Concentração plasmática

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1 FARMACOCINÉTICA

2 FARMACOCINÉTICA (PK) FARMACODINAMIA (PD) Regime de dosificação Concentração plasmática Biofase Efeito terapêutico Dose PK Terapêutica Concentração PD Efeito

3 Margem terapêutica Concentração plasmática Biofase Toxicidade Terapêutica óptima Ineficácia Cmáx Margem terapêutica Tmáx

4 Dose do fármaco administrada Concentração do fármaco na circulação sistémica Concentração do fármaco na biofase Efeito farmacológico Resposta clínica Absorção Distribuição Eliminação Efectividade e Toxicidade Fármaco nos tecidos Fármaco metabolizado e/ou excretado Farmacocinética Farmacodinâmica

5 O que o corpo faz ao fármaco Incorporação Disposição Eliminação

6 ABSORÇÃO

7 Via endovenosa (via directa) Ausência de absorção (rapidamente se atingem as concentrações máximas plasmática, importante em situações de urgência). Útil quando os fármacos são mal absorvidos ou inactivados por outras vias. Permite a administração controlada de fármacos cuja margem terapêutica é muito estreita.

8 Factores que influenciam a absorção: Transposição membranar Área de contacto Tempo de contacto Intimidade do contacto Intensidade da irrigação Espessura da estrutura absorvente

9 Transposição membranar

10 Transposição membranar

11 Transposição membranar Polaridade do fármaco Ácido (pka baixo): ph = pka + log (fracção ionizada / fracção não-ionizada) Base (pka alto): ph = pka + log (fracção não-ionizada / fracção ionizada) Lipofilia do fármaco Coeficiente de partilha óleo / água Peso molecular do fármaco Baixo / Alto peso molecular

12 Difusão simples Transposição membranar Membrana lipídica - Subst. de baixo peso molecular - Subst. lipofílicas (elevado coef. partilha O/A) - Subst. apolares (não ionizadas) Poros aquosos / canais iónicos - Água Osmose - Subst. hidrofílicas de baixo peso molecular - Iões A favor do gradiente de concentração (ou electroquímico) Sem consumo de energia Não é saturável Não é inibido por outras moléculas Algo sensível às oscilações de temperatura (fluidez da membrana)

13 Difusão facilitada Transposição membranar Transportadores de membrana (proteínas) - Subst. de peso molecular mais elevado - Subst. hidrofílicas - Subst. polares A favor do gradiente de concentração (ou electroquímico) Sem consumo de energia É saturável Pode ser inibido por outras moléculas É selectivo Muito sensível às oscilações de temperatura

14 Transposição membranar Transporte activo (primário ou secundário) Transportadores de membrana (proteínas) - Subst. de peso molecular mais elevado - Subst. hidrofílicas - Subst. polares Contra o gradiente de concentração (ou electroquímico) Com consumo de energia É saturável Pode ser inibido por outras moléculas É selectivo Muito sensível às oscilações de temperatura

15 Transposição membranar Transporte activo (primário)

16 Transposição membranar Transporte activo (secundário)

17 Transposição membranar Endocitose / pinocitose Vacuolização da membrana - Subst. de elevado peso molecular Com consumo de energia

18 Via Digestiva Via oral Área de contacto Via respiratória Via alveolar (ou pulmonar)

19 Tempo de contacto Factores que determinam o tempo de contacto: Velocidade do trânsito intestinal (diarreia, obstipação, retardamento do esvaziamento gástrico induzido por alimentos ricos em gordura e fármacos) Formulação (desintegração das preparações sólidas antes da dissolução e absorção do fármaco) Atenção às formulações com revestimento entérico ou gastroresistente

20 Intimidade do contacto Factores que determinam a intimidade de contacto com a superfície absorvente: Formulação (soluções ou suspensões vs preparações sólidas) Presença de alimentos no tracto GI e de fezes na ampola rectal aquando da administração de supositórios

21 Via indirecta Via digestiva Via oral Absorção a partir da mucosa gastrointestinal Autoadministração cómoda sem necessidade de assepsia Efeitos tópicos ou sistémicos

22 Factores que condicionam a biodisponibilidade: Tempo de esvaziamento gástrico e trânsito intestinal ph do meio (desde o ph gástrico 1 a ph intestinal 6-7) Presença de alimentos/outros medicamentos Forma farmacêutica Via digestiva Via oral Retardar o esvaziamento gástrico pode favorecer a inactivação do fármaco pelo ph ácido Condiciona o grau de ionização de ácidos e bases fracas Possibilidade de processos de adsorção e complexação. Os alimentos podem funcionar como protectores da mucosa Formulações entéricas Efeito de primeira passagem

23 Via digestiva Via rectal Menor área de superfície de absorção que pela via oral e menos vacularizada Absorção mais rápida que por via oral Irregularidades na absorção pela presença de fezes Cerca de 50% da dose administrada escapa ao metabolismo de primeira passagem entrando directamente para a veia cava inferior Alternativa válida em crianças pequenas e no caso de inconsciência e vómitos onde a via oral é contraindicada Evita a irritação gástrica por alguns fármacos ou a acção degradante das secreções gastrointestinais sobre fármacos. Evita o sabor e cheiro desagradáveis de alguns medicamentos. Incomodidade para algumas pessoas. Possibilidade de irritação da mucosa. Não deve ser usada quando existe diarreia ou lesões anais. Efeito tópico ou sistémico

24 Via digestiva Via sublingual Caracteriza-se por rápida absorção (pequena espessura do epitélio de revestimento da mucosa da cavidade e ricamente vascularizado) Sem metabolismo de primeira passagem ( veia cava superior) Útil para autoadministração É uma via usada em situações de urgência para medicamentos potentes - como nitroglicerina para a angina de peito. O medicamento, geralmente na forma de comprimidos sublinguais, aplica-se sob a língua, de modo a contactar com o pavimento da boca e a face inferior da língua.

25 Intensidade da irrigação sanguínea Quanto mais intensa for a irrigação sanguínea, maior será a diferença de concentrações entre o local de absorção e o sangue para onde o fármaco se dirige, facilitando a absorção.

26 Via indirecta Via respiratória Via alveolar (ou pulmonar) Pequena espessura do epitélio alveolar. Grande área de superfície de contacto com o ar inspirado. Riquíssima vascularização. Ou seja, desde que o fármaco atinja os pulmões pode ser facilmente absorvido (quase instantaneamente) nos alvéolos pulmonares. Usam-se gases, vapores ou dispersões de partículas muito finas (com menos de 3 µm). É uma via muito usada em anestesia (administração de gases e vapores de anestésicos gerais).

27 Espessura da estrutura absorvente Factores que determinam Espessura e integridade da superfície absorvente

28 Via indirecta Via percutânea Via para aplicação tópica pois a absorção para fins sistémicos é muito pobre na pele integra Via para a qual a lipofilia e o tamanho da molécula é determinante para o fármaco poder atingir a derme ricamente vascularizada Vantagens: Acção directa sobre superfícies externas e extensas. Simplicidade técnica. Desvantagens: Pobre absorção. Efeitos tóxicos após absorção a partir de soluções de continuidade. Desenvolvimentos de alergias. Irritação da pele.

29 Via indirecta Via respiratória Via nasal Os medicamentos aplicam-se na mucosa do nariz, geralmente com fins tópicos: gotas de vasoconstritores na constipação como descongestionantes nasais, por exemplo. Possibilidade de efeitos sistémicos laterais por absorção

30 Via indirecta Via respiratória Via traqueobrônquica Utilizada para a aplicação tópica de broncodilatadores e corticosteróides, tendo a desvantagem de produzir efeitos sistémicos indesejáveis por absorção. O tamanho das partículas do aerossole por ex. entre 3 e 20 µm pode minimizar a absorção a nível dos alvéolos pulmonares.

31 Via directa Via intramuscular Vantagens Como substituição da via oral. Para fármacos que atravessam a parede dos capilares sanguíneos sem provocarem irritação local no tecido muscular. Velocidade de absorção de 10 a 30 minutos. As soluções aquosas são mais bem absorvidas que as oleosas ou as suspensões. Desvantagens Irritação e dor local. Difícil a auto-administração. Difícil a administração de grandes volumes de líquidos (só volumes que não ultrapassam os 10 ml e variáveis consoante o volume da massa muscular).

32 Via directa Via subcutânea Vantagens Permite a autoadministração (ex. insulina nos diabéticos). Permite a implantação (cirúrgica) de comprimidos no tecido celular subcutâneo (hipoderme) que funcionará como depósito a partir do qual a absorção será lenta e controlada produzindo um efeito terapêutico prolongado (ex. terapêutica hormonal de substituição) Desvantagens Mais dolorosa que a via intramuscular. Mais susceptível de originar fenómenos de irritação local.

33 Via directa Via intradérmica Injecta-se o medicamento na espessura da própria pele (na derme). Se a administração for bem feita, a injecção do líquido deve fazer uma pápula. Nesta via injectam-se décimas do ml.

34 DISTRIBUIÇÃO Distribuição de um fármaco = transferência reversível das moléculas do espaço intravascular para o espaço extravascular Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

35 DISTRIBUIÇÃO Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

36 Pró-fármaco = substâncias administradas em formas pouco activas ou mesmo inactivas e que no organismo se transformam no fármaco activo Evita a acção adversa directa do fármaco* e/ou facilita a absorção, transporte e consequentemente a acção do fármaco** *Acido acetilsalicílico Acido salicílico **Valaciclovir Aciclovir

37 DISTRIBUIÇÃO Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

38 PLASMA TECIDO Fármaco livre Fármaco livre Fármaco ligado Fármaco ligado Albumina (fármacos ácidos) α 1 - glicoproteína ácida (fármacos básicos) Lipoproteínas (fármacos lipossolúveis) Globulina ligadora das hormonas sexuais (estrogénios, testosterona) Globulina ligadora da tiroxina (hormonas da tiróide) Globulinas (α, β e γ) (Cu, Fe, etc.)

39 Ligação às proteinas plasmática É um processo reversível e saturável Envolve uma ligação não covalente A fracção ligada comporta-se como um depósito A fracção livre e a ligada estão em permanente equilíbrio A fracção ligada depende da [fármaco]plasmática atingida, da afinidade para as proteínas plasmáticas e da [proteínas]plasmática A fracção farmacologicamente activa, metabolizável e eliminável, é a fracção livre do fármaco Só o fármaco na sua forma livre sofre distribuição e tem acesso ao compartimento extravascular e à biofase onde exerce o seu efeito

40 Um fármaco que se ligue extensamente às proteínas plasmáticas permanece mais tempo no organismo As doses são estipuladas em função da % com que o fármaco se encontra na forma ligada. Se esta % está diminuída efeitos tóxicos

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43 DISTRIBUIÇÃO Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, mamária, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

44 Barreiras SNC e barreira hematoencefálica (BHE) Feto e barreira placentar Leite materno e glândula mamária Olho e barreira hematoretiniana

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46 Não há fenestrações Passam fármacos da fracção livre, apolares e por isso lipossolúveis, ou que utilizem transportadores específicos comuns a certos nutrientes (ex.glut1)

47 Barreira placentar Factores que determinam a passagem de fármacos: Lipossolubilidade Grau de ionização Peso molecular % ligação às proteínas plasmáticas Perfusão sanguínea da placenta Tempo de exposição Espessura do epitélio trofoblástico que diminui ao longo da gestação Enzimas metabolizadoras presentes na placenta (efeito de primeira passagem)

48 Leite materno e glândula mamária ph leite materno < ph plasmático concentração no leite de bases fracas Concentração de fármacos que igualmente se ligam às proteínas do leito e que se dissolvem nos lípidos do leite.

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50 Barreira hemato-retiniana e hemato-aquosa Apenas permeáveis para moléculas lipossolúveis e de baixo peso molecular

51 DISTRIBUIÇÃO Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

52 Distribuição da água corporal em adultos (homem 70 kg) Compartimento % L Água do plasma sanguíneo 4 3 Água do fluido intersticial 13 9 Água do fluido extracelular total Água do fluido intracelular Água total do organismo Ao espaço por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo chama-se compartimento.

53 Correspondência entre a ligação às proteínas plasmáticas e a % de fármaco retido no compartimento intravascular % ligação proteínas plasmáticas % fármaco espaço intravascular 0 6, O volume de distribuição de um fármaco que se liga 100% às proteínas plasmática é no mínimo de 3L que é o volume de plasma

54 Volume aparente de distribuição (V d ) É o volume do(s) compartimento(s) (espaço) por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo (L num homem de 70 kg ou L/kg). V d (L/kg) % fármaco espaço intravascular 0, , , ,6 6,7 1 4,0 10 0,4 Quanto maior a concentração plasmática de um fármaco menor o seu V d

55 Num modelo de distribuição de dois compartimentos onde o fármaco se distribui de forma não homogénea, o Vd será a soma do volumes de distribuição em cada compartimento V d = V c + V p = Q t /C t K a V p V c Ex. plasma, fluido intersticial K 12 Compartimento central K el t 1/2 K 21 Compartimento periférico t 1/2 t 1/2 t 1/2 Ex. adipócitos

56 DISTRIBUIÇÃO Conceito de pró-fármaco Ligação às proteínas Barreira (BHE, placentar, retiniana) Volume de distribuição (V d ) Tempo de semi-vida (t 1/2 )

57 Cmáx Margem terapêutica Tmáx

58 Tempo de semi-vida (t 1/2 ) É o tempo que o fármaco leva para reduzir a metade a sua concentração sanguínea. t 1/2α Fase de distribuição ou fase α Fase de eliminação ou fase β t 1/2β t 1/2α t 1/2β

59 O tempo necessário para se atingir ~ 90% da concentração de equilíbrio é cerca de 3 vezes o tempo de semi-vida de eliminação do fármaco. Tempo para atingir a concentração de equilíbrio Nº de semi-vidas Q que permanece no organismo 1ª Admin 2ª Admin 1 50 % 3ª Admin % 4ª Admin 3 12, % 5ª Admin 4 6, , % = 93,75%

60 Tempo para atingir a concentração de equilíbrio em diversos regimes posológicos

61 Regime terapêutico e flutuação dos níveis sanguíneos

62 Importância da adesão ao regime terapêutico

63 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem

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65 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem

66 Introdução de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH) através de reacções de oxidação, redução hidrólise, Conjugação com ác. glucurónico, ác. acético

67 Actividade enzimática Concentração de substracto Cinética de ordem zero se a quantidade da enzima for baixa e a quantidade de fármaco elevada, será degradada sempre a mesma quantidade de fármaco pela unidade de tempo Cinética de ordem um se a quantidade de enzima for superior à do fármaco, quanto maior a concentração de fármaco, maior será a metabolização Actividade enzimática Cinética mista ou de Michaelis-Menten Concentração de substracto

68 Isoformas do Citocromo P450 Isoformas mais relevantes Isoformas mais abundantes

69 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem Polimorfismos genéticos = Variações genéticas entre os indivíduos que implicam diferente absorção, metabolização, e eliminação de fármacos

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71 O tuberculostático isoniazida pode ser metabolizado por acetiladores rápidos (semivida de 70 min) ou lentos (>2 h).

72 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem

73 Indução enzimática através do aumento da actividade enzimática e/ou principalmente do número de enzimas Fármaco Indutor Manifestação clínica Contraceptivos Rifampicina Irregularidades menstruais e gravidez Prednisona Fenobarbital Asma não controlada Prednisolona Fenobarbital Artrite reumatóide não controlada Metadona Rifampicina Síndrome de abstinência a narcóticos Quinidina Rifampicina Arritmias cardíacas não controladas O efeito máximo da indução enzimática ocorre após 7-10 dias da toma do indutor e requer um período igual ou superior para desaparecer, após a retirada do fármaco indutor ex. tabaco, alcoól, barbitúricos, corticosteróides, antibióticos

74 Inibição enzimática Fármaco Inibidor Manifestação clínica Carbamazepina Isoniazida Confusão, letargia e ataxia Clorodiazepóxido Etanol Maiores efeitos sedativos Fenitoína Cimetidina Nistagmus, ataxia e convulsões Fenobarbital Ácido valpróico Sedação e letargia Tolbutamida Cloranfenicol Hipoglicémia Varfarina Metronidazol Hemorragias A inibição enzimática (competitiva ou não competitiva) é mais rápida e pode aparecer assim que a concentração de inibidor nos tecidos seja suficiente.

75 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem

76 Pró-fármaco Evita a acção adversa directa do fármaco e/ou facilita a absorção e consequentemente a acção do fármaco Acido acetilsalicílico Acido salicílico Valaciclovir Aciclovir

77 METABOLISMO Reacções enzimáticas de fase I / II Polimorfismos genéticos Indução / Inibição enzimática Pró-fármacos Efeito de primeira passagem

78 Efeito de primeira passagem É a metabolização de um fármaco por um órgão (geralmente o fígado) logo após a sua absorção. Efeito de 1ª passagem

79 EXCREÇÃO Excreção de um fármaco = processo ou conjunto de processos através dos quais se dá a sua saída para o exterior do organismo, tanto na forma intacta como na forma de produtos resultantes da biotransformação Via renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares Avaliação da função renal Outras vias de eliminação dos fármacos Ciclo entero-hepático

80 EXCREÇÃO Via renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares Avaliação da função renal Outras vias de eliminação dos fármacos Ciclo entero-hepático

81 O nefrónio

82 Excreção por via renal 1) Filtração glomerular 2) Secreção tubular 3) Reabsorção tubular Fármacos hidrossolúveis e não metabolizados eliminam-se pelos rins na sua forma inalterada

83 Filtração glomerular Filtração glomerular: processo de convecção através dos poros aquosos = processo passivo (fracção livre) Apenas a fracção livre dos fármacos poderá sofrer filtração glomerular. Sempre que houver uma diminuição do fluxo sanguíneo renal a excreção renal dos fármacos será alterada.

84 Secreção tubular O processo de secreção tubular precisa de transportadores para o fármaco ou metabolito A inibição dessas proteínas ou a competição pelo mesmo sistema de transporte poderá comprometer a eliminação de fármacos através deste processo. (ex. interacção probenecide + penicilina G; amiodarona + procainamida, salicilatos + metrotexato)

85 Uma vez no lúmen dos túbulos do nefrónio, o fármaco ou metabolito pode ou não ser reabsorvido (reabsorção tubular), o que depende da existência de transportadores apropriados na parede dos túbulos e de gradientes de concentração apropriados para esse transporte. Reabsorção tubular A passagem das substâncias do filtrado glomerular de volta para o sangue segue as mesmas regras da travessia das membranas biológicas Reabsorção tubular e ph do filtrado glomerular a alcalinização da urina aumenta a ionização dos ácidos fracos (barbitúricos), promovendo a sua excreção por diminuição da reabsorção tubular e viceversa em relação às bases fracas (anfetaminas) Alcalinização da urina com bicarbonato Acidificação da urina com ácido ascórbico

86 EXCREÇÃO Via renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares Avaliação da função renal Outras vias de eliminação dos fármacos Ciclo entero-hepático

87 Creatinina = substância do catabolismo muscular Creatinina excretada pela urina por filtração glomerular Aumento da creatininémia* diminuição da capacidade excretora do rim Clearance da creatinina = quantidade de sangue liberto de creatinina por unidade de tempo Clearance da concentração da substância na urina (mg/dl) = x substância (ml/min concentração da substância no plasma (mg/dl) débito urinário (ml/min)

88 EXCREÇÃO Via renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares Avaliação da função renal Outras vias de eliminação dos fármacos Ciclo entero-hepático

89 Outras vias de eliminação dos fármacos Via hepato-biliar 2ª via mais importante; para fármacos ou metabolitos não hidrossolúveis Via respiratória Via cutânea (suor: amoníaco, ureia, ác. láctico, ác.úrico, insecticidas, arsénio) Via gastrointestinal (ex. antibióticos) Via ocular (ex.brometos e iodetos) Glândulas exócrinas (salivares, gástricas, lacrimais e mamárias)

90 EXCREÇÃO Via renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares Avaliação da função renal Outras vias de eliminação dos fármacos Ciclo entero-hepático

91 Ciclo entero-hepático

92 Curva de concentração-tempo A quantidade de fármaco no sangue é traduzida pela área sob a curva (Area Under Curve: AUC) Cmax Conc. sanguínea AUC t 1/2 tmax T (h)

93 Biodisponibilidade (BD) A Biodisponibilidade (BD) é, pois, um parâmetro biofarmacêutico que quantifica a disponibilidade fisiológica de um determinado princípio activo, ou seja, que quantifica até que ponto o p.a. é capaz de aceder, na forma inalterada, à circulação sistémica, e a que velocidade se produz esse processo.

94 Biodisponibilidade absoluta (de um medicamento pela via oral) Conc. sanguínea Via e.v. F = (AUC oral / AUC e.v. ) x 100 traduz a razão entre as quantidades desse fármaco existentes no sangue após a sua absorção por uma determinada via de administração e a quantidade de fármaco existente no sangue após a sua administração endovenosa (100 % de absorção). AUC Via oral AUC T (h)

95 Biodisponibilidade relativa [de dois medicamentos (A e B) administrados pela via oral] Biodisponibilidade Relativa = (AUC A /AUC B ) x 100 Conc. sanguínea B AUC AUC A Biodisponibilidade relativa de dois medicamentos contendo o mesmo fármaco (ou princípio activo), administrados nas mesmas condições (essencialmente similares) Bioequivalência (equivalência farmacêutica: nas duas especialidades farmacêuticas, com a mesma foram farmacêutica, existe o mesmo fármaco na mesma dose; e a equivalência terapêutica: as duas especialidades farmacêuticas administradas nas mesmas condições a grupos de doentes com as mesmas características originaram efeitos terapêuticos estatisticamente similares) T (h)

96 Bioequivalência Cmax Cmax Velocidade da absorção Conc. sanguínea AUC AUC tmax tmax Extensão da absorção T (h) t 1/2 t 1/2

97 GENÉRICO IC 90% T/R C máx [ ] AUC [ ]

98 Biodisponibilidade (BD) Estudos de Bioequivalência (BE) Comprovar que dois equivalentes farmacêuticos ou duas alternativas farmacêuticas têm idêntica biodisponibilidade. Substituição terapêutica com máximas garantias de segurança e eficácia. Dispensar a realização de ensaios clínicos para medicamentos cuja substância activa possui um perfil de segurança e eficácia bem estabelecido.

99 Que significam os estudos de BD/BE? Sangue Biofase Fármaco Os estudos de BE pressupõem que para o fármaco em estudo há equilíbrio ou proporcionalidade entre as concentrações sanguíneas e na biofase (junto aos locais de acção)

100 Equivalentes farmacêuticos = medicamentos que contêm a mesma quantidade da mesma(s) substância(s) nas mesmas formas farmacêuticas, as quais obedecem às mesmas especificações. Alternativas farmacêuticas = medicamentos que contêm a mesma entidade terapêutica ( = parte molecular activa) mas que diferem na forma química dessa entidade (diferente sal, éster, complexo, etc.), na forma farmacêutica (cápsula, comprimido, etc.) ou na dose. Bioequivalentes = equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas cujas biodisponibilidades (em velocidade e extensão) após a administração da mesma dose molar são similares, de tal modo que os seus efeitos de eficácia e segurança se preveja serem essencialmente os mesmos. Equivalentes terapêuticos = medicamentos que contêm a mesma substância activa ou entidade terapêutica e que clinicamente exibem a mesma eficácia e segurança que um medicamento de referência, cuja eficácia e segurança tenham sido previamente estabelecidas.

101 Medicamento GENÉRICO de um medicamento de referência mesma composição qualitativa e quantitativa em substância(s) activa(s) mesma forma farmacêutica bioequivalente ao medicamento de referência