ANÁLISE ESTATÍSTICA DE SOBREVIVÊNCIA: UM ESTUDO COM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA Kelly Araúo César Uiversiae Caólica e Brasília Resumo Ese rabalho apresea a aálise esaísica e sobrevivêcia. Essa esima o risco e falha ou more ao logo o empo, que é gerao por meio a esimaiva a fução e sobrevivêcia. Poe-se efiir os experimeos com empos e via, que são variáveis aleaórias represeao os empos ese o iício o experimeo aé a ocorrêcia e um eveo e ieresse. Uilizao écicas em Aálise e Sobrevivêcia, foram realizaas aálises ãoparaméricas via Kapla-Meier e Tabela e Via para o esuo o empo e via e um grupo e paciees com câcer e mama, o períoo e 929 a 938 (Elisa, 992). Palavras-chave: aálise e sobrevivêcia; méoos ão-paraméricos; fução e cofiabiliae.. INTRODUÇÃO A Aálise Esaísica e Sobrevivêcia é um méoo esaísico usao para aálise e aos e sobrevivêcia erivaos e esuos e laboraórios, ou sea, ela esua, por exemplo, o empo em que um iivíuo sobrevive a um eermiao raameo e o empo e resposa a um ao raameo e por meio esa aálise, buscam ovos prouos farmacêuicos e raameos mais aequaos e acoro com caa siuação. Os mesmos méoos são aequaos para aplicações a cofiabiliae iusrial, ciêcias sociais e egócios, e ese caso leva o ome e Teoria a Cofiabiliae. Em oos os casos efii-se falha e cosieram-se os empos ere falhas. Falhas a sobrevivêcia poe ser morrer, recair, recuperar, ec, e a cofiabiliae poe ser falha e ies elerôicos, um mau fucioameo especificao e um prouo, ere ouros. Os empos ere falhas são variáveis aleaórias e por isso um os obeivos essa aálise é esimar a fução e isribuição e probabiliae ese variável, chamaa fução e sobrevivêcia uilizao para iso a Tabela e via e o Esimaor e Kapla-Meier. A Tabela e Via cosise em iviir o eixo o empo em cero úmero e iervalos, o que facilia a realização os cálculos quao há uma amosra grae. Já o esimaor e Kapla- Meier cosiera aos iervalos quao forem o úmero e falhas isias, o que possibilia maior precisão os cálculos. Para a compreesão a aplicação, escrevemos primeiramee uma breve fuameação eórica que irá ar algus coceios, explicações e fórmulas. Liceciaa o Curso e Maemáica a Uiversiae Caólica e Brasília
A aplicação apresea aos reais sobre um grupo e paciees com câcer os seios (Elisa, 992). Uma aálise e sobrevivêcia foi realizaa para respoer o empo méio e via esses paciees, a proporção e sobrevivêcia em períoos especificaos, a variâcia essas esimaivas, o úmero méio e ias para o qual % erão morrio. Por úlimo foi comparao o méoo a abela e via com o esimaor e Kapla-Meier. 2. PRELIMINARES A Aálise Esaísica e Sobrevivêcia uiliza aos que evolvem empo para um cero eveo, (como morrer, recair, recuperar), ou sea, ela esua o empo em que um iivíuo sobrevive a um eermiao raameo, o empo e resposa a um ao raameo, o empo em que um iivíuo esevolveu uma oeça, ec. Poemos exemplificar, cosierao a aálise a sobrevivêcia e paciees ifecaos com um vírus leal, cosierao que após ser aplicao uma eermiaa meicação e sabeo que o empo e sobrevivêcia esá seo regisrao em ias, o méoo poe respoer: Qual o úmero méio e ias compleaos aé a more e um iivíuo? Qual a porceagem e mores esperaa coferio ois aos e meicação? Qual o úmero e ias para o qual % os iivíuos erão morrio? Por meio esa aálise é possível verificar e eficiêcia os raameos, esevolver ovos prouos farmacêuicos, selecioar o raameo mais aequao para caa siuação, e acoro com os resulaos obios as pesquisas. O méoo esaísico aborao é ão-paramérico (ão é ecessário especificar a isribuição e probabiliae), seo eses, a Tabela e Via e Esimaor e Klapa-Meier. Para uma melhor compreesão ese esuo, a seguir, emos uma breve fuameação eórica. Defiição 2.. Aálise e Sobrevivêcia (ou Teoria a Cofiabiliae) é um méoo esaísico usao para aálise e aos e sobrevivêcia erivaos e esuos e laboraórios (muias vezes com aimais) ou e clíicas relacioaas a oeças aguas severas ou faais. Defiição 2.2. Tempo e Sobrevivêcia em geral, é efiio como o empo e ocorrêcia e um ao eveo. Ese eveo poe ser o esevolvimeo e uma oeça, resposa a um raameo, uma recaía, ou more. Tempos e Sobrevivêcia são ambém refereciaos como Daos e Sobrevivêcia, Observações exaas ou aia Observações ão Cesuraas. Defiição 2.3. Falha ou more é a ocorrêcia e um eermiao eveo, que poe ou ão ser pré-esabelecio o iício a pesquisa. Por exemplo, uma falha poe ser a more e um ser em esuo ou uma recaía, mas ambém poe ser cosieraa como a melhora o quaro clíico o paciee. Defiição 2.4. Daos Cesuraos ocorrem, quao algus sueios em esuo ão ermiam o eveo e ieresse, ou sea, falham aé o fim o esuo ou empo e aálise. Por exemplo,
algus paciees poem aia esar vivos ou em remissão o fial o períoo e esuo. Os exaos empos e sobrevivêcia eses sueios ão são cohecios. Eses aos são ambém chamaos observações cesuraas ou empos cesuraos. Exisem rês ipos e cesuras: A Cesura Tipo I é aquela, oe o ese será ermiao após um períoo pré-esabelecio e empo. Nese caso o esuo é iiciao com um úmero fixo e pessoas (ou quaisquer seres vivos). O empo e sobrevivêcia (ese o iício o experimeo aé a falha) é regisrao, ou sea, é obia uma observação exaa ou ão cesuraa. O empo e sobrevivêcia os seres que aia ão morreram aé o érmio o esuo ão será cohecio, por isso é regisrao o períoo míimo observao, iso é, a observação cesuraa. A Cesura Tipo II é aquela, oe o ese será ermiao após er ocorrio a falha em um úmero pré-esabelecio e seres sob ese. Traa-se e esperar aé que uma pare pré-esabelecia os seres morra. Dos sobrevivees são eão exraías as observações cesuraas. Na Cesura Tipo III o períoo e esuo é fixao e os seres eram o esuo em iferees empos urae aquele períoo. Algus poem morrer aes o fim o esuo e os empos e sobrevivêcia exaos eles são cohecios. Ouros poem ser reiraos aes o fial o esuo e assim, são perias as resposas. E aia em aqueles que poem esar vivos o fial o esuo. Para a pera e paciees, empos e sobrevivêcia é o míimo ese a eraa eles aé o úlimo coao. E para aqueles aia vivos, empo e sobrevivêcia é o míimo a eraa aé o fial o esuo. Eses ois úlimos gêeros cosiuem as observações cesuraas. Observação: O sial e + é usao como oação e uma observação cesuraa. Exemplo, 9+, iso quer izer, que uma cesura ocorre com 9 meses ou com 9 ias, ec. Poemos perceber que o empo e sobrevivêcia esá sueio a variações aleaórias, e como oa variável aleaória, possui uma isribuição. A isribuição o empo e sobrevivêcia é geralmee caracerizaa por rês fuções: (a) fução e sobrevivêcia, (b) fução esiae e probabiliae e (c) fução e risco. Deoao a variável aleaória empo e sobrevivêcia por T, emos: ) Fução e Sobrevivêcia (S() ou R()) é efiia como a probabiliae que um iivíuo sobreviva além e : S( ) = P( T > ) = P( T ) = F( ), oe F() é a fução e isribuição acumulaa. Nese caso F() represea a probabiliae e more aé o empo. Temos que, S()= e lim S( ) =
Na práica, se ão exisem observações cesuraas, a fução e sobrevivêcia é esimaa a seguie forma: úmero e paciees que sobrevivem após S ˆ ( ) = úmero _ oal _ e _ paciees (proporção e sueios que sobreviveram após ). 2) Fução Desiae e Probabiliae (f()) é a probabiliae, e more (ou falha) em um pequeo iervalo por uiae e empo. P( < T < + ) f ( ) = lim. Na práica, se ão exisirem observações cesuraas a fução f() é esimaa por: f ˆ( ) = úmero _ e _ paciees _ que _ morrem _ o _ i ervalo _ e a _ ( úmero _ oal _ e _ paciees) ( comprimeo _ i ervalo) 3) Fução e Risco (h()) é a probabiliae que um iivíuo morra em um iervalo muio curo e empo, ao que o iivíuo sobreviveu aé o iício o iervalo. P( T < + T ) h( ) = lim. Na práica quao ão exisirem observações cesuraas, a fução h() é esimaa por: º_ e _ paciees _ que _ morreram _ o _ i ervalo _ que _ iicia _ em _ h ˆ( ) = ( º_ e _ paciees _ que _ sobreviveram _ aé _ ).( comprimeo _ o _ i ervalo) = úmero_ e _ paciees_ que_ morrem_ por _ uiae_ e _ empo_ o _ iervalo = úmero_ e _ paciees_ que_ sobreviveram _ aé _ 3. ESTIMAÇÃO DA FUNÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA NA PRESENÇA DE CENSURA 3.- Tabela e Via A Tabela e Via ou Méoo Auarial é uma as mais aigas écicas esaísicas uilizaas para esimar caracerísicas associaas à isribuição os empos e falha. A cosrução e uma Tabela e Via cosise em iviir o eixo o empo em cero úmero e iervalos. Para caa um os iervalos esima-se para q ( ) a probabiliae e um iem falhar o iervalo, ). [ i i ˆ i
qˆ( ) = i úmero _ e _ falhas _ o _ i ervalo [ úmero _ sob _ risco _ em i i, ) ( úmero _ cesurao _ em [ i i, )) / 2 i Um ser esá sob risco o empo se aia ão falhou ou ão foi cesurao aé ese empo. A explicação para a segua pare o eomiaor, é que seres para os quais a cesura ocorreu o iervalo [ i, i ) são raaos como se esivessem sob risco urae a meae o iervalo cosierao. Observe que, ao que o ser ão morreu aé i, a sua probabiliae e morrer o iervalo [ i, ) é q i, e coseqüeemee a probabiliae e ão morrer é qi. Ieificação os ies a abela: O ermo (meio em ias, semaas, meses, horas e ec) é uilizao para ieificar o empo percorrio ese o iício a observação, seo que é o empo iicial a pesquisa e é o empo fial. O úmero e paciees que esão sob risco é eoao por, seo ese o úmero oal e paciees o iício a pesquisa. As falhas ou mores o esuo e pesquisa são aboraas, por iervalo. Assim eoamos como seo o úmero e falhas ou mores ocorrios o iervalo ). As cesuras, ambém são aboraas por iervalo e eoaa por e empo, é expresso como R ˆ( ). [ c. Em relação a probabiliae e more o períoo qˆ. E a proporção coicioal e sobrevivêcia é eoaa como Na Tabela, ecoramos as esimaivas a abela e via para o caso geral. Tabela : Esimaivas a Tabela e Via (empo) (risco) (falhas ou mores) 2 c = qˆ -% (probabiliae e more o períoo e empo) = q c - cesura ( c 2) c = q ˆ( ) R -% (proporção coicioal sobrevivêcia) ( c 2) c q = r c = = q c 2) c r q = r ( e
O méoo a Tabela e Via ormalmee uiliza poucos iervalos, e isso os á uma aproximação grosseira a veraeira proporção coicioal e a axa e moros/falhas. Uma forma e miimizar ese problema é usar o Esimaor e Klapa-Meier. 3.2- O Esimaor e Kapla-Meier O Esimaor e Kapla-Meier a sua cosrução cosiera aos iervalos e empo, quao forem o úmero e falhas isias. Ele é efiio a seguie forma: Supoha que exisem ies sob ese e K( ) falhas isias os empos < 2 < < k Ocasioalmee, poe ocorrer mais e uma falha o mesmo empo, o que é chamao e empae. Desa forma, usamos a seguie oação: : úmero e falhas o empo ; : úmero e ies sob risco (ão falhou e ão foi cesurao) em (exclusive). O esimaor e Kapla-Meier e R ˆ( ) é efiio como: Rˆ( ) = (( ) / )(( oe é o maior empo e falha meor que. ) / ))...(( ) / 2 2 2 Na Tabela 2, ecoramos o esimaor e Kapla-Meier para o caso geral. Tabela 2: Esimaor e Kapla-Meier c (cesuras) (falhas ou mores) (risco) R ) (proporção coicioal e sobrevivêcia) % c = T c ˆ( ) (( - )/ )=r T 2 c 2 c2 = 2 2 r (( 2-2)/ 2)=r 2......... c... c = ( ) ( )... r (-)(( - )/ )=r Tao os esimaores a abela e via quao o e Kapla-Meier, são sueios a variação amosral e, eão, é eseável que ehamos uma iéia e sua precisão. Uma esimaiva para a variâcia o esimaor e Kapla-Meier é aa por: ( 2 Var Rˆ( )) = Rˆ( ) [( / ( )) + ( 2 / 2 ( 2 2 )) +... + ( / ( ))]
oe é o maior empo e falha meor que. Esa expressão é cohecia como fórmula e Greewoo. Se a variação for pequea, mais preciso será o cálculo. 3- APLICAÇÃO Os aos abaixo represeam os empos e sobrevivêcia e um grupo e 2 paciees com câcer e mama obios e um grae hospial um períoo e 929 a 938. Os empos e via são aos em meses e as observações cesuraas êm um sial +. (Elisa, 992)..3.3+ 4+ 5 5.6 6.2 6.3 6.6 6.8 7.4+ 7.5 8.4 8.4.3.8 2.2 2.3 3.5 4.4 4.4 4.8 5.5+ 5.7 6.2 6.3 6.5 6.8 7.2 7.3 7.5 7.9 9.8 2.4 2.9 2 2 2. 23 23.4+ 23.6 24 24 27.9 28.2 29. 3 3 3 32 35 35 37+ 37+ 37+ 38 38+ 38+ 39+ 39+ 4 4+ 4+ 4 4 4+ 42 43+ 43+ 43+ 44 45+ 45+ 46+ 46+ 47+ 48 49+ 5 5 5+ 52 54 55+ 56 57+ 58+ 59+ 6 6+ 6+ 6+ 62+ 65+ 65+ 67+ 67+ 68+ 69+ 78 8 83+ 88+ 89 9 93+ 96+ 3+ 5+ 9+ 9+ + 5+ 7+ 25+ 26 27+ 29+ 29+ 39+ 54+ Na Tabela 3, apreseamos a abela e Kapla-Meier, observao a mesma poemos esimar as probabiliaes e sobrevivêcia em e 5 aos. Cosierao que um mês em 3 ias. Aplicao a fórmula o esimaor e Kapla-Meier emos que, a esimaiva e sobrevivêcia em = ao é R ˆ (2) Rˆ(,8) = 89,4%. Realizao um cálculo mais preciso, emos por ierpolação que x = Rˆ (2) = 88,6%. Tal cálculo foi obio a seguie forma:,8943,8895 x,8895 = 2,2,8 2,2 2 A esimaiva e sobrevivêcia em = 5 aos é R ˆ (6) = 45,%. Iso sigifica que a probabiliae e um paciee sobreviver mais que um ao é 88,6% e a probabiliae e sobreviver mais que cico aos é 45,%. Após um ao 3 pessoas erão falecio. E após cico aos 6 pessoas erão falecio. Coferio ois aos e meicação o úmero e mores esperao é e 38 pessoas. O úmero e ias para o qual % os paciees erão morrio é aproximaamee um ao. A variâcia relacioaa a um e cico aos é relaivamee pequea, seo: Var( Rˆ(.8)) =,82278 e a Var ( Rˆ(6)) =,24848.
O empo méio e via os paciees em esuo, represeao pela meiaa, é aproximaamee 5 meses. Tabela 3: Esimaivas e Kapla-Meier para os aos em esuo c (falhas ou (risco) (meses) R( )-% (proporção (cesuras) mores) coicioal e sobrevivêcia) 2 %,3 2 99,74% 5 3 8 98,333% 5,6 4 7 97,493% 6,2 5 6 96,652% 6,3 6 5 95,82% 6,6 7 4 94,97% 6,8 8 3 94,3% 7,5 93,283% 8,4 92,435% 8,4 2 9 9,587%,3 3 8 9,739% 4 7 89,89%,8 5 6 89,43% 2,2 6 5 88,95% 2,3 7 4 87,347% 3,5 8 3 86,499% 4,4 9 2 85,65% 4,4 2 84,83% 4,8 2 83,955% 5,7 23 98 83,98% 6,2 24 97 82,24% 6,3 25 96 8,384% 6,5 26 95 8,528% 6,8 27 94 79,67% 7,2 28 93 78,84% 7,3 29 92 77,958% 7,5 3 9 77,% 7,9 3 9 76,244% 9,8 32 89 75,388% 2,4 33 88 74,53% 2,9 34 87 73,674% 2 35 86 72,88% 2 36 85 7,96% 2, 37 84 7,4% 23 38 83 7,248%
23,6 4 8 69,38% 24 4 8 68,53% 24 42 79 67,646% 27,9 43 78 66,779% 28,2 44 77 65,9% 29, 45 76 65,44% 3 46 75 64,77% 3 47 74 63,3% 3 48 73 62,442% 32 49 72 6,575% 35 5 7 6,78% 35 5 7 59,84% 38 55 66 58,934% 4 6 6 57,968% 4 63 58 56,968% 4 64 57 55,969% 42 66 55 54,95% 44 7 5 53,874% 48 76 45 52,677% 5 78 43 5,452% 5 79 42 5,227% 52 8 4 48,97% 54 82 39 47,75% 56 84 37 46,426% 6 88 33 45,9% 78 99 22 42,972% 8 2 4,926% 89 3 8 38,652% 9 4 7 36,379% 26 5 6 3,36% Abaixo emos a represeação gráfica o Esimaor e Kapla-Meier.
Figura Represeação Gráfica as Proporções Coicioais e Sobrevivêcia e um grupo e 2 paciees com câcer a mama obios e um grae hospial um períoo e 929 a 938 com relação às esimaivas e Kapla-Meier. Na Tabela 4, apreseamos a abela auarial com iervalos e um ao, para esa aplicação. A esimaiva e sobrevivêcia em = ao é R ˆ (2) = 89,2% e = 5 aos é R ˆ (6) = 46,8%. Iso sigifica, que a probabiliae e um paciee sobreviver mais que ao é 89,2% e a probabiliae e sobreviver mais que cico aos é 46,8%. Após um ao 3 pessoas erão falecio. E após cico aos 6 pessoas erão falecio. Coferio ois aos e meicação o úmero e mores esperao é e 38 pessoas. O úmero e ias para o qual % os paciees erão morrio é aproximaamee um ao. Realizao uma ierpolação liear, emos que o empo méio e via é 54 meses, ou sea, R ˆ (54) = 5%. Tal cálculo foi obio ecorao a meiaa a seguie forma:,5388,468,5,468 = 6 48 6 x Tabela 4: Esimaivas a Tabela e Via para os aos em esuo. - (ao) - - (risco) (falhas ou mores) c - (cesuras) Abaixo emos a represeação gráfica a Tabela e Via. qˆ - (probabiliae e more o períoo e empo) R ˆ( ) (proporção coicioal e sobrevivêcia) -2 2 3 3,9,% 2-24 5 25 2,22 89,2% 24-36 8,38 69,4% 36-48 69 6 8, 59,87% 48-6 45 6 6,43 53,88% 6-72 33,36 46,8% 72-84 22 2,93 44,53% 84-96 9 2 2, 4,39% 96-8 5 3 35,9% 8-2 2 5 35,9% 2-32 7 4,2 35,9% 32-44 2 28,72% >44 28,72%
Figura 2 Represeação Gráfica as Proporções Coicioais e Sobrevivêcia e um grupo e 2 paciees com câcer a mama obios e um grae hospial um períoo e 929 a 938 com relação às esimaivas a abela e Via. Comparao os esimaores e Kapla-Meier com os esimaores a Tabela e Via, poe-se oar que ão há muia ifereça ere as probabiliaes coicioais e sobrevivêcia, seo assim, qualquer um os méoos poeria ser uilizao. Claro que, o méoo a Tabela e Via é mais rápio e ser obio em relação aos cálculos realizaos o méoo e Kapla-Meier. 4. CONCLUSÃO O obeivo básico a aálise e sobrevivêcia é esimar o risco e falha ao logo o empo, que é gerao por meio a esimaiva a fução e sobrevivêcia. Poe-se efiir os experimeos com empos e via cuas uiaes eham como variável epeee os empos, observaos ese o iício o experimeo aé a ocorrêcia e um eveo e ieresse. Uma caracerísica presee eses ipos e esuos é a preseça e cesuras, que é a ão observação o empo e ocorrêcia o eveo. As esimaivas poem ser obias a parir e méoos ão-paraméricos (que ão supõe ehuma isribuição associaa). Verificou-se aravés a Tabela e Via e e Kapla-Meier a aálise e sobrevivêcia os paciees com câcer a mama. Houve uma relaiva ifereça ere os resulaos obios pelos ois méoos, ficao a cargo o pesquisaor escolher o méoo mais aequao e acoro com os seus ieresses. Com esa pesquisa pue perceber que uma aálise esaísica os empos e via e obeos ou pessoas em esuo em sio realizaa em iversas áreas o cohecimeo, especialmee em egeharia e ciêcias bioméicas. Após oo ese processo e esuo-pesquisa, pue compreeer os coceios básicos a aálise e sobrevivêcia, a esimação ão paramérica as fuções e sobrevivêcia e, com uma aplicação, reforcei os cohecimeos aquirios.
Dese á, cocluo que o rabalho é e grae valia, pois o mesmo coribui para o meu crescimeo profissioal e pessoal. Uma sugesão para esuos fuuros seria: fazer uma aplicação comparao a aálise e sobrevivêcia e um grupo e paciees em relação à iae, sexo e raameos. BIBLIOGRAFIA Borges, Wager S; Colosimo, Erico A; Freias, Mara A. (996) Méoos Esaísicos e Melhoria a Qualiae Cosruio Cofiabiliae em Prouos. ABE- Associação Brasileira e Esaísica, São Paulo, 27p. Dowig, Douglas; Clark, Jeffrey. (2) Esaísica Aplicaa. E. Saraiva, São Paulo, 455p. Lawless, J. F.(982) Saisical Moels a Lifeime Daa. E. Joh Wiley & Sos. Maris, Gilbero A. (22) Esaísica Geral e Aplicaa. E. Alas, São Paulo, 47p. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA Lee, Elisa T. (992) Saisical Mehos for Survival Daa Aalysis. E. Joh Wiley & Sos.