Controlar os sintomas induzindo a remissão da doença,

1 TRATAMENTO CLÍNICO Profa. Cyrla Zaltman Dra Márcia Henriques Magalhães Costa Nutricionista Cristina Fajardo Diestel A etiologia da DII é desconhecida e multifatorial, consequentemente não existe um tratamento padrão para a D Crohn e a retocolite ulcerativa. Entretanto, como a inflamação é o produto final da patogênese da DII, as pesquisas clínicas e experimentais visam o entendimento de todas as etapas envolvidas no processo inflamatório e se voltam para o desenvolvimento de drogas que possibilitem o bloqueio ou ativação de diferentes células, receptores e mediadores participantes da cascata inflamatória visando o término da inflamação e a recuperação intestinal. O tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII) tem como objetivos: Controlar os sintomas induzindo a remissão da doença, Otimizar a qualidade de vida, Minimizar a toxicidade dos medicamentos utilizados a curto e longo prazo, Retardar e reduzir as recidivas da atividade da doença, Restaurar e manter o estado nutricional e Promover o desaparecimento das lesões inflamatórias. 1. ABORDAGEM FARMACOLÓGICA DAS DII É de fundamental importância a abordagem multidisciplinar no atendimento ao paciente com DII. Este se caracteriza por ser predominantemente ambulatorial, visando não apenas o bem estar do paciente, mas também a redução de custos hospitalares. O serviço

2 envolvido com o atendimento dos pacientes com DII deve apresentar algumas facilidades no atendimento, como: rapidez no acesso à marcação de consultas, acesso irrestrito aos pacientes com piora ou alteração dos sintomas, tempo e espaço adequados para pacientes ambulatoriais e internados e disponibilidade de sanitários limpos para pacientes internados ou não. Atualmente existem várias possibilidades terapêuticas que incluem o uso de aminossalicilatos, antibióticos, corticosteróides, imunomoduladores, probióticos, terapias nutricionais e terapias biológicas. Novas drogas estão sendo disponibilizadas no mercado assim como diferentes indicações têm surgido para medicamentos já há muito empregados no tratamento das DII. Como estas diferentes formas de tratamento não atuam necessariamente nas mesmas etapas do processo inflamatório, elas podem ser utilizadas de forma conjunta (adições) ou gradativamente substituídas (substituições) de acordo com a localização e agressividade da doença. As opções terapêuticas têm sido norteadas por evidências a partir de revisões sistemáticas de toda a literatura mundial. Os diferentes níveis de evidência geram diferentes recomendações, conforme descritos a seguir:¹ Grau A Meta-análise de estudos controlados randomizados (ECR), ou pelo menos um estudo controlado randomizado, Grau B estudos controlados não randomização, estudos experimentais bem desenhados e estudos não experimentais, Grau C Série de casos de baixa qualidade, Grau D Opinião especializada sem avaliação crítica explícita, ou baseada em pesquisa de laboratório.

3 É importante ressaltar que independente da opção terapêutica, o tratamento deve ser individualizado e discutido com o paciente antes de ser implementado, o que facilitará a aderência terapêutica, que deverá ser de uso continuo e por tempo indeterminado. Ao médico cabe se familiarizar com os medicamentos que estão disponíveis no mercado, pois este conhecimento poderá ser utilizado nas explanações sobre as possibilidades terapêuticas tanto para os pacientes com DII como a seus familiares objeto de demanda continua em consultórios e ambulatórios. colaterais? Que medicamentos dispomos? Quais seus efeitos benéficos e 1.1. AMINOSSALICILATOS Esta classe de medicamentos é a mais antiga e mais comumente utilizada no tratamento das DII. 1.1.1. Sulfassalazina (SFZ) Composta pela sulfapiridina e ácido 5 aminosalicilico (5-ASA, mesalamina) ligadas por uma ponte diazo². Apresentação: 500mg, comprimidos Ação: Apresenta pouca absorção (10% da dose ingerida) no trato digestivo alto e sua clivagem é realizada por bactérias colônicas após alcançar o cólon direito sendo liberados 2 fragmentos: 5-ASA (parte ativa e antiinflamatória da molécula) e sulfapiridina (parte sem atividade terapêutica que auxilia no transporte do 5- ASA impedindo sua absorção no intestino delgado o que possibilita o seu alcance até a mucosa colonica) Efeitos adversos: apesar de ser eficaz no tratamento da RCUI e da D Crohn, esta droga apresenta efeitos adversos em mais de 50% dos

4 pacientes, que ocorrem nas 3 primeiras semanas de tratamento em conseqüência da presença da fração sulfapiridina no medicamento. Os efeitos podem ser: a) Dose-dependentes (10-45%) como náuseas, vômitos, anorexia, dispepsia, cefaléia, astenia, anemia hemolítica. b) Reações idiossincrásicas se manifestam através de febre, hepatite, pancreatite, pneumonite e agranulocitose, oligospermia, rash cutaneo. c) Competitivo com a absorção de folato acarretando anemia megaloblastica, motivo pelo qual sempre devemos suplementar com acido fólico. Seu uso é contra-indicado em pacientes com alergia a sulfa. 1.1.2. 5 Aminossalicilico (5-ASA) e seus derivados Estes medicamentos apresentam diferentes formas de liberação do 5-ASA, ocorrendo geralmente no intestino delgado. Por não serem absorvidos (têm ação tópica) apresentam menos efeitos adversos, entretanto por seu maior custo, devem ser utilizados no caso de intolerância a sulfassalazina². Apresentação: comprimidos, cápsulas, enema, supositório. A utilização por via oral ou retal dependerá da localização da DC e da RCUI. Para uso oral os derivados de 5-ASA apresentam-se no mercado sob diferentes formas de liberação: medicamentos de liberação controlada (Pentasa ) composta por microgrânulos de etilcelulose que liberam uniforme e gradativamente o 5-ASA a partir do jejuno e as de liberação lenta, que são as mais comumente empregadas, sendo recobertas por um

5 envelope que se dissolve em ph 7,0 no íleo distal e colon (Mesacol, Asalit )(Tabela 1) Tabela 1 Aminossalicilatos Nome Substância ativa Formulação Liberação comercial Sulfassalazin Sulfapiridina + 5ASA Comprimidos -500mg Colônica a Asalit Mesalazina (5ASA) Comprimidos-400mg íleo terminal e colo Asalit Mesalazina (5ASA) Supositórios-250mg/ Reto 500mg Asalit Mesalazina (5ASA) Enema- 3g Reto ate ang.esplênico Mesacol Mesalazina (5ASA) Comprimidos-400mg íleo terminal e colo Pentasa Mesalazina (5ASA) Cápsulas-500mg jejuno/íleo terminal Indicação: a sulfassalazina e os derivados de 5-ASA podem ser utilizados para indução e na manutenção de remissão na RCUI 2,3,4. Auxiliam na redução do risco de câncer colorretal em até 75% pacientes com RCUI. 5,6 Tem menor eficácia na indução e manutenção da remissão da DC. 7 Efeitos adversos: São bem tolerados por serem leves, como a cefaléia transitória, desconforto abdominal e diarréia. Embora raros, alguns efeitos colaterais são relevantes e incluem diarréia sanguinolenta aguda, pneumonite, pericardite, nefrite intersticial (idiossincrasia) e trombocitopenia. 8,9 Monitoramento: no caso de pacientes com insuficiência renal ou outras doenças crônicas é recomendada realização de hemograma completo com dosagem da creatinina sérica a cada 3 a 6 meses ². 1.2. CORTICOIDES São potentes antiinflamatórios e tem sido empregados desde 1950 no tratamento da DC e da RCUI. Sua atuação consiste no bloqueio da

6 fosfolipase A2 na cascata do acido araquidônico alterando o equilíbrio entre prostaglandinas citoprotetoras e leucotrienos pró-inflamatórios, estimula apoptose de linfócitos da lamina própria e suprime a transcrição de interleucinas.10 Os mais utilizados são a prednisona, prednisolona por via oral ou hidrocortisona ou metilprednisolona intravenoso. Podemos empregar hidrocortisona via retal sob a forma de enema (forma artesanal) (Tabela 2) Tabela 2- Apresentações, formas de utilização e dosagens dos corticosteróides Substância Apresentação Via Dosagem ativa Prednisona comprimidos oral 20mg, 5mg Metilprednisolon ampolas venosa 20 mg a Hidrocortisona ampolas venosa, 100 mg retal Budesonida cápsulas oral 3 mg Hidrocortisona ampolas retal 100 mg Budesonida comprimidos retal 2,3 mg dispersíveis Com o intuito de reduzirmos os efeitos colaterais sistêmicos e maximizarmos os efeitos tópicos dos corticóides, análogos orais têm sido empregados por apresentarem pouca absorção, biodisponibilidade limitada e extenso metabolismo de primeira passagem reduzindo sua toxicidade. Exemplificando, a budesonida (Entocort ) empregada via oral pode ser utilizada na terapêutica da DC ileal ou de colon direito e na hemicolite / proctosigmoidite ulcerativa sob a forma tópica ( via retal). Não existem estudos relacionados ao uso de Deflazacort (Calcort ) nas DII ².

7 Efeitos adversos: ocorrem em 50% dos casos, com menor prevalência ao se utilizar a budesonida 11. Precoces: face em lua cheia, dificuldade de cicatrização de ferimentos, acne, distúrbios do sono e do humor, intolerância a glicose. Tardios (mais de 12 semanas): osteoporose, osteonecrose da cabeça do fêmur, catarata subcapsular, miopatia, susceptibilidade a infecções. Se sua retirada for realizada de forma não progressiva podem surgir insuficiência supra-renal aguda, mialgia, mal estar, artralgia ou hipertensão intracraniana, síndrome de pseudo-reumatismo. Monitoramento: densitometria óssea periódica para pacientes em uso de corticoterapia por mais de 3 meses; exame oftalmológico; glicemia 1.3. IMUNOMODULADORES 1.3.1. Azatioprina e 6 Mercaptopurina (AZA e 6MP) São agentes imunossupressores que inibem a síntese de ribonucleotideos, induzem apoptose dos linfócitos T. A azatioprina (Imuran ) é o seu precursor S-imidazol da 6 mercaptopurina ( Purinethol ), um análogo da purina e o produto final de sua metabolização são nucleotídeos da tioguanina 12 Ação: São empregadas no tratamento da D Crohn e na retocolite ulcerativa, mas o tempo mínimo para se avaliar a sua máxima eficácia é de cerca de 3-6 meses. Por este motivo alguns especialistas sugerem que a dose da droga deva ser gradativamente

8 aumentada até se alcançar uma leucopenia leve (3000 a 5000 X 10 9 /L), quando a resposta se tornaria mais rápida. A dosagem dos metabólitos 6-thioguanina nucleosídeo (metabolito ativo) e 6 metilmercaptopurina (metabólito por vezes associado a hepatotoxicidade) pode auxiliar ao clinico na utilização de doses que variam entre a eficácia e a toxicidade da droga. Ou seja, verificar se a não resposta significa a presença ou não de doses adequadas. 13 Interações medicamentosas: A administração conjunta com alopurinol deve ser evitada e se necessária, a dose da azatioprina deve ser reduzida em 25%. Efeitos adversos: podem ocorrer em cerca de 20% pacientes. Os principais são: intolerância gastrointestinal, pancreatite aguda / hepatotoxicidade (<5%); supressão da medula óssea / leucopenia (3%); alergia (rash cutâneo, febre e dor abdominal); mialgia, cefaléia e diarréia (cessam após suspensão da medicação), predisposição a infecções sistêmicas virais (Herpes zoster, CMV). A intolerância a uma das medicações não inviabiliza a tentativa de troca pela outra antes de se considerar outro tipo de terapêutica ou cirurgia. Monitoramento: hemograma completo semanal enquanto a dose estiver sendo ajustada, seguidos de hemograma completo e provas de função hepática trimestrais. A dosagem dos metabólitos da droga pode auxiliar na avaliação da aderência, no ajuste da dose e acompanhamento da toxicidade. Na presença de alterações críticas como leucócitos abaixo de 3000/µl, plaquetas abaixo de 70 x 10 3 /µl e queda de hemoglobina maior que 20%, AST acima de 50/µl, sinais de pancreatite, deve-se descontinuar a droga. Os valores devem ser monitorados semanalmente e após a normalização uma nova tentativa pode ser realizada utilizando metade da dose, exceto nos

9 casos de pancreatite. No caso de recorrência a medicação não deve ser reintroduzida.. 1.3.2. Ciclosporina 13 Ação: atua inibindo reversivelmente o gene de transcrição da IL2, reduzindo a atividade das células T citotóxicas. Os resultados pouco satisfatórios com a ciclosporina, no que se refere à melhora clínica e retardo na indicação de colectomia precoce (50%) e tardia (33%), podem estar relacionados à biodisponibilidade inconsistente da forma oral. Efeitos adversos: nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertricose, hiperplasia gengival, tremores, parestesias, doenças imunoproliferativas e crises convulsivas. Monitoramento: A medida da pressão arterial, o hemograma, a função renal e a concentração de ciclosporina (visando a 100 a 200 ng/ml) são aconselháveis com 0,1 e 2 semanas e depois mensalmente. As dosagens do colesterol e do magnésio são apropriadas antes do início da terapia. 1.3.3. Metotrexate (MTX) 14, 15 É um antagonista do ácido fólico com atividade antimetabólica e antiinflamatória e atua inibindo a dihidrofolato-redutase, timidina sintetase e outras enzimas envolvidas na síntese do DNA, produção de IL1 e induzindo a apoptose de população de linfócitos T. Ação: A biodisponibilidade da forma oral é de cerca de 100% nas doses inferiores a 25mg/semana. Doses maiores da droga saturam o mecanismo de transporte intestinal da medicação, sendo indicada a

10 via intramuscular, por facilitar a aderência ao tratamento e reduzir os efeitos adversos gastrointestinais. Efeitos adversos: Menores: náuseas e cólicas abdominais (relacionados ao antagonismo do ácido fólico, e contemporizados pela administração simultânea do mesmo na dose de 1mg/d). Outros: fibrose hepática ( se dose > 1,5g em grupos de obesos e alcoolistas), alterações nas provas de função hepática, alopécia, pneumonite, hipersensibilidade, e teratogenicidade. Contra-indicação: durante a gestação. Deve ser reforçada a necessidade do uso de métodos contraceptivos para pacientes de ambos os sexos em fase reprodutiva. Monitoramento: Realização de hemograma completo e hepatograma mensalmente. No caso de elevação das enzimas hepáticas é recomendada a suspensão da medicação ou realização de biópsia hepática. 1.3.4. Micofenolato de Mofetil 2,13 Ação: Inibe a proliferação linfocitária por bloqueio seletivo da síntese dos nucleotídeos das células T. É mais potente que a Azatioprina e de início mais rápido. Efeitos adversos: Mais freqüentes: náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, constipação, candidíase oral e anorexia Outros: febre, dor torácica, astenia, mialia, cefaléia, leucopenia. Raros: fibrose pulmonar e pneumonite intersticial.

11 Interação: A utilização concomitante com antiácidos ou colestiramina reduz sua biodisponibilidade. A associação com aminossalicilatos promove um aumento dos efeitos clínicos do mofetil, entretanto há simultâneo aumento dos efeitos adversos gastrointestinais. Monitoramento: Realização de hemograma completo mensalmente. 1.3.5. Tacrolimus 16 Antibiótico macrolídeo derivado do fungo Streptomyces tsukabaensis com ação semelhante a da ciclosporina sendo, entretanto 10 a 100 vezes mais potente que esta. Ação: inibe a primeira fase de ativação das células T, inibindo a ativação da transcrição de IL2, IL3, IL4, fator formador de colônia de macrófagos e gama interferon. Com uma absorção oral baixa e uma biodisponibilidade de apenas 17 a 22%, a droga apresenta metabolização hepática pela citocromo P450. Efeitos adversos: Mais freqüentes: náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, constipação, candidíase oral e anorexia Outros: febre, dor torácica, astenia, mialgia, cefaléia, leucopenia. Raros: fibrose pulmonar e pneumonite intersticial. Interação: A utilização concomitante com antiácidos ou colestiramina reduz sua biodisponibilidade. A associação com aminossalicilatos promove um aumento dos efeitos clínicos do mofetil, entretanto há simultâneo aumento dos efeitos adversos gastrointestinais. Monitoramento: Avaliação mensal de hemograma completo.

12 1.4. ANTIBIÓTICOS Evidências clínicas sugerem que a alteração da microbiota intestinal e a atuação do fluxo fecal na manutenção de fístulas perineais podem estar envolvidas na patogênese das DII e de suas complicações. Baseado nessas observações, vários antimicrobianos tem sido empregados apesar de nenhum agente causal ter sido identificado. A antibioticoterapia é utilizada de forma seletiva tanto na RCUI como na DC. Os dois antibióticos mais freqüentemente utilizados são o metronidazol e a ciprofloxacina. 17 1.4.1.Metronidazol Com propriedades imunomoduladoras e atividade antimicrobiana, o metronidazol (Flagyl ) pode ser empregado no tratamento da DC colônica / perianal e nas bolsites. Efeitos adversos: polineuropatia periférica, neutropenia e intolerância em 50% dos pacientes (náuseas, vômitos e gosto metálico). 1.4.2.Ciprofloxacin A literatura é conflitante sobre a eficácia da ciprofloxacina embora esta possa ser utilizada tanto na indução de remissão de atividade como na manutenção da DII e no tratamento de DC fistulizante.

13 Apesar de mais caro que o metronidazol, a ciprofloxacina pode ser uma terapêutica alternativa nos pacientes com intolerância ou efeitos adversos relacionados ao metronidazol. A resposta terapêutica ocorre em 40 a 50% dos casos apenas após 6 semanas. Efeitos adversos (50% dos pacientes): Sendo os mais freqüentes: náuseas, diarréia, vômitos, dor abdominal e cefaléia (> de 10% casos). Outros efeitos embora mais raros são: tendinite e ruptura do tendão de Aquiles (relacionada principalmente a associação com corticoterapia). 1.5. TERAPIA BIOLÓGICA Abordada em outro capítulo deste livro 2. TRATAMENTO DA RETOCOLITE ULCERATIVA Os objetivos do tratamento clínico são a indução e manutenção da remissão, restauração e manutenção do estado nutricional e da qualidade de vida do paciente, cicatrização da mucosa, evitar a colectomia e complicações como o câncer de cólon. O tipo de droga e a via a ser utilizada (oral, tópica, ou parenteral) dependerão da extensão, grau de atividade da doença e experiências terapêuticas prévias (dose, tempo de uso, efeitos adversos, aderência).

14 A gravidade da retocolite ulcerativa está embasada nos sintomas dos pacientes e na extensão da colite, não se levando em conta o grau de atividade histológica da inflamação. Logo, atividade histológica acentuada raramente influencia a decisão terapêutica. O objetivo inicial do tratamento visa a indução de remissão, ou seja, que o número de evacuações diárias seja for inferior a 3, sem sangue e na ausência de manifestações extraintestinais. Os medicamentos utilizados na indução de remissão de atividade da doença incluem o uso de aminossalicilatos, corticosteroides e imunomoduladores 18. São duas as estratégias de tratamento que podem ser empregadas: 1ª estratégia (STEP UP): pode ser considerada conservadora e consiste no emprego inicial de medicamentos menos potentes,mais seguros que vão sendo substituídos ou adicionados a outras drogas mais potentes e menos seguras a medida que o grau de atividade da doença vai se intensificando, como pode ser observado na pirâmide terapêutica (Fig.1) FIGURAS Figura 1 -Pirâmide terapêutica do tratamento da RCUI - conduta step up IFX

15 ATIVIDADE ACENTUADA ATIVIDADE MODERADA CIRURGIA AZA / 6- MP / MTX ATIVIDADE LEVE CORTICOSTERÓIDES 5-ASA/SFZ Legenda: 5-ASA- 5 aminosalicilato; SFZ-sulfassalazina; AZAazatioprina;6-MP-6 mercaptopurina; MTX-metotrexate; IFXinfliximabe 2ª estratégia (TOP DOWN): emprega inicialmente drogas mais potentes desde o diagnóstico (Fig 2). Figura 2 - Pirâmide terapêutica do tratamento da RCUI conduta top down PRECOCE IFX CORTICOSTERÓIDES AZA/ 6-MP / MTX TARDIA CIRURGIA 5- ASA / SFZ Legenda: 5-ASA- 5 aminosalicilato; SFZ-sulfassalazina; AZA-

16 azatioprina;6-mp-6 mercaptopurina; MTX-metotrexate; IFXinfliximabe 2.1. TRATAMENTO NA INDUÇÃO DE REMISSÃO SEGUNDO O GRAU DE ATIVIDADE DE DOENÇA 19,20, 21, 22,23 2,1,1, RCUI com Atividade leve a moderada Mais de 30% dos pacientes com a forma leve da doença podem entrar em remissão espontânea. A maioria (25 a 80%) responde ao tratamento com aminossalicilatos 19 A sulfassalazina e os derivados de 5-ASA são considerados agentes de primeira linha na indução de remissão, sendo a dose ótima: 4-6g/d de Sulfassalazina e 2-4.8 g/dia de Mesalazina. Se a doença for distal (<25 cm de extensão) empregar derivado de 5-ASA sob a forma tópica (1 a 2 supositórios/d). Entretanto se o paciente não tolerá-lo, este pode ser substituído pela a apresentação oral (SFZ 4-6 g/d ou Mesalazina 2-4,8g/d). Nas colites com extensão superior aos 25 cm da borda anal até a flexura esplênica, a associação de 5-ASA ou SFZ V.O. com 5-ASA tópico (enema de mesalamina 3g 2x/d ou hidrocortisona 100mg 2x/d) torna-se o tratamento de primeira escolha, por induzir a remissão mais rapidamente. Na pancolite é empregado o tratamento com SFZ ou 5-ASA via oral. Na colite esquerda, pode ser utilizado como tratamento de manutenção o enema de mesalamina ( 1 frasco/d) de preferência noturno ou SFZ 2g/d ou mesalamina 2,4g/d,

17 dependendo da via empregada na indução de remissão ou tolerância do paciente. A ausência de resposta com as doses máximas das medicações por 2-4 semanas faz reclassificar o grau de atividade de doença em moderada a acentuada e autoriza iniciar glicocorticoide via oral. O esquema do tratamento da RCU com atividade leve a moderada encontrase na figura 3. Figura 3 - Algoritmo de tratamento da RCUI com atividade leve/moderada

18 RCUI COM ATIVIDADE LEVE / MODERADA 2 A 4 SE MA NA S + Manutenção : 5-ASA supositório DISTAL (<25 cm) 5-ASA supositório Intolerância: SFZ ou 5-ASA oral + Manutenção : SFZ/5-ASA oral COLITE ESQUERDA (ATÉ ANG. ESPLÊNICO) - Acrescentar: corticóide enema - Acrescentar: corticóide oral SFZ / 5-ASA oral + 5-ASA enema Manutenção : SFZ/5-ASA oral ou 5-ASA enema Acrescentar: corticóide Manutenção : SFZ/5-ASA oral PANCOLITE SFZ / 5-ASA oral + - + - Aumentar dose 5-ASA - Acrescentar: corticóide oral - Acrescentar: imunossupressor RCUI COM ATIVIDADE ACENTUADA DISTAL (<25 cm) COLITE ESQUERDA / PANCOLITE 3 MES ES Corticóide oral + enema / 5-ASA enema + - Manutenção: SFZ/5-ASA Recaída: imunossupressor - Acrescentar: imunossupressor Internação: corticóide venoso / ciclosporina / infliximabe Cirurgia - Manutenção: ciclosporina / AZA, 6-MP / Infliximabe + 5-ASA oral + + Corticodependência Corticóide oral + enema / 5-ASA enema - Corticóide venoso - Ciclosporina / Tracolimus Legenda: AZA-azatioprina,:6 MP- 6 mercaptopurina;5 ASA- acido 5 aminosalicílico 2.1.2. RCUI com atividade moderada a acentuada. A ausência de resposta aos derivados de 5-ASA autoriza introdução de corticoides orais (Prednisona 40 60 mg/d)

19 de forma associativa. Na melhora do quadro deve-se proceder a retirada gradativa de 5mg de Prednisona a cada 7-10 dias até alcançar 20mg, com posterior redução da dose em 2,5mg com intervalos semelhantes aos descritos acima. A ausência de resposta completa ao uso dos corticosteróides ou a presença de corticodependência, indica a necessidade de se iniciar imunossupressores, tais como 6-MP (1-1,5mg/d) ou Azatioprina (2-2,5mg/d). Se a atividade persistir ou houver piora do quadro clínico, o paciente deve ser internado para realizar a medicação por via parenteral. A cirurgia pode estar indicada em doença com atividade moderada persistente que não responde ao tratamento clínico ou em pacientes dependentes de alta dose de corticosteróides com intoleráveis efeitos adversos. 2.1.3. RCUI com atividade acentuada Após a internação do paciente deve ser introduzida a dieta zero, corticoterapia ( Hidrocortisona 100mg 8/8h ou metilprednisolona 40mg/d EV), enema hidrocortisona ( Solucortef 100mg 2x/d ) via retal, hidratação venosa com reposição hidroeletrolítica denominado de esquema de Truelove Wittis, com duração de 7 a 19 dias. É importante afastarmos megacolon tóxico através de radiografia simples do abdômen. A equipe cirúrgica deve participar de forma conjunta na avaliação do paciente.

20 Na ausência de resposta inicia-se Ciclosporina (4 mg/kg/dia E.V.) que deve ser mantida por período de até 1 semana quando deve ter sua resposta reavaliada. Se esta for eficaz, a ciclosporina poderá ser mantida por via oral ou substituída por Azatioprina (2 2,5 mg/kg). Esta medida pode adiar a indicação de colectomia, entretanto 50% dos pacientes que mantém o acompanhamento de 1 ano poderão eventualmente necessitar realizá-la. O uso de antibióticos de largo espectro embora sem eficácia terapêutica comprovada tem sido proposto no tratamento intensivo de pacientes com colite fulminante ou megacólon tóxico. O tratamento da colite fulminante se assemelha ao da forma acentuada (período de 7-14 dias de avaliação) O infliximabe pode ser uma possibilidade terapêutica no tratamento das colites com atividade acentuada. A terapia de remoção de leucócitos (leucocitoferese), que promove a inibição de produtos de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão, pode ser empregada na RCUI refratária e acentuada. Apesar de não existirem no Brasil muitos centros passíveis de realizar este tipo de tratamento, a eficácia da leucocitoferese tem sido descrita como maior que o uso de glicocorticóides (74% vs 38%), devendo ser considerado antes da opção cirúrgica. A colectomia deve ser considerada na presença de hemorragia maciça, perfuração, megacólon tóxico ou doença ativa não responsiva ao tratamento clínico. 2.2. TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO 20,21

21 É recomendada em geral para todos os pacientes, visando a redução de recidivas e do câncer colorretal. Mesalazina oral 1 2 g/dia (grau A) Sulfassalazina 2-4g/dia (grau A) Mesalazina tópica 1g/dia (grau A) Avaliação do risco-benefício de manutenção dos aminossalicilatos após período de remissão maior que dois anos (grau B) Corticosteróides não tem efeito na remissão (grau A) Azatioprina 1,5 2,5mg/Kg/dia ou 6 mercaptopurina 0,75 1,5mg/Kg/dia (grau A). 3. TRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHN O tratamento visa a indução da remissão clínica, ou seja, ausência de sintomas inflamatórios (sangramento, diarréia e dor), associado à evidências de cicatrização da mucosa. Deve-se sempre ter em mente como esta remissão será mantida, retardando e reduzindo o número de recidivas, com mínima toxicidade e otimização da qualidade de vida do paciente. No manejo clínico na Doença de Crohn algumas características da doença devem ser consideradas, como: Grau de atividade, Sítio de acometimento: - colônica, - íleo-colônica, - delgado ou - perianal e Comportamento evolutivo: - inflamatório, - estenosante ou - penetrante.

22 A resposta aos esquemas terapêuticos anteriores, a presença de manifestações extra-intestinais e a opção do paciente também são parâmetros a serem relevados. A conduta mais empregada na prática clínica é a "step up", onde se inicia o tratamento com drogas menos eficazes, mas com menos efeitos adversos e progressivamente são adicionadas ou substituídas por outras de complexidade cada vez maior de acordo com a não resposta clínica ao tratamento. Atualmente reconhecida como melhor opção nos pacientes com atividade de doença mais acentuada, a conduta do top down é caracterizada pela utilização de imunomoduladores e imunossupressores desde o início do tratamento, com redução das drogas de acordo com a resposta clínica do paciente. 24, 25 A escolha terapêutica deve ser baseada no balanço entre a potência da medicação, seus efeitos colaterais, a resposta a tratamentos prévios, a presença de manifestações extra-intestinais, complicações, localização, comportamento e grau de atividade da doença (avaliação segundo CDAI 26 ou índice de Harvey-Bradshow 27 ), associados a opção do paciente. down. Na figura 4 encontram-se as condutas esquemáticas do step up e top FIGURA 4 Condutas step up e top down no tratamento da doença de Crohn Corticoide Deriv 5ASA Infliximabe AZA/6MP/MTX Infliximabe + 6MP/AZA Infliximabe(demanda) Corticoide Deriv 5ASA

23 3.1. TRATAMENTO DE INDUÇÃO DE REMISSÃO DE ACORDO COM LOCALIZAÇÃO DA DOENÇA 3.1.1.Doença de Crohn íleo-colônica Na doença com atividade leve, a mesalazina em altas doses pode ser suficiente como terapia inicial (grau A) Os pacientes sem resposta a mesalazina oral, os corticosteróides orais, como a prednisona, na dose de 40mg/dia, devem sem utilizados (grau A). Em caso de resposta, esta deve ser retirada progressivamente no prazo de 8 semanas. A retirada rápida associa-se com maiores índices de recidiva (grau C) A budesonida 9mg/dia é indicada para atividade moderada de doença, embora com menor eficácia que a prednisolona (grau A). Os corticosteróides venosos (hidrocortisona 300-400mg/dia ou metilprednisolona 60mg/dia) são indicados para doença com atividade acentuada (grau B). A associação dos corticosteróides com o metronidazol na atividade acentuada é recomendado. 28, 29, 30 O metronidazol 10-20mg/kg/dia embora eficaz não é geralmente recomendado como terapia de primeira escolha (grau A), exceto em casos especiais como de sepse suspeita (grau D) Nos casos de doença com atividade acentuada está indicado uso de azatioprina 1,5-2,5mg/kg/dia ou 6 mercaptopurina

24 0,75-1,5mg/kg/dia como terapia complementar ou agente poupador de corticóide (grau A) O infliximabe 5mg/kg é eficaz, mas é melhor evitar em pacientes com sintomas obstrutivos (grau A) Na figura 5 observa-se o algoritmo do tratamento clínico da DC ileocecal baseado em evidências 21, 31, 32, 33. Figura 5 Algoritmo baseado em evidências do tratamento da DC ileocecal DOENÇA DE CROHN ÍLEO-CECAL ATIVIDADE LEVE ATIVIDADE MODERADA ATIVIDADE ACENTUADA Budesonida 9mg/dia ( grau B) Mesalazina (grau B) Budesonida 9mg/dia (grau A) Corticóides sistêmicos ( grau A) Antibióticos se sepse suspeita (grau D) Corticóide sistêmico (grau A) Recaída: AZA / 6- MP (grau A) Intolerância: metotrexato (grau B) Refratária: Infliximabe + AZA / 6-MP (grau A) Nenhum tratamento (grau D) 3.1.2. Doença de Crohn colônica 31,32

25 A sulfassalazina esta indicada no tratamento da doença com atividade leve (grau A) e na prevenção do Câncer colorretal. A budesonida 9mg/dia é indicada para atividade moderada de doença (grau A). Os corticosteróides venosos (hidrocortisona 300-400mg/dia ou metilprednisolona 60mg/dia) são indicados para doença com atividade moderada / acentuada (grau A). A associação com antibióticos é recomendada no caso de suspeita de sepse (grau D). Nos casos de recaída está indicado o uso de azatioprina 1,5-2,5mg/kg/dia ou 6 mercaptopurina 0,75-1,5mg/kg/dia (grau A) Nos casos de intolerância a azatioprina e 6 mercaptopurina, o metotrexato intramuscular pode ser utilizado na dose de 25mg/semana (grau B). O infliximabe 5mg/kg pode ser utilizado em associação com os imunossupressores no caso de refratariedade aos mesmos (grau A) O algoritmo baseado em evidências do tratamento da doença de Crohn colônica encontra-se na figura 6 22, 32,33,34. Figura 6 - Algoritmo baseado em evidências do tratamento da doença de