TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL. Prof. Eduardo J. Campos Leite Universidade Federal de Pernambuco Disciplina de Ginecologia

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1 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL Prof. Eduardo J. Campos Leite Universidade Federal de Pernambuco Disciplina de Ginecologia

2 Estrogênios? O que existe por trás desta linda mulher?

3 T R H : IMPORTÂNCIA USA: 38% das mulheres na pós-m. fazem TRH Em 2000: 46 milhões de prescrições de Premarin, segundo medicamento mais prescrito, > 1bilhão dól. 22,3 milhões de precrições de Prempro Aprovados pelo FDA: alívio dos sintomas da menopausa prevenção da osteoporose Desde metade dos anos 80, uso crescente de E + P

4 FASES DO CLIMATÉRIO Menopausa Climatério Perimenopausa Pré-menopausa Pós-menopausa Recente Tardia Idade em anos

5 FASE PRECOCE PERIMENOPAUSA FASE TARDIA Alterações menstruais Ondas de calor Sudorese Insônia Sintomas psicológicos Aumento de peso Diminuição da libido Atrofia vaginal Atrofia pele Perda de urina Dor no ato sexual Infecções Fragilidade dos ossos Achatamento das vértebras Aumento do risco cárdiovascular Elevação da pressão arterial

6 PROPEDÊUTICA DO CLIMATÉRIO Anamnese e Exame Físico Mamografia e USG das mamas USG Transvaginal Colposcopia e Colpocitologia Oncótica Densitometria Óssea Hemograma Completo Colesterol total HDL,LDL,VLDL Triglicerídeos Glicemia de jejum FSH, LH TSH Prolactina

7 Racionalidade da TRH Aumento da expectativa de vida Déficit hormonal de longa duração Alteração do ecossistema orgânico Comprometimento da homeostase Deterioração da saúde Baixa qualidade de vida

8 T R H / INDICAÇÕES Menopausa natural ou cirúrgica Síndrome do climatério peri ou pós-menopausal Saúde mental e sexual (prev. Doença Alzheimer)? Prevenção e tratamento da pele e do conjuntivo Prevenção e tratamento da atrofia urogenital? Prevenção e tratamento da DCV? Prevenção e tratamento da osteoporose

9 T R H : CONTRA-INDICAÇÕES Sociedade Européia de Menopausa Sangramento vaginal de origem desconhecida Doença hepática aguda Trombose venosa profunda Tromboembolismo agudo Câncer de mama Câncer do endométrio Alterações congênitas do metabolismo lipídico JAMA, Julho 2002

10 TRH / PRECAUÇÃO História familiar de câncer de mama e de trombose Antecedentes pessoais de hiperplasia atípica da mama Doenças auto-imune em atividade Meningioma Litíase biliar ( evitar a via oral ) e varizes Hipertensão arterial grave ( progestogênios ) Hipertrigliceridemia grave ( estrogênios ) Hipercolesterolemia grave ( progestogênios ) Estados depressivos ( progestogênios ) Endometriose e miomas ( estrogênios )

11 Tipos de tratamento Menopausa Com útero Comb.Sequencial estrogênio + progestogênio Combinado contínuo Estrogênio + progestogênio Sem útero Somente estrogênio contínuo

12 T R H - Esquemas Terapêuticos Estrogênio isolado contínuo Progestogênio isolado cíclico Estrogênio e progestogênio cíclicos Estrogênio contínuo e progestogênio cíclico mensal (mais utilizado mundialmente ) ou trimestral Estrogênio e progestogênio contínuos Estrogênio e androgênio cíclicos ou contínuos Tibolona contínua

13 Estrogênios/Efeito Benéfico/TRH Colesterol total e LDC-C HDL-C Acúmulo de LDL-C, nas paredes dos vasos Ação antioxidante Influxo éster colesterol nas artérias Agregação plaquetária Proliferação células musculares lisas das artérias Produção de elastina e colágeno na parede dos vasos Resistência periférica à insulina Vasodilatação arterial Prostaciclina/Tromboxane A2 Óxido nítrico Henderson et al, 1991 Brian, 1992

14 PEPI Objetivo: testar o impacto de vários esquemas de TRH, nos fatores de risco para doença coronariana População: 875 pac. saudáveis; tempo: 3 anos; 7 centros/usa idade média: 56,1 anos Estudo: prospectivo, randomizado, controlado Esquemas de TRH: Placebo EC: 0,625 mg/d EC + AMP cíclico ( 10 mg / 12d ) EC + AMP ( 2,5mg /d ) EC + PM cíclica ( 200mg /d ) JAMA, 1995

15 PEPI / sumário dos resultados Esquema terapêutico Placebo EC EC+AMPc EC+AMPcont. EC+PMc Parâmetros HDL-c - LDL-c - Triglicerídeos - Plasminogênio - Hiperpl.Endom JAMA, 1995

16 HERS Objetivo: TRH combinada x Prevenção Secundária DCV População: 2763 pac.com DCV, tempo:4,1a / 18 centros/usa idade média: 66,7a Estudo: prospectivo, randomizado, duplo-cego Esquema de TRH: EC: 0,625mg AMP: 2,5mg /d Todas as pacientes tinham DCV estabelecida JAMA, 1998

17 HERS Resultados Não houve diferença entre os dois grupos, no índice de ocorrências de IM ou morte por DC O risco de DC foi maior nos primeiros meses de uso e diminuiu com o decorrer do tempo: 0-4 m = RH: 2, m = RH: 1, m = RH: 1,18 JAMA, 1998

18 HERS Conclusões Pacientes com DC não devem começar TRH se o único propósito for prevenir recidivas Pacientes com DC já em uso de TRH, devem continuar com o tratamento de reposição JAMA, 1998

19 TRH x Prevenção Secundária de DCV Estudo ERA(Estrog Replacement and Ather.) 2000 N Tratamento Duração Objetivo Resultado 309 EEC + AMP 3,2anos Diâm.Art. Nenh.dif.. PHASE (Papworth HRT βE2+cNETA 3,0 anos Angina/IM Nenh.dif. Ather.Enquiry), 2000 PROREA (Postm.HR Ag βE2+12d/mês 1 ano Espess.Carót Nenh.dif. Atherosclerosis), d/3m,Gestod. WEST (Women s Estrog mg/dia, 17βE2 3 anos AVC/Morte Nenh.dif. for Stroke Trial), 2001 EPAT ( Estrog.and Prev mg/dia, 17βE2 2 anos Espess.Carót. Signif. Ather. Trial), LLM, se indic. de Klejin et al, ,5 17βE2+cDSG 2 anos Esp./Diâm.Carót. Nenh.dif. 0,15/EEC+cNGT

20 TRH x Prevenção Secundária de DCV Estudos em andamento Estudo N Tratamento Eventos Angiográficos.. WELL-HART (Women s Estrog.Prog βE2 c/ ou sem AMP Lipid Low.Horm.Aterosc.Regress. Trial) WAVE (Women s Angiograph.Vitam 400 EEC c/ou sem AMP e/ou and Estrog. Trial) Vitam. C e E e placebo EAGAR (Estrog.and Graft Atherosc. 100 EEC, reoclusão de bypass Research Study) Eventos Clínicos ESPRIT (Estrog.Prevent.of ReInfarction Trial)1017 Valerato de E2, 2mg/dia

21 TRH x Prevenção Primária de DCV Estudo N Tratamento Duração Objetivo Resultado EPAT(Estrog Prevention βE2 c/ou s/ 2 anos Espes.Carót. Retardou subc of Aterosc. Trial),2001 LLM Artereoscl, nõo LLM WISDOM (Women s Intern.Study of long EEC c/ou s/ AMP 10 anos Duration Oestrog UK after the Menopause) WHI (Women s Health EEC c/ou s/amp 8,5anos Initiaitve) UK

22 O ESTUDO W H I Mais de mulheres Em 40 centros americanos Idade entre 50 e 79 anos (média:63,2anos) Objetivo primário: efeito da TRH sobre risco de IM e de câncer de mama Objetivos secundários: avaliar risco AVC, embolia pulmonar, câncer intestino, fratura de bacia Tempo médio de observação: 8,5 anos JAMA, Julho 2002

23 O ESTUDO W H I GRUPO I Com útero GRUPO II Sem útero EEC 0,625mg AMP 2,5mg Controle Controle EEC 0,625mg JAMA, Julho 2002

24 O ESTUDO W H I Eventos Clínicos Risco Aumentado Risco relativo Intervalo confiança (95%) Risco absoluto ( mulh./ano) Ataques Cardíacos 1,29 1,02-1,63 7 (37/30) AVC 1,41 1,07 1,85 8 (29/21) Câncer de mama 1,26 1,00 1,59 8 (38/30) Tromboembolismo 2,11 1,58 2,82 8 (34/16) venoso Eventos Clínicos Risco Relativo Intervalo confiança Risco Diminuído (95%) Risco absoluto ( mulh./ano) Câncer Intestino 0,63 0,43 0,92 6 (10/16) Fraturas da bacia 0,66 0,45 0,98 5 (10/15)

25 O ESTUDO W H I CONCLUSÃO Os riscos à saúde excederam os benefícios com o uso combinado de estrogênios mais progestogênios em mulheres americanas saudáveis após o acompanhamento durante 5,2 anos. A taxa de mortalidade não foi afetada durante o estudo. O perfil risco- benefício encontrado, não é compatível com aquele exigido de uma intervenção viável que se disponha à prevenção primária de doenças crônicas e os resultados indicam que esta associação não deve ser iniciada ou continuada com o objetivo de fazer prevenção de doença cardíaca coronariana. JAMA, 2002

26 O ESTUDO W H I Fatos a considerar É o maior estudo sobre prevenção primária das doenças mais comuns em mulhers pós-menopausa No Início do estudo 66,6% das pacientes tinham mais de 60 anos de idade Foram avaliados os efeitos de um único regime terapêutico, por uma única via de administração, a oral O estudo mostrou aumento do risco de IM, Cancer de Mama, AVC, TEV e diminuição do risco de fraturas de quadril e de câncer de intestino Estes resultados devem ficar restritos ao regime terapêutico empregado Atualmente há uma tendência mundial para administração de baixas doses em mulheres com mais tempo de pós-menopausa Início precoce de TRH levaria à proteção cárdio-vascular?

27 Lancet, 2002

28 TRH de baixas doses: Presença de efeitos colaterais com as doses clássicas Pouca sintomatologia Longo tempo após a menopausa Risco relativo aumentado de uso de TRH Como uma primeira abordagem e se resultados insatisfatórios, usar doses convencionais

29 TRH / CONCORDÂNCIAS Tem como principal indicação: tratamento dos sintomas moderados e severos da síndrome clímatérica Queixas urogenitais: tratamento local Progestágenos somente para proteção endometrial Tanto o Estrogênio isolado, quanto E + P aumentam o risco de Ca. de mama, principalmente após 5 anos. O progestágeno parece contribuir bastante para com este aumento Reduz o risco de fratura por osteoporose Iniciar após os 65a para prevenir demência, não é recomendado Não podemos avaliar se diferentes vias de administração, promovem diferentes graus de risco e benefício Qualquer paciente candidata à TRH deverá submeter-se a avaliação clínica cuidadosa

30 TRH / DISCORDÂNCIAS O que significa TRH de curta ou de longa duração? A TRH aumenta, a curto prazo, o risco de doença coronariana? Por quanto tempo pacientes com sintomas devem ser tratadas? Há uma maneira mais aconselhável de se interromper a TRH? TRH melhora a qualidade de vida da mulher? Faz diferença o uso de E e P contínuos, se comparado ao uso de E contínuo e P seqüencial?

31 TRH / Assertivas Nem todas as mulheres na pós-menopausa necessitam de TRH. A individualização em cada caso, se faz necessária Uma boa avaliação clínica irá identificar aquelas sintomáticas que poderiam se beneficiar, não sem antes pesar riscos e benefícios Sempre que necessária, a TRH deverá ser prescrita em esquemas de baixas doses, pelo menor tempo possível Perspectivas: farmacogenética, farmacodinâmica e a farmacocinética, comporiam um futuro perfil da paciente menopausada candidata a TRH

32 CLIMATÉRIO Dieta Adequada SAÚDE Exercícios físicos Acompanhamento Médico

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