Uso da Noradrenalina no Choque Séptico em Pediatria

Uso da Noradrenalina no Choque Séptico em Pediatria Norepinephrine Use in Pediatric Septic Shock Aline Schröter Fuentes 1, Cristina Malzoni Ferreira Mângia 2, Werther Brunow de Carvalho 3, Marcelo Cunio Machado Fonseca 4 Abstract Background: There are controversies in the medical literature about the benefits of norepinephrine vasopressure effects. Objective: To evaluate norepinephrine use in the pediatric setting searching for its effects and adverse effects on hemodynamic parameters. Design: Review of the medical literature. Medline and Lilacs data bases were searched, from 1980 to 2002, using the following health descriptors: septic shock ; norepinephrine ; hemodynamic support ; inotropic support. Results: We found 24 articles, 15 were clinical studies (6 randomized, one case series, one cohort study and four observational studies) but only three of them were clinical trials in pediatric patients, none of them randomized. The authors analyzed these studies pointing out material and methods, the performed intervention and results. Concerning therapy, dopamine is still the first line vasopressor for high cardiac output, low peripheral vascular resistance septic shock, however at hyperdinamic shock state there is a reduction of peripheral vascular resistance and a lower response to cathecolamines due, in part, to intrinsic modifications in alpha adrenergic receptors. Conclusions: The literature has demonstrated that dopamine is not so efficacious in children but there are no pediatric studies showing norepinephrine s superiority over dopamine. Although we recognize the important role of norepinephrine in the management of pediatric septic shock, mainly in those resistant to dopamine infusion, more clinical trials are necessary to confirm its efficacy and safety, as well as, the precise moment of its indication in the pediatric septic shock. Key words: norepinephrine, septic shock, hemodynamic support, pediatric, infant, critical care. C om o advento das unidades de cuidados intensivos pediátricos e neonatais, o prognóstico na sepse em crianças tem melhorado, com redução da mortalidade de 97% em 1960, para 60% em 1980 e 9% em 1999. 1 Apesar do suporte ventilatório, monitorização hemodinâmica, terapêutica antimicrobiana,reanimação fluídica combinada com suporte vasopressor e inotrópico reduzirem a morbimortalidade no choque séptico, dados recentes demonstram 5,9 mortes por 100.000 crianças com a taxa de mortalidade de 0,6 por 100.000 no grupo de um a quatro anos e 0,2 por 100.000 no grupo de cinco a quatorze anos. 2 Dentre os recursos intensivos disponíveis para melhora da sobrevida no choque séptico, a dopamina tem sido o vasopressor de escolha. Nos casos de choque refratário, a indicação de noradrenalina pode ser benéfica, em manter a resistência vascular periférica adequada, com provável diminuição da disfunção de múltiplos órgãos. 1,3,4 Alguns autores relataram a superioridade da noradrenalina em relação à dopamina, em reverter as alterações do choque com parâmetros de permeabilidade tecidual mais adequados. 3 Efeitos inotrópicos positivos da noradrenalina no choque séptico também foram documentados por alguns pesquisadores, com melhora das condições de pós-carga biventricular e da função ventricular direita. 3 Para a adequada compreensão da aplicabilidade da noradrenalina no choque séptico é necessário conhecer alguns aspectos principais sobre a definição e fisiopa- 1 Ex-médica residente da Unidade de Cuidados Intensivos Pediátrica do Hospital São Paulo e médica assistente do Hospital Santa Catarina 2 Médica Assistente da Unidade de Cuidados Intensivos Pediátrica do Hospital São Paulo. Vice-coordenadora do programa de especialização Latu-sensu modalidades básico e avançado em Cuidado Intensivo Pediátrico da UNIFESP/EPM. Mestre em Pediatria pela Universidade Federal de São Paulo. Pós graduando em Doutorado em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina 3 Professor Adjunto Livre-Docente do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina. Coordenador do programa de residência médica e especialização Latu-sensu modalidades básico e avançado em Cuidado Intensivo Pediátrico da UNIFESP/EPM. Chefe das Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos do Hospital São Paulo e Hospital Santa Catarina 4 Médico Assistente da Unidade de Cuidado Intensivo Pediátrico do Hospital São Paulo. Mestrando em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo-Escola Paulista de Medicina Trabalho realizado pela Unidade de Cuidados Intensivos Pediátrica do Hospital São Paulo da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Endereço do autor: Rua Maria da Grã, 333 casa 16 Alto Pinheiros CEP05465-040; Telefone: 3021-3949 / 5576-4288; e-mail: wertherbru.dped@epm.br Não houve patrocínio para a realização desse trabalho. Recebido: 12 de fevereiro 2004 - Aceito: 06 de abril 2004 Volume 16 - Número 1 - Janeiro/Março 2004 49

tologia do choque séptico. O choque séptico pode ser definido por variáveis clínicas, hemodinâmicas, celulares e do metabolismo de oxigênio 1. O choque séptico é definido (segundo a American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference e pela modificação pediátrica dos sinais vitais baseada em Jafari & McCracken) como sepse com hipotensão (PS < 65 em lactentes, PS < 75 em crianças, ou PS abaixo do percentil 5 para a idade ou PS < 90 em adolescentes), (ou redução em 40 mmhg em relação ao basal), apesar da reanimação fluídica com a presença de alteração na permeabilidade que podem incluir, mas não são limitadas, à acidose láctica, oligúria, ou alteração aguda no nível de consciência. 2 A principal teoria sobre a fisiopatologia do choque séptico refere a presença de um processo inflamatório sistêmico amplificado com perda do organismo de sua capacidade de auto-regulação. 5 As conseqüências cardiovasculares desta resposta sistêmica são: disfunção do miocárdio, alteração da permeabilidade e tônus vascular e alteração do metabolismo de oxigênio. O choque séptico é classificado como distributivo com extravasamento do volume intravascular, com má distribuição do fluxo sangüíneo, diminuição da resistência vascular sistêmica e alteração da permeabilidade tecidual. 6 Em crianças, o choque séptico se apresenta com hipovolemia grave secundária à ingesta inadequada, perdas excessivas e aumento da permeabilidade vascular. 6 A disfunção miocárdica se inicia precocemente em crianças ao contrario dos adultos. A causa predominante de mortalidade em adultos com choque séptico é a paralisia vasomotora. Adultos com disfunção miocárdica manifestam-se com diminuição da fração de ejeção; entretanto, usualmente mantêm o rendimento cardíaco por dois mecanismos: taquicardia e dilatação ventricular. 1 Em crianças, mais freqüentemente, o rendimento cardíaco se reduz, com aumento da pós-carga do ventrículo esquerdo e com redução da função ventricular direita. 7 De tal forma que no choque séptico pediátrico, o principal fator associado com a mortalidade é o baixo rendimento cardíaco, e não a baixa resistência vascular sistêmica,ao contrário do que ocorre com os adultos. 1 Ceneviva e col. descreveram 50 crianças com choque séptico resistente à reanimação fluídica. Neste estudo foram definidos os 3 estados hemodinâmicos do choque séptico pediátrico: choque hiperdinâmico que são as crianças com alto índice cardíaco e baixa resistência vascular periférica; o choque com baixo rendimento cardíaco e alta resistência vascular periférica e o choque com baixa resistência vascular periférica e baixo rendimento cardíaco. Foi relatado que a maioria das crianças possuía baixo. Estes estados hemodinâmicos podem freqüentemente progredir, oscilar, mudando durante as primeiras 48 horas da evolução da doença. 8 Terapêutica meta-dirigida - Uso da noradrenalina no choque séptico Além do conhecimento sobre os estados hemodinâmicos para uma terapêutica dirigida, deve-se objetivar a manutenção de índice cardíaco entre 3,3-6,0 l/min/m 2 com melhora da sobrevida. A oferta de oxigênio, ao contrario dos adultos, e não a extração de oxigênio é o maior determinante do consumo de oxigênio em crianças. Então, deve-se manter consumo de oxigênio maior que 200ml/min/m 2, para melhora do prognóstico. 1 A dopamina continua como vasopressor de primeira linha para o choque com alto rendimento cardíaco e baixa resistência vascular periférica em adultos. Uma recente revisão sobre o choque séptico pediátrico também recomenda a dopamina como vasopressor de primeira linha no choque refratário à fluidos. 1 No entanto, a literatura vem demonstrando, que há uma insensibilidade idade específica à dopamina. A dopamina causa vasoconstrição por liberação de noradrenalina através de vesículas simpáticas. Animais imaturos e humanos jovens podem ainda não apresentar estas vesículas simpáticas totalmente formadas, explicando assim a refratariedade ao uso desta droga. 1,9 No estado de choque hiperdinâmico, vai ocorrendo diminuição da resistência vascular periférica e cada vez menor resposta à catecolaminas, em parte por alterações intrínsecas dos receptores alfa adrenérgicos. A dopamina tem sido reportada cada vez menos eficaz em crianças e nos casos resistentes há comumente resposta à noradrenalina. 1,8 A noradrenalina é uma catecolamina endógena com ações alfa e beta agonistas. Ela é um mediador natural da atividade do sistema nervoso simpático, sendo secretada nas terminações pós-sinápticas e também pelo córtex da suprarrenal. Apresenta ação inotrópica e cronotrópica positivas, quando em baixas doses, com invariável elevação da pressão arterial e débito cardíaco. Em altas doses seu principal efeito é o aumento da resistência vascular periférica 50 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva

por alfa vasoconstrição. 10 Verificou-se, assim que ainda existem controvérsias na literatura sobre a utilização da noradrenalina e se os efeitos benéficos vasopressores permitem perfusão tecidual adequada, mesmo que, na última década, alguns estudos tenham demonstrado a melhora do fluxo urinário e perfusão esplâcnica com o uso da noradrenalina. 3 Assim os autores avaliaram as indicações atuais da noradrenalina no choque séptico com ênfase na faixa etária pediátrica, procurando abordar seus efeitos benéficos e adversos e sua ação sobre parâmetros hemodinâmicos, baseados em uma revisão da literatura. Metodo Realizada revisão de artigos publicados entre 1980 e 2002 nas bases de dados: Lilacs e Medline. Foram utilizadas como palavras chaves: septic shock ; norepinephrine ; hemodynamic support ; inotropic support. Foram selecionados todos os tipos de estudos, em humanos, em todas as idades, e somente aqueles em inglês, português e espanhol. Resultados Foram encontrados 24 artigos e selecionados 9 artigos de revisão e 15 estudos clínicos (6 aleatórios, 1série de casos, 1 coorte e 4 observacionais) demonstrando a aplicabilidade da noradrenalina no choque séptico. Quando limitou-se a idade à faixa etária pediátrica, foram selecionados apenas 3 estudos clínicos (nenhum deles aleatório) e 5 artigos de revisão. As tabelas 1 e 2 demonstram os artigos encontrados, o metodo utilizado, bem como as intervenções realizadas e os resultados obtidos em cada um dos estudos, tanto em pacientes adultos como em crianças. Tabela 1 Estudos em Pacientes Adultos Utilizando a Noradrenalina no Choque Séptico Estudo 1º. autor ano Referência Desenho No. Resultados No. no. do estudo pacientes 1 Martin C 2000 3 Nível III 97 Redução da mortalidade em 38% versus 18% com outras drogas 2 Martin C 1993 4 Nível II 37 Reversão do choque em 93% dos pacientes versus 31% com dopamina 3 Martin C 1994 14 Nível V 9 Melhora PAM, RVS, PAP, IRVP, PSFVD (p< 0,05). IC estável 4 Schreuder WO 1989 10 Nível II 10 Melhora da PAM, PVC,IC, RVS (p<0,02) ação semelhante à dopamina 5 Martin C 1990 16 Nível III 23 Melhora da PAM, RVS (p<0,02).ic estável. Associação dobutamina + noradrenalina: aumento no IC (p<0,05) 6 Ambruster C 1993 18 Nível II 56 Melhora PAM, RVS (p< 0,05). IC sem alteração 7 Hoogenberg K 1998 20 Nível II 7 Grupo Dopamina + Noradrenalina versus Noradrenalina baixa dose isolada ação semelhante sobre o fluxo renal 8 Metrangolo L 1995 22 Nível IV 67 Melhora da função de VE nos sobreviventes (p<0,05) 9 Levy B 1997 19 Nível II 30 Grupo Adrenalina : aumento lactato e redução do phi (p< 0,01) Grupo Noradrenalina: redução lactato e aumento do phi (p< 0,01) 10 Hanneman L 1995 21 Nível III 25 Grupo 1 - Dobutamina aumento do IC em 20% versus Grupo 2- dobutamina + Noradrenalina: IC aumentou em 33% (p< 0,01) 11 Marik PE 1994 17 Nível II 20 Grupo 1 Noradrenalina aumento da PAM, RVS, IC e phi (p< 0,01) Grupo 2 Dopamina redução do phi (p=0,02) 12 Hayes MA 1992 23 Nível V 4 Gangrena periférica com uso de Noradrenalina IC=Índice Cardíaco; PAP = Pressão Artéria Pulmonar; PAM=Pressão Arterial Média; RVS=Resistência Vascular Sistêmica; phi = ph intramucoso; IRVP= Índice de Resistência Vascular Pulmonar; PSFVD = Pressão sistólica final de ventrículo direito. Nível II= estudos aleatórios com numero pequeno de casos; Nível III = estudo não aleatório, caso-controle contemporâneo, Nível IV = estudo não aleatório, controle histórico; Nível V = série de casos Volume 16 - Número 1 - Janeiro/Março 2004 51

Tabela 2 - Estudos Pediátricos Utilizando a Noradrenalina no Choque Séptico Estudo 1º. autor ano Referência Desenho No. Resultados No. no. do estudo pacientes 1 Ceneviva G 1998 8 Nível V 50 Associação inotrópico + vasopressor 91% de sobrevida 2 Wong HR 1995 24 Nível III 31 Resposta reduzida a Noradrenalina durante o choque é mediada pelo NO 3 Fioretto JR 1993 13 Nível V 104 Estudo descritivo relatando a utilização da noradrenalina no choque séptico refratário NO= óxido nítrico. Nível III = estudo não aleatório, caso-controle contemporâneo; Nível V = série de casos Discussão O choque séptico em pediatria contínua com alta morbidade e com mortalidade de aproximadamente de 20% a 40%. Nenhuma outra terapêutica específica que a reanimação fluídica, o tratamento da causa infecciosa e o suporte hemodinâmico têm sido capazes de melhorar a sobrevida em pacientes pediátricos e adultos com choque séptico. 7 Dentro do suporte hemodinâmico, a noradrenalina foi usada com sucesso no passado e vem adquirindo maior popularidade atualmente. 11 Em recente revisão, Task Force Comittee (2002), utilizou-se como referências, na sua maioria, estudos em adultos para a indicação de noradrenalina no tratamento do choque séptico pediátrico. 1 Esta revisão selecionou 15 estudos clínicos, sendo apenas 3 estudos pediátricos e foram abordados, não apenas a indicação de noradrenalina no choque séptico com ênfase na faixa pediátrica, mas também seus efeitos hemodinâmicos, efeitos sobre o fluxo urinário, sobre metabolismo aeróbico e anaeróbico. Efeitos Hemodinâmicos A maioria dos estudos em adultos indica a noradrenalina no choque séptico hiperdinâmico refratário à dopamina. 12 Com relação aos estudos pediátricos, Ceneviva e Fioretto também indicaram o uso da noradrenalina nos casos com baixa resistência vascular periférica e principalmente naqueles associados com alto rendimento cardíaco, assim como nos choques dopamina resistentes. 8,13 A maioria dos estudos em adultos mostraram um aumento na pressão arterial média, de forma significante com a norepinefrina. 3,4,14-21 Martin e col., em estudo aleatório controlado em adultos com choque séptico hiperdinâmico, observaram aumento significante na pressão sistólica, significante, com a infusão de noradrenalina com dose de 0,5 a 5 μg/kg/min, por seu efeito em alfa receptores. 4 Outros estudos corroboram este mesmo resultado. 3,4,14-18 Efeitos Inotrópicos Estudos recentes confirmam o efeito inotrópico da noradrenalina, com aumento da pós-carga biventricular, com aumento significante da função ventricular direita. 7,9 Isto seria explicado em parte por estímulos beta-1 e por correção da hipotensão seguido por aumento da pressão de permeabilidade coronariana. 3 Metrangolo e col., em estudo de série de casos em adultos, mostraram que a melhora na função ventricular esquerda é um marcador de sobrevida no choque séptico. 22 Nessa revisão, apenas oito estudos em adultos avaliaram os efeitos inotrópicos da noradrenalina. Em seis estudos, a infusão de noradrenalina não alterou significantemente o índice cardíaco. 4,14-18 Em duas pesquisas 17,19, houve aumento do índice cardíaco mas em um deles a noradrenalina estava associada com a dobutamina.19 Schreuder e col. relataram em estudo aleatório que apesar da noradrenalina não aumentar o índice cardíaco, a fração de ejeção de ventrículo esquerdo e o volume de ventrículo direito, ocasionou elevação da resistência vascular pulmonar. Neste estudo, apesar do aumento da pós-carga, ocorreu melhora na relação entre a oferta e o consumo de oxigênio de ventrículo direito sendo a noradrenalina tão efetiva quanto à dopamina na performance do ventrículo direito. 15 A elevação da resistência vascular pulmonar e do índice de performance de ventrículo direito, com melhora da função ventricular direita com a noradrenalina foi demonstrada em estudo observacional, realizado por Martin e col. 14 O aumento do índice cardíaco, da fração de ejeção de ventrículo direito e do índice de trabalho de ventrículo esquerdo com o uso da noradrenalina foram relatados por Marik em estudo aleatório. 17 52 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva

Os estudos em crianças não analisaram os efeitos inotrópicos da noradrenalina. Efeitos No Fluxo Urinário e Função Renal A relutância no uso de substâncias alfa-adrenérgicas durante a década passada pode ser explicada pelo fato de que o aumento da resistência vascular sistêmica para manter o índice cardíaco poderia levar à insuficiente permeabilidade de órgãos vitais. Particularmente, devido ao alto risco de insuficiência renal aguda em pacientes sépticos. 18 Entretanto, nos últimos anos, os autores observaram um aumento do fluxo urinário com utilização da noradrenalina. Nessa revisão, tal variável foi avaliada em apenas quatro estudos em pacientes adultos. Redl Wenzl e col., em estudo prospectivo aleatório controlado demonstraram aumento da depuração da creatinina de forma significativa em adultos recebendo noradrenalina com dose inicial de 0,05μg/kg/min até manter a pressão arterial média maior que 60. 18 Em outros dois estudos em adultos, foi demonstrado aumento do fluxo urinário com noradrenalina. 4,16 Em apenas um estudo, foi verificado diminuição não significante do fluxo urinário com noradrenalina, mas com aumento na fração de filtração glomerular com a droga em baixas doses. 19 O fluxo urinário diminui como resultado da pressão de perfusão glomerular. A noradrenalina tem maior efeito na resistência arteriolar eferente que na aferente, com aumento na fração de filtração, normalização da resistência vascular renal, restabelecendo então o fluxo urinário. 7 Outro mecanismo para explicar o fato da noradrenalina aumentar o fluxo urinário, seria através da diminuição da liberação do hormônio antidiurético. Baroreceptores e receptores sino-aórticos e cardíacos são sensíveis à pressão e nos pacientes com restauração da pressão arterial, provavelmente ocorrerá inibição da secreção do hormônio. 3,4 Os estudos pediátricos não avaliaram os efeitos renais da noradrenalina. Efeitos no Metabolismo Aeróbico e Anaeróbico Com relação aos efeitos da noradrenalina no metabolismo de oxigênio, os resultados são conflitantes. Seis estudos em adultos avaliaram os efeitos da droga neste parâmetro. Marik e col. mostraram aumento significativo da oferta de oxigênio em adultos com infusão de noradrenalina de 0,18± 0,06 μg/kg/ min. 17 Outros dois estudos em adultos mostraram também este mesmo resultados. 16,19. Em relação à oferta de oxigênio, dois estudos não mostraram diferença com o uso da noradrenalina. 4,18 Um estudo mostrou diminuição da oferta de oxigênio com a noradrenalina, em comparação com a dopamina 15. O consumo de oxigênio aumentou com a infusão de noradrenalina em quatro estudos. 4,16,17,19 Não houve diferença no consumo de oxigênio em dois estudos. 4,15 A extração de O 2 aumentou em dois estudos. 4,15 Com relação ao metabolismo anaeróbico, a concentração sérica de lactato não se modificou com a noradrenalina em três estudos, 17,18,19 e diminuiu em apenas um estudo. 4 Os estudos pediátricos não avaliaram esse parâmetro. Efeitos na Perfusão Tecidual O conceito que a vasoconstrição excessiva, causada pela noradrenalina poderia levar à isquemia esplâcnica, está ultrapassado. 3 O ph gástrico intramucoso avalia a perfusão mesentérica, sendo a sua redução um indicador de prejuízo na utilização de oxigênio pelo tecido esplâcnico. Marik e col. mostraram que o uso da noradrenalina resultou em aumento do ph intramucoso gástrico, enquanto que com a dopamina houve redução do ph gástrico intramucoso. Então, ocorreu um aumento descompensado da necessidade de oxigênio com a dopamina, e uma melhora na utilização de oxigênio esplâcnico com a noradrenalina. 3,17 Um aumento no fluxo sangüíneo esplâcnico e da entrega de oxigênio em pacientes adultos em uso da noradrenalina foi relatado por Likewise e col. 3 Portanto, a terapêutica com a noradrenalina deve ser baseada, não apenas em reverter a hipotensão mas também em adquirir padrão ótimo em termos do metabolismo de oxigênio e perfusão tecidual. Este parágrafo não foi avaliado nos estudos pe diátricos. Efeitos adversos A noradrenalina poderia ser prejudicial em altas doses, resultando em vasoconstrição periférica grave e gangrena de membros. 11 Apenas um estudo, um relato de 4 casos clínicos em adultos mostrou associação da noradrenalina em choque séptico e o surgimento de gangrena periférica simétrica. 23 Volume 16 - Número 1 - Janeiro/Março 2004 53

Neste estudo, com um número restrito de casos, não foi possível determinar se o principal fator desencadeante da gangrena periférica, foi o choque, a CIVD, ou a administração de noradrenalina. Há uma especulação que a noradrenalina poderia contribuir para disfunção de múltiplos órgãos aumentando a mortalidade. Gonçalves e col. analisaram a relação entre noradrenalina e disfunção múltipla e concluíram que a noradrenalina falhou como preditor de mortalidade, não estando associada à disfunção de múltiplos órgãos. Dopamina versus Noradrenalina Apesar da dopamina ser considerada a droga vasopressora de escolha no choque séptico pediátrico, há casos refratários à dopamina, onde a noradrenalina mostrou ser benéfica. Em estudos em adultos foi relatada uma superioridade da noradrenalina, em relação à dopamina, em reverter as alterações do choque. Martin e col., em estudo aleatório controlado com 32 adultos com choque séptico hiperdinâmico, demonstrou que 93% dos pacientes recebendo noradrenalina tiveram sucesso em reverter o choque, enquanto que apenas 31% dos pacientes com dopamina conseguiram o mesmo efeito. 4 Foi documentado por Marik e col., que a dopamina poderia ter efeito deletério na balança de oxigênio enquanto que a noradrenalina poderia melhorar o uso de oxigênio esplâcnico. 17 Em relação aos efeitos inotrópicos, a noradrenalina pode ser tão efetiva quanto a dopamina, como demonstrado em estudo aleatório realizado por Scheuder, em adultos. 15 Há controvérsias, se baixas doses de dopamina durante a infusão de noradrenalina, traria alguma melhora no fluxo urinário. 20,21 Não existem pesquisas em crianças comprovando a superioridade da noradrenalina em relação à dopamina em reverter as alterações do choque. Mas a literatura vem demonstrando uma insensibilidade idade específica à dopamina, que tem sido reportada como cada vez menos eficaz em crianças. 1,8 Segundo revisão recente (2002), a dopamina continua sendo o vasopressor de escolha no choque séptico pediátrico, sendo a noradrenalina indicada nos casos refratários à dopamina. Noradrenalina versus Adrenalina Nesta revisão, há apenas um estudo aleatório em adultos que comparou os efeitos hemodinâmicos, de metabolismo do lactato e as variáveis de tonometria gástrica da associação dobutamina - noradrenalina com a adrenalina no choque séptico hiperdinâmico. Não foram observadas diferenças significativas nas medidas hemodinâmicas, mas em relação aos efeitos metabólicos e de utilização de oxigênio esplâcnico, a combinação noradrenalina-dobutamina mostrou ser mais apropriada. A utilização de adrenalina demonstrou alterações metabólicas e uso inadequado de oxigênio,apesar de transitórias 19. Em crianças não há estudos comparando a eficácia e segurança da noradrenalina com a adrenalina. Choque Resistente à Noradrenalina Joseph A. Carcillo, utilizando 31 crianças com sepse e 16 casos sem sepse como controle, realizou medidas séricas de nitrito e nitrato como um indicador da produção de óxido nítrico endógeno. As crianças sépticas, principalmente as hipotensas, possuíam maiores concentrações de nitrito e nitrato. Nas cinco crianças que receberam noradrenalina, haviam maiores concentrações de nitrito e nitrato, que eram associadas com maior necessidade da droga para manter a pressão arterial média no percentil 50 para a idade.então a hiporesponsividade à noradrenalina durante a sepse pode ser em parte um processo óxido nítrico mediado. 24 Conclusões A maioria dos estudos pediátricos e adultos evidenciou o uso da noradrenalina no choque séptico hiperdinâmico, ou seja, naqueles com baixa resistência vascular periférica e alto rendimento cardíaco, principalmente nos choques refratários à dopamina. Revisão recente sobre choque séptico pediátrico realizada pelo comitê Task Force, recomenda o uso da noradrenalina como droga de escolha nos choques hiperdinâmicos resistentes à dopamina, utilizando como referências para tal indicação, muitos estudos em adultos ou ensaios pediátricos não aleatórios. Entretanto, a fisiopatologia do choque e a resposta terapêutica é idade dependente. Então, estudos aleatórios controlados em pediatria são necessários para confirmar a indicação precisa da noradrenalina no choque séptico pediátrico. Em pacientes adultos a noradrenalina aumenta a pressão arterial média por aumento da resistência vascular sistêmica e, parece possuir também efeitos 54 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva

inotrópicos positivos. Com relação aos efeitos renais, em adultos, a maioria dos estudos demonstraram um aumento do fluxo urinário, sem evidenciar piora da permeabilidade tecidual com a droga. Com relação aos metabolismos aeróbico e anaeróbico, os estudos em adultos mostram dados conflitantes. Pesquisas sobre os efeitos hemodinâmicos, renais, metabólicos e de perfusão tecidual são necessários em pediatria. Apesar do papel importante da noradrenalina no choque séptico pediátrico, principalmente nos choques resistentes à dopamina, mais estudos são necessários para confirmar sua eficácia e segurança, assim como sua a indicação precisa nesta entidade clínica. Resumo Justificativa: Há controvérsias na literatura médica sobre o uso e os benefícios da noradrenalina. Objetivo: Avaliar o uso da norepinefrina em pediatria salientando seus efeitos, e eventos adversos nos parâmetros hemodinâmicos. Método: Revisão da literatura médica. As bases de dados Medline e Lilacs foram revisadas, de 1980 a 2002, utilizando os seguintes descritores de saúde: choque séptico ; norepinefrina ; suporte hemodinâmico ; suporte inotrópico. Resultados: Foram encontrados 24 artigos. 15 eram estudos clínicos (6 aleatórios, uma série de casos, um estudo de coorte e quatro estudos observacionais), mas somente três deles eram estudos clínicos em pacientes pediátricos, nenhum deles aleatório. Os autores analisaram os estudos mostrando o método, a intervenção realizada e os resultados. Em relação à terapêutica, a dopamina é ainda o vasopressor de primeira linha para casos de choque séptico com débito cardíaco alto e baixa resistência vascular periférica. Entretanto, no estado de choque hiperdinâmico há uma redução da resistência vascular periférica e baixa resposta às catecolaminas devido, em parte, a modificações intrínsecas nos receptores alfa-adrenérgicos. Conclusões: A literatura demonstra que a dopamina não é tão eficaz em crianças, mas não há estudos pediátricos mostrando superioridade da norepinefrina sobre a dopamina. Embora os autores reconheçam o importante papel da norepinefrina no manuseio do choque séptico pediátrico, principalmente naqueles resistentes a infusão de dopamina, mais estudos clínicos são necessários para confirmar a sua eficácia e segurança, assim como, o momento preciso da sua indicação nos pacientes pediátricos com choque séptico. Unitermos: norepinefrina, choque séptico, suporte hemodinâmico, pediatria, lactentes, cuidados intensivos. Referências 1. Carcillo JA, Fields AL, E task force committee members - Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med, 2002; 30:1365-1378. 2. Schexnayder SM - Pediatric septic shock. Pediatr Rev, 1999; 20:303-307. 3. Martin C, Viviand X, Leone M et al - Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med, 2000; 28:2758-2765. 4. Martin C, Papazian L, Perrin G et al - Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest, 1993; 103: 1826-1831. 5. Despond O, Proulx F, Carcillo JA et al - Pediatric sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Curr Opin in Pediatr, 2001; 13:247-253. 6. Quezado ZM, Natanson C - Systemic hemodynamic abnormalities and vasopressor therapy in sepsis and septic shock. Am J Kidney Dis, 1992; 20:214-222. 7. Tabbutt S - Heart failure in pediatric septic shock: utilizing inotropic support. Crit Care Med, 2001; 29:(Suppl 10):5231-5236. 8. Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F et al - Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics, 1998;102: e19. 9. Lobe TE, Paone R, Dent SR et al - Benefits of high-dose dopamine in experimental neonatal septic shock. J Surg Res, 1987; 42:665-674. 10. Garcia PC, Piva JP, Martha VF - Shock therapy in children. J Pediatr, 1999; (supple 2) 5185-5196. 11. Groeneveld AB, Girbes AR, Thijs LG - Treating septic shock with norepinephrine. Crit Care Med, 1999; 27:2022-2023. 12. Rudis MI, Basha MA, Zarowitz BJ - Is it time to reposition vasopressors and inotropes in sepsis? Crit Care Med, 1996; 24:525-537. 13. José Roberto Fioreto JR, Moreira FL, Ferrari GF et al - Sepsis em Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica. Rev Paul Pediatr, 1993; 11: 203-209. 14. Martin C, Perrin G, Soux P et al - Effects of norepinephrine on right ventricular function in septic shock patients. Intensive Care Med, 1994; 20:444-447. 15. Schreuder WO, Schneider AJ, Groeneveld AB et al - Effect of dopamine vs norepinephrine on hemodynamics in septic shock. Chest, 1989; 95:1282-1288. 16. Martin C, Eon B, Aknin P et al - Septic shock: a goal-directed therapy using volume loading, dobutamine and/or norepinephrine. Acta Anaesthesiol Scand, 1990; 34:413-417. 17. Marik PE, Mohedin M - The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA, 1994; 272:1354-1357. 18. Redle-Wenzl EM, Armbruster RWC, Edelmann G et al - The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Med, 1993; 19:151-154. 19. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C et al - Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: a prospective, randomized study. Intensive Care Med, 1997; 23:282-287. 20. Hoogenberg K, Smit AJ, Girbes ARJ - Effects of low-dose dopamine on renal and systemic hemodynamics during incremental norepinephrine infusion in healthy volunteers. Crit Care Med, 1998; 26: 260-265. 21. Hannemann L, Reinhart K, Grenzer O et al - Comparison of dopamine to dobutamine and norepinephrine for oxygen delivery and uptake in septic shock. Crit Care Med, 1995; 23:1962-1970. 22. Metrangolo L, Fiorillo M, Friedman G et al - Early hemodynamic course of septic shock. Crit Care Med, 1995; 23:1971-1975. 23. Hayes MA, Yau EHS, Hinds CJ et al - Symmetrical peripheral gangrene: association with noradrenaline administration. Intensive Care Med, 1992; 18:433-436. 24. Wong HR, Carcillo JA, Fields AI, Burckart G et al - Increased serum nitrite and nitrate concentrations in children with the sepsis s yndrome. Crit Care Med, 1995; 23:835-842. Volume 16 - Número 1 - Janeiro/Março 2004 55