Paciente de Alto Risco

Paciente de Alto Risco Novas Fronteiras do Bloqueio Estrogênico na Prevenção do Câncer de Mama Não há conflitos de interesse. Nunca recebi qualquer forma de pagamento ou auxílio financeiro de entidade pública ou privada para pesquisa ou desenvolvimento de métodos diagnósticos e terapêuticos ou, ainda, honorários como consultor de Indústria Farmacêutica. Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP

Fatores de Risco Sexo feminino Idade Menarca precoce Menopausa tardia Nuliparidade Primeira gestação após 35 anos NCCN Breast Cancer Risk Reduction v.1.2008

Fatores de Risco Doença proliferativa benigna Número de biópsias prévia Exposição à TH (combinada) Alto IMC Consumo alcoólico Alta densidade mamária NCCN Breast Cancer Risk Reduction v.1.2008

Paciente de Alto Risco Fatores de risco Antecedente familiar de 1º grau (mama e/ou ovário) História de exposição à radiação Hiperplasia Atípica Neoplasia Lobular in situ Mutações genéticas (BRCA 1 e 2; p53; PTEN) NCCN Breast Cancer Risk Reduction v.1.2008

Hormônio-dependência Identificação dos R E (Jensen e Jacobson, 1962)

Distribuição dos RE RE alfa Mama Endométrio Ovários Hipotálamo RE beta Rins Osso Cérebro Coração Pulmões Próstata Endotélio vascular

Distribuição dos RE segundo os subtipos moleculares N = 936 carcinomas invasivo α + β + α + β + α + β -- α -- β + Novelli et al. Breast Cancer Res 10(5); 2008

Distribuição dos RE segundo os subtipos moleculares ER-β + Axila positiva Maior agressividade Novelli et al. Breast Cancer Res 10(5); 2008

Selective Estrogen Receptor Modulator Tamoxifeno Toremifeno Droloxifeno Idoxifeno Arzoxifeno Raloxifeno Basedoxifeno Lasofoxifeno Ospemifeno

Novas Fronteiras do Bloqueio Estrogênico na Prevenção do Câncer de Mama O que os estudos randomizados nos indicam? Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP

TAMOXIFENO Redução do carcinoma contralateral Cuzick & Baum, Lancet 326(8449): 282, 1985 Metánalise - reduz 41% carcinoma contralateral (RE+) EBCCG - Lancet; 365: 1687-1717; 2005 Cochrane Review (2008) follow-up de 10 anos Carcinoma contralateral 1 ano 13% 2 anos 26% 5 anos 47% Cochrane Database Syst Rev. 2008

QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno NSABBP-P1 (1992-1998) 13.388 mulheres Idade (> 35 anos) 35-59 anos com RR 1,67% > 60 anos Neoplasia Lobular in situ Duração = 5 anos (TMX x placebo) FISHER et al., J Natl Cancer Inst. 16(97): 1652-62; 2005

QUIMIOPREVENÇÃO NSABBP-P1 (follow-up = 7 anos; n= 13.207) Redução de carcinoma invasivo 43% NNT = 47 (previnir 1 caso) RE + 62% Não reduziu casos de RE negativo Redução de neoplasia in situ 37% FISHER et al., J Natl Cancer Inst. 16(97): 1652-62; 2005

NSABBP-P1 QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno Carcinoma invasivo Placebo Tamoxifeno 50% 29% 14% FISHER et al., J Natl Cancer Inst. 16(97): 1652-62; 2005

QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno Italian Tamoxifen Prevention Study (1992-1997) 5.408 mulheres histerectomizadas / 35-70 anos Duração = 5 anos 14% com terapia hormonal 48% com ooforectomia bilateral VERONESI et al. J Natl Cancer Inst. 99(21): 727-37; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Italian Tamoxifen Prevention Study (1992-1997) 11 anos de follow-up Não houve benefício (RR=0,84; IC=060-1,17) VERONESI et al. J Natl Cancer Inst. 99(21): 727-37; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Italian Tamoxifen Prevention Study (1992-1997) Análise de subgrupo Alto risco + ovários preservados Redução de 77% (P=0,001) VERONESI et al. J Natl Cancer Inst. 99(21): 727-37; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno Royal Marsden Hospital Tamoxifen Chemoprevention Trial (1986-1996) 2.471 mulheres Idade = 30 a 70 anos História familiar Tamoxifeno por 8 anos 42% com terapia hormonal follow-up médio = 13 anos POWLES et al., J. Natl Cancer Inst. 99(4): 283-90; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Royal Marsden Hospital Tamoxifen Chemoprevention Trial (1986-1996) Carcinoma RE + RR =0,61 (IC = 0,43-0,86) Conclusão: TMX protegeu a longo prazo os carcinomas RE+ RE+ POWLES et al., J. Natl Cancer Inst. 99(4): 283-90; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno First International Breast Cancer Prevention Study (IBIS-I) (1992-2001) 7.152 mulheres prospectivo, duplo-cego e randomizado Idade = 35 a 70 anos Tamoxifeno por 5 anos Follow-up médio = 96 meses CUZICK et al., J. Natl Cancer Inst. 99(4): 272-82; 2007

QUIMIOPREVENÇÃO Tamoxifeno First International Breast Cancer Prevention Study (IBIS-I) Redução (1992-2001) Global 27% (p=0,04) RE + 34% CUZICK et al., J. Natl Cancer Inst. 99(4): 272-82; 2007

Metánalise - Tamoxifeno Chemoprevention of breast cancer RE + (~50% são prevenidos com Tamoxifeno) RE + 1 CUZICK J. Breast Cancer 15(1): 10-6; 2008

Raloxifeno MORE (The Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) Randomizado, duplo-cego N = 7.705; 1994-1999 4 anos de Raloxifeno (60 ou 120 mg/dia) X Placebo Menopausada com osteoporose Follow-up médio de 40 meses Reduziu fraturas em 49% Reduziu 72 % a incidência de Ca invasivo de mama Ettinger et al. JAMA; 1999

Raloxifeno CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) Randomizado, duplo-cego N=4.011 4 anos adicionais 60 mg (total 8 anos) Reduziu em 59% a incidência de Ca de mama 66% de redução para RE + Martino et al. J Natl Cancer Inst. 96(23): 1751-61; 2004

Tamoxifeno x Raloxifeno STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene P-2 trial) Randomizado, duplo-cego; 1999-2005 N= 19.747 TMX (20 mg/dia) X RLX (60 mg/dia) por 5 anos Vogel et al. J Natl Cancer Inst. 295(23): 2727-41; 2006

STAR - NSABP P2 N = 19.471 9.745 raloxifeno Evista 60 mg/dia 5 anos 9.726 Tamoxifeno Nolvadex 20mg/dia Follow up 4 anos RESULTADOS ASCO 06/2006 Vogel et al. J Natl Cancer Inst. 295(23): 2727-41; 2006

STAR - Resultados Raloxifeno Tamoxifeno Ca invasivo Ca in situ Ca uterino Fen. Tromb. 30 38 40 AVC Morte por AVC Fratura Catarata 21

STAR - Resultados Raloxifeno X Tamoxifeno Vogel et al. J Natl Cancer Inst. 295(23): 2727-41; 2006

STAR Conclusões Ambos os medicamentos reduziram a incidência de carcinoma invasivo em 50% O Raloxifeno não atuou sobre a neoplasia não invasiva Raloxifeno leva a menor risco de fenômenos tromboembólicos e cataratas Vogel et al. J Natl Cancer Inst. 295(23): 2727-41; 2006

ATAC Trial: 100 meses follow-up Contralateral / RE+ HR: 0,60 p=0,004 Lancet Oncol. 9(1): 45-53; 2008

Quimiprevenção: indicações Quimioprofilaxia Menopausada Risco 1,7 % BRCA 1 / 2? Hiperplasia endometrial www.nccn.org

Novas Fronteiras do Bloqueio Estrogênico na Prevenção do Câncer de Mama Quais as pacientes que se beneficiam do bloqueio hormonal? Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP

Bloqueio Hormonal: para quem? Tamoxifeno ou raloxifeno 35 anos com risco de Gail 1,7% em 5 anos Risco de Gail > 20% e expectativa de vida > 10 anos Biópsia prévia com Atipia / neoplasia lobular in situ ESCOLHA: comorbidades / presença de útero / idade DÚVIDAS: mutações genéticas / radioterapia torácica www.nccn.org Breast Cancer Risk Redution. 2008

Novas Fronteiras do Bloqueio Estrogênico na Prevenção do Câncer de Mama Quando usar a ooforectomia? Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP

Quando usar a ooforectomia? Portadoras de mutações gênicas BRCA 1 / 2 PTEN p 53 Idade precoce (30-40 anos após prole) Eisen et al. J Clin Oncol. 23(30): 7491-6; 2005

Quando usar a ooforectomia? Estudo caso-controle N = 1.439 Ca de mama; 1.866 controle Ooforectomia bilateral reduziu o risco para câncer de mama 56% - BRCA 1 46% - BRCA 2 (não significante) Eisen et al. J Clin Oncol. 23(30): 7491-6; 2005

Quando usar a ooforectomia? Idade da Ooforectomia para portadoras BRCA 1 Redução de carcinoma de mama < 40 anos: 64% (p=0,005) 40 50 anos: 50% (p=0,02) >50 anos: sem proteção (p=0,48) Eisen et al. J Clin Oncol. 23(30): 7491-6; 2005

Quando usar a ooforectomia? Conclusões SOB é efetiva para reduzir riscos de carcinoma de mama em portadoras de mutações genéticas A indicação deveria ser a mais precoce possível Eisen et al. J Clin Oncol. 23(30): 7491-6; 2005

Novas Fronteiras do Bloqueio Estrogênico na Prevenção do Câncer de Mama O que esperar das novas drogas? Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP

Futuro da quimioprevenção Redução dos efeitos colaterais Maior eficácia Atuar em pacientes portadoras de mutações genéticas Gil Facina Disciplina de Mastologia - UNIFESP