Histopatologia renal na Nefrite Lúpica

Histopatologia renal na Nefrite Lúpica Maria Fernanda Soares Patologista Citopar - Centro de Citologia e Patologia Paraná Professora Adjunta Departamento de Patologia - UFPR

Histologia do rim Características histopatológicas gerais da doença renal Patogênese da doença renal Histopatologia renal na nefrite lúpica Possíveis novos marcadores

Componentes do tecido renal

Glomérulos

Interstício e vasos

Túbulos

HE PAS Tri PAMS

BARREIRA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR ENDOTÉLIO MBG Rara interna Lâmina densa Rara externa PEDICELOS CARGA (-)

GLOMERULONEFRITES (GN) Alterações Histológicas Hipercelularidade endo / extracapilar Espessamento da MBG Hialinização e Esclerose Desaparecimento dos pés dos podócitos

GLOMERULONEFRITES Mecanismos imunológicos estão envolvidos na maioria das doenças glomerulares Deposição de Complexos Imunes contra Ags renais Intrínsecos: Colágeno IV Antígeno de Heymann / Receptor de Fosfolipase A2 (PLA2-R) Plantados: Exógenos drogas, agentes infecciosos Endógenos DNA, nucleoproteínas, IgA Complexos Imunes Circulantes LES, GNPI Anticorpos / ação citotóxica contra células glomerulares GESF, LM

Mecanismo central de desenvolvimento da nefrite lúpica: formação e/ou deposição de imunocomplexos nos glomérulos ativação de mecanismos efetores Complemento Leucócitos Macrófagos

Fatores importantes: Tamanho Carga Quantidade Avidez Downloaded from: StudentConsult (on 15 December 2011 03:03 PM) 2005 Elsevier

De onde vêm os auto-anticorpos na nefrite lúpica? Anti-ds DNA Anti-histonas Anti-nucleossomo Ligação Ac+nucleossomo: maior determinante de nefritogenicidade (OR: 3,4 25,8)

APOPTOSE MORTE CELULAR PROGRAMADA Condensação citoplasmática Fragmentação do DNA Condensação nuclear Bolhas citoplasmáticas

Ativação de células dendríticas na medula fenótipo inflamatório ativação Th1 e Th17

Histopatologia Renal na Nefrite Lúpica Envolvimento renal pelo LES = nefrite lúpica Elevado pleomorfismo Expressão clínica Expressão morfológica Acometimento renal: 50-75% dos pacientes; 6-36m após dx (1) Proteinúria: anormalidade mais freqüente Hematúria / leucocitúria: até 40% dos pacientes durante evolução (2) 1. Rose, Appel, Schur, 2003 2. Rivera, Lopez-Gomez, Perez-Garcia, 2004 3. Jurencák, 2009

Lesões renais no LES: aspecto, distribuição e gravidade variáveis Kark, 1955 Muehrcke, 1957 Pirani, Pollak, Churg, 1960 descrição das lesões Baldwin, 1970 Grishman, 1973 lesões proliferativas GN membranosa GN membranoproliferativa Necessidade de esquema classificatório: reconhecimento dos padrões de lesão estratificação dos pacientes comunicação de dados relevantes

1974 Reunião de Buffalo (NY) bases para as classes da OMS 1976 Sinniah e Feng primeira revisão 1978 Appel, Silva e Pirani incorporação dos algarismos romanos I II a II b III IV V Aspecto normal sob todas as técnicas Aspecto normal à MO; depósitos à IF e/ou EM GN mesangial; depósitos à IF e/ou EM GN proliferativa focal GN proliferativa difusa GN membranosa 1980 reunião do ISKDC em Paris 1982 CHURG revisão da classificação, com suporte formal da OMS 1995 nova revisão 2003 última classificação ISN / RPS

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais Classificação proposta ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004) I II III IV V VI GN mesangial mínima depósitos à IF GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM A GN proliferativa focal com lesões ativas A/ C GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas C GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes S-A GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas G-A GN proliferativa global difusa; lesões ativas S-A/C GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas G -A/C GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas S-C GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes G-C nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes GN membranosa depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV. GN esclerosante avançada mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões ativas residuais

Classificação proposta ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004) I II III IV V VI GN mesangial mínima depósitos à IF GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM A GN proliferativa focal com lesões ativas A/ C GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas C GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes S-A GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas G-A GN proliferativa global difusa; lesões ativas S-A/C GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas G -A/C GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas S-C GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes G-C nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes GN membranosa depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV. GN esclerosante avançada mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões ativas residuais

15000x

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais Classificação proposta ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004) I II III IV V VI GN mesangial mínima depósitos à IF GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM A GN proliferativa focal com lesões ativas A/ C GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas C GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes S-A GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas G-A GN proliferativa global difusa; lesões ativas S-A/C GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas G -A/C GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas S-C GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes G-C nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes GN membranosa depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV. GN esclerosante avançada mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões ativas residuais

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais Classificação proposta ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004) I II III IV V VI GN mesangial mínima depósitos à IF GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM A GN proliferativa focal com lesões ativas A/ C GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas C GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes S-A GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas G-A GN proliferativa global difusa; lesões ativas S-A/C GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas G -A/C GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas S-C GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes G-C nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes GN membranosa depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV GN esclerosante avançada mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões ativas residuais

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S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais Classificação proposta ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004) I II III IV V VI GN mesangial mínima depósitos à IF GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM A GN proliferativa focal com lesões ativas A/ C GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas C GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes S-A GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas G-A GN proliferativa global difusa; lesões ativas S-A/C GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas G -A/C GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas S-C GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes G-C nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes GN membranosa depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV. GN esclerosante avançada mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões ativas residuais

Pollak, 1973: gravidade e natureza das alterações / reversibilidade das lesões Índices de Atividade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983) Hipercelularidade endocapilar 0-3 Infiltração leucocitária 0-3 Depósitos hialinos subendoteliais 0-3 Necrose fibrinóide / cariorrexe 0-3 (x2) Crescentes celulares 0-3 (x2) Inflamação intersticial 0-3 Total 0-24 Índices de Cronicidade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983) Glomérulos escleróticos 0-3 Crescentes fibrosas / fibrocelulares 0-3 Fibrose intersticial 0-3 Atrofia tubular 0-3 Total 0-12

Principais contribuições do esquema classificatório ISN/RPS, 2003: Eliminação da definição de normalidade >50%: extensão mínima a partir da qual a lesão é considerada difusa Definição clara de lesões ativas e crônicas Definição quantitativa clara de nefrite lúpica terminal Pontos discutíveis: Subcategorias da classe IV LEWIS et al, 1987 IV-G-A: prognóstico mais favorável IV-S-A/C: pior prognóstico Pobreza de informações sobre compartimentos túbulo-intersticial e vascular (Hill et al., 2000) Baixo valor preditivo (Schwarz e Lewis, 2002)

Processo de classificação: trabalho em progresso Valor dos esquemas classificatórios: Avaliação sistemática das lesões Padronização das informações Estratificação dos pacientes orientação terapêutica Informações sobre comprometimento de cada compartimento através dos índices de atividade e cronicidade

Lesões vasculares Atenção renovada recentemente - IRn Espectro: Arterio / Arteriolosclerose Vasculopatia não-inflamatória necrosante ( vasculopatia lúpica ) MAT: Associada a SHU/PTT Associada a Acs antifosfolipídios Associada a doença mista do TC Vasculite necrosante (tipo PAN) Lesões necrosantes / vasculíticas em excesso ANCA associado?

Outros achados de ME Distribuição de depósitos em correspondência com IF Inclusões tubulorreticulares endoteliais interferon footprints corpo hematoxilínico TRI tactoids

What about new, alternative markers for activity and chronicity of lupus nephritis? New prognostic factors?

α -SMA (α-smooth MUSCLE ACTIN) 57 bxs - 32 pts; 20 patients (48 biopsies) with Class IV at first biopsy correlation of α-sma expression, an early marker of glomerular and interstitial response to injury, to AI and CI, renal scarring progression and response to treatment Interstitial α-sma immunostain in class IV LN patients was correlated with CI Mesangial α-sma and Interstitial α-sma expression in first biopsy predicted renal progression modality α-sma expression may be useful marker to predict prognosis in LN

α -SMA (α-smooth Muscle Actin)

CD68 (PGM1 cell surface antigen of macrophages) 71 pts with an initial biopsy (Bx1) and systematic control biopsy (Bx2) Subset of 30 biopsies stained with macrophage marker PGM1 glomerular and tubular lumenal macrophages were individual variables that correlated the best with clinical and outcome parameters the highest correlation with proteinuria of any morphologic variable at Bx1 significant correlation with SCr and progression to renal insufficiency

Markers of apoptosis - Caspase 3, Bcl-2 Nephrology 2005, Vol. 10, No. 3, 311-316. Expression of Fas, Bcl-2 and p53 molecules in glomerulonephritis and their correlations with clinical and laboratory findings. Uguz A, Gönlüsen G, Ergin M, Tuncer I.

Markers of EMT - Collagen IV, E-cadherin Lupus 2009, Vol. 18, No. 4, 355-360. Development of lupus nephritis is associated with qualitative changes in the glomerular collagen IV matrix composition. Tveita AA, Ninomiya Y, Sado Y, Rekvig OP, Zyskova SN. Epithelial mesenchymal transdifferentiation or transition (EMT) epithelial cells: loss of epithelial markers and acquisition of mesenchymal phenotype and fibrosing properties occured in stressed tubular epithelial cells and contribute to renal fibrosis