deletérios das drogas anestésicas. No dia seguinte, quando os valores de creatinina atingiram a normalidade, a cirurgia foi realizada. Após a indução anestésica utilizou-se bolos de propofol para a manutenção. O período trans-operatório ocorreu sem intercorrências e, apesar de o proprietário estar ciente de que esta cirurgia geralmente precisa ser invasiva caso a massa esteja aderida/infiltrada na região óssea, não foi necessária a retirada parcial ou total da mandíbula ou maxila, pois a estrutura estava somente aderida à parte interna da bochecha. A massa interna, juntamente com a parte externa da bochecha a que estava aderida, foi encaminhada para a histopatologia e após mais 24 horas de fluidoterapia o paciente recebeu alta. Em sete dias o laudo histopatológico foi liberado. Histopatologia A macroscopia constatou que a face interna da bochecha exibia um tumor exofítico medindo 35 x 16 x 13 mm parcialmente revestido por mucosa acinzentada. Ao corte a massa evidenciava consistência levemente firme, aspecto irregular compacto e coloração parda. À

21 microscopia, atingindo o cório existia transformação neoplásica nodular, infiltrativa, moderadamente bem delimitada e não revestida por cápsula fibrosa. As células tumorais eram pleomórficas, discretamente alongadas, pouco diferenciadas e exibiam núcleo grande oval e citoplasma pouco abundante e discretamente eosinofílico. Elas propagavam-se de maneira desordenada com formação de ninhos e feixes celulares entrelaçados. Parte das células tumorais apresentava ainda, produção de pigmento melânico. Existia anisocariose intensa, anisocitose, atipia nuclear e nucléolos evidentes e atípicos. O epitélio que revestia o tumor exibia área de ulceração. As células neoplásicas não atingiam as margens cirúrgicas. O diagnóstico final foi o de melanoma oral. Diante disto, foram discutidas duas possibilidades de conduta médica. A primeira delas foi a de se realizar a quimioterapia, utilizando-se doxorrubicina ou carboplatina. Mas foram ponderados diversos fatores como: situação renal do paciente que já apresentava sinais de doença renal no único rim, idade, condições metabólicas e margens cirúrgicas limpas. A segunda possibilidade levantada foi a de se realizar controles bimestrais do paciente principalmente através de exames de imagem como a radiografia e a ultrassonografia. Foi escolhida a segunda opção. O proprietário também foi orientado a observar qualquer mudança de comportamento ou aumento de volume principalmente na região submandibular do cão (topografia de linfonodos regionais). O cão começou a fazer fluidoterapia subcutânea semanal devido a sinais clínicos relacionados a doença renal, como episódios esporádicos de êmese e hiporexia, por exemplo. Além disso, a partir da cirurgia, optou-se pela dieta caseira já que o animal não aceitava mais a ração renal triturada que estava acostumado a comer. Na primeira quinzena de julho o proprietário notou a presença de um nódulo na região submandibular esquerda do animal. Foi realizada, então, punção com agulha fina do linfonodo mandibular esquerdo que media aproximadamente 3x2x2 cm. Um exame citológico foi realizado. Citologia No material coletado havia escassez de material linfóide e presença de material levemente eosinofílico ao fundo da lâmina. Havia presença de raras células poligonais a fusiformes com núcleos redondos a ovais, apresentando anisocitose e anisocariose moderadas a intensas, núcleos com cromatina frouxa e nucléolos múltiplos e evidentes. Ainda, haviam raras células com granulações preto-acinzentadas no citoplasma com presença de raros neutrófilos. O diagnóstico foi sugestivo de metástase de melanoma. Diante do possível diagnóstico de metástase foram realizados novos exames.

22 Exames hematológicos: - Demonstrou aumento no número de monócitos: 1803 cél./µl (Valores de referência: 150 a 1350) - Redução de plaquetas e presença de macroplaquetas: 140x1000 plaquetas/µl (Valores de referência: 200 a 500) *Amostra ligeiramente hemolisada com presença de aglomerados plaquetários contagem sujeita a erros. - Monócitos ativados e alguns linfócitos reativos Exames bioquímicos: - ALT: 140 UI/L (Valores de referência: 07 a 92) - Creatinina: 2,59 mg/dl (Valores de referência: 0,5 a 1,6) Radiografia de tórax para pesquisa de metástase pulmonar A radiografia de tórax não revelou a presença de nódulos metastáticos maiores que 0,5cm de diâmetro dispersos no parênquima pulmonar. A partir dos resultados, o proprietário optou pela realização de nova intervenção cirúrgica para a retirada do linfonodo. Dia 23/07/2014 o animal foi operado após, novamente, receber fluidoterapia por 24 horas antes da cirurgia e baixar seus níveis de creatinina. O linfonodo foi encaminhado para exame histopatológico. Após seis dias o laudo foi concluído. Histopatologia À microscopia foi observada arquitetura tissular parcialmente obliterada por extensa área de necrose com deposição de fibrina e hemorragia. Por entre a área necrótica, atingindo seios e parênquima do linfonodo, reconheceu-se infiltração de células neoplásicas pouco diferenciadas, discretamente alongadas e que exibiam núcleo grande oval e citoplasma moderadamente abundante, eosinofílico e pouco delimitado. Elas exibiam produção de discreta quantidade de pigmento melânico. Existia, ainda, anisocariose severa, anisocitose, atipia nuclear e nucléolos evidentes e atípicos. Figuras mitóticas foram frequentemente observadas, algumas delas aberrantes. O diagnóstico foi de melanoma metastático em linfonodo. Novamente a quimioterapia foi descartada devido aos fatos relacionados à situação renal do paciente que já apresentava sinais de piora da doença renal no único rim presente, idade avançada e condições físicas e metabólicas. Conforto e bem estar foram priorizados. Segundo o proprietário, o cão continuou a receber fluidoterapia subcutânea e a realizar as sessões de acupuntura. Apresentava episódios esporádicos e passageiros de êmese.

23 Sua dieta continuou sendo caseira e agora, pastosa. Além disso, o cão apresentava normoquezia e normúria. Porém, nos últimos dias de setembro, o proprietário começou a observar algumas mudanças de comportamento no cão. O referido animal passou a ficar mais quieto, diminuindo suas atividades habituais, contrastando com momentos de agitação e vocalização quando o proprietário se ausentava, começou a rejeitar a comida caseira (o proprietário tinha que colocar o alimento na mão), passava mais tempo em sua cama e a respiração começou a parecer mais dificultosa, segundo o proprietário. Dia 05/10/2014 o paciente foi internado, pois estava prostrado e havia a suspeita de disfunção renal. Na auscultação houve dificuldade em auscultar os batimentos cardíacos, o som estava abafado, indicando, possivelmente, a presença de edema pulmonar. Ao longo dos três dias subsequentes ele recebeu fluidoterapia e foi realizada uma punção torácica para drenagem do líquido intratorácico. O líquido estava com aspecto turvo. Porém, a quantidade drenada foi muito pequena indicando que a dificuldade da auscultação era devida, principalmente, a algum grau de comprometimento em parênquima pulmonar. Uma radiografia torácica foi realizada e foram observados nódulos pulmonares de forma difusa compatíveis com metástase pulmonar além de presença de efusão torácica em porção ventral do tórax não possibilitando a avaliação da silhueta cardíaca e contornos diafragmáticos. Levando-se em conta o diagnóstico de metástase pulmonar, o padrão agressivo altamente infiltrativo do tipo de neoplasia (melanoma), a idade do paciente (16 anos e 9 meses), sua condição metabólica, o histórico (metástase anterior em linfonodo) e os sinais clínicos, uma conversa com o proprietário foi realizada informando que o paciente se encontrava em fase terminal de vida. O proprietário foi informado de que a evolução do quadro dependeria da resposta do paciente ao crescimento dos nódulos e a velocidade de multiplicação e crescimento dos mesmos. Como o animal conseguia respirar sem a ajuda de oxigenoterapia, o proprietário optou por levá-lo para casa. Foi orientado sobre a importância de dar ao animal qualidade de vida e bem estar. Ainda, o proprietário foi alertado de que a dificuldade respiratória poderia tornar-se uma crise de angústia respiratória e crises de tosse poderiam surgir. Foram receitados broncodilatador, analgésico e antitussígeno. Inalação também foi indicada para umidificar os fluidos respiratórios e facilitar a expectoração. Dia 08/10/2014 o paciente recebeu alta hospitalar. Nos dois dias seguintes, o proprietário relatou que o quadro do animal foi piorando de forma rápida e progressiva. O paciente não achava posição adequada de conforto, permanecendo em decúbito esternal. Em alguns momentos notava-se que o paciente respirava

24 através da cavidade oral e junto desta situação, episódios de tosse começaram, sendo que a medicação prescrita não estava amenizando o quadro. Primeiramente o cão aceitou alimentarse com uma quantidade muito reduzida das comidas das quais gostava. Ao longo do tempo rejeitou qualquer alimentação. No primeiro dia em casa, o cão parou de se levantar sozinho sendo necessário carregá-lo para que urinasse no local de costume. Durante a madrugada do dia 09/10 para 10/10 o proprietário relatou que o animal dormiu muito pouco, pois não encontrava posição confortável, além disso, ele estava adotando uma posição de pescoço ereto associada à dificuldade respiratória. Ainda, segundo o proprietário, o cão não defecava nem urinava a mais de 6 horas além de ter episódios de êmese de aspecto espumoso e de conteúdo biliar. Diante de todo o quadro clínico o proprietário optou por realizar a eutanásia do paciente na manhã do dia 10/10/2014. O protocolo utilizado para a eutanásia contempla a aplicação intravenosa de fentanil (2,5mc/kg), em seguida, aplicação intravenosa de propofol dose resposta até plano anestésico profundo e, por fim, cloreto de potássio. Não foi necessária a utilização do cloreto de potássio, pois o cão foi à óbito durante a aplicação do propofol.

25 3. DISCUSSÃO A cavidade oral é bastante acometida por neoplasias e corresponde ao quarto local mais frequente em pequenos animais (FONSECA et al., 2014). Os melanomas, principal tumor que acomete a cavidade oral de cães são, frequentemente, tumores de crescimento rápido (GOLDSCHMIDT; HENDRICK, 2002). Em relação à faixa etária dos cães que desenvolvem o melanoma, todos os autores sugerem que é a de animais idosos. Ainda, de acordo com a literatura veterinária, algumas raças são mais predispostas a desenvolver este tipo de tumor, dentre elas, o cocker spaniels. O paciente discutido neste trabalho, um cocker spaniel inglês de 16 anos, se enquadra na faixa etária e em uma das raças mais acometidas pela doença. Os sinais clínicos da neoplasia oral podem incluir halitose, sialorreia, sangramentos orais, perda de apetite e perda de peso (COYLE; GARRET, 2009 apud FONSECA et al., 2014). O animal do relato de caso corrobora com os achados dos sinais clínicos citados acima, pois apresentou halitose, sialorreia e perda de apetite. Ainda, no exame físico externo da boca, observou-se um leve aumento de volume em face interna da bochecha esquerda, o que pode acontecer segundo Montanha e Azevedo (2013), que afirmam que a deformação facial também pode fazer parte dos sinais clínicos nos cães acometidos por neoplasias orais. No exame físico interno da região encontrou-se uma estrutura com aspecto multilobulado e pedunculado, de coloração escura com aproximadamente 4 cm, não ulcerada. Montanha e Azevedo (2013), afirmam que a principal característica do melanoma oral é a formação de um nódulo pedunculado, geralmente solitário e delimitado, podendo variar a coloração de marrom a preto ou apigmentado. Os exames complementares para diagnosticar as neoplasias orais podem incluir radigrafias torácicas para pesquisar presença de metástases pulmonares, avaliação histológica para confirmar a suspeita clínica e radiografias ou tomografias da cavidade oral para avaliar algum possível comprometimento ósseo e para delimitar as lesões (WITHROW; LIPTAK, 2007 apud KEMPER et al., 2012). No paciente em questão, foram realizados exames de sangue, exame de urina, radiografias de tórax, ecografia abdominal exploratória, ecocardiografia e eletrocardiografia. Foi realizada uma citologia através de punção por agulha fina a fim de coletar material. O diagnóstico foi sugestivo de melanoma oral. Os melanomas geralmente podem ser diagnosticados através da punção aspirativa por agulha fina e

26 consequente citologia; no entanto, a biopsia do tecido também é recomendada (VAIL; WITHROW, 2007). Além disso, o controle local da doença é o objetivo do tratamento para a maioria dos animais com tumores orais e o tratamento de escolha para o melanoma cutâneo em cães e gatos é a excisão cirúrgica já que a quimioterapia sistêmica tem mostrado pouca eficácia com uma resposta do paciente de curta duração (VAIL; WITHROW, 2007). Levando-se em conta estes e outros estudos na literatura, a indicação cirúrgica foi apresentada ao proprietário e posteriormente, realizada. A massa interna, juntamente com a parte externa da bochecha a que estava aderida, foi encaminhada para a histopatologia. À microscopia, existia transformação neoplásica nodular, infiltrativa, moderadamente bem delimitada e não revestida por cápsula fibrosa. As células tumorais propagavam-se de maneira desordenada com formação de ninhos e feixes celulares entrelaçados. Este achado está de acordo com Goldschmidt e Hendrick (2002) que dizem que os melanomas são neoplasias que se apresentam como pequenos ninhos de células neoplásicas ou como células individuais dentro da porção basal da epiderme. Para Liptak e Withrow (2007), o melanoma pode apresentar um confuso quadro histopatológico se o tumor ou a biopsia não apresentarem melanina, porém esta dificuldade não foi encontrada no material analisado, pois parte das células tumorais apresentava produção de pigmento melânico. O índice mitótico encontrado foi de 30 figuras mitóticas por 10 campos, com figuras mitóticas aberrantes, evidenciando o alto grau de malignidade deste tumor já que, de acordo com Vail e Withrow (2007) e diversos outros autores, uma taxa mitótica de menos de 3 figuras mitóticas por 10 campos é que está associada à presença de tumores benignos. O diagnóstico final foi o de melanoma oral. Ainda, para Vail e Withrow (2007), melanomas altamente proliferativos, com altos índices mitóticos que são muito infiltrativos às estruturas subjacentes representam uma forma mais maligna. Todas estas características foram encontradas do caso relatado. Diante disto, foram discutidas duas possibilidades de conduta médica. A primeira delas foi a de se realizar a quimioterapia e a segunda foi a de se realizar controles bimestrais do paciente, principalmente através de exames de imagem como a radiografia e o ultrassom. Foi optada pela segunda opção dada a situação renal do paciente (sinais de doença renal), a idade bem avançada, as condições metabólicas e a extensa revisão de literatura que aponta para a ineficácia dos agentes quimioterápicos em combater os melanomas.