Problemas hematológicos mais freqüentes Maria Christina Maioli(org.)

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1 Problemas hematológicos mais freqüentes Maria Christina Maioli(org.) Sistema hematopoiético. Principais anemias e coagulopatias. Doenças neoplásicas: leucemias, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin. Conceitos fisiopatológicos, diagnóstico e condução terapêutica. Palavras-chave: anemia, leucemia, linfoma O sistema hematopoético compreende órgãos centrais, que são medula óssea (MO) e timo, e órgãos periféricos, constituídos pelo baço, gânglios linfáticos, placa de Payer e anel de Waldeyer. A MO, um dos maiores órgãos do corpo humano, é o principal local de produção das células do sangue. Esta produção é variável, sendo ajustada pelas necessidades do organismo. Ela também está envolvida no processo antigênico, na imunidade humoral e celular e no reconhecimento de células senescentes ou anormais. Todas as células sangüíneas têm sua origem na MO a partir de uma célula primordial, a célula tronco ou stem cell, que possui a capacidade de auto-replicação continuada. A célula-tronco pode também diferenciar-se em células comprometidas com as várias linhagens celulares; linfóide, eritróide, granulocítica e megacariocítica (figura 1). Neste processo de diferenciação, é necessário que haja a interação das células com o micro meio intacto constituído por células endoteliais, adiposas, macrófagos, fibroblastos e outras células de suporte com os fatores humorais e os fatores estimuladores de colônia e interleucinas. O timo é um órgão epitelial que se torna densamente invadido por linfócitos derivados da célula tronco da MO ou dos órgãos hematopoéticos fetais. Responsável pela maturação da linhagem linfóide T, o timo surge na oitava semana de gestação, crescendo até a puberdade, quando começa a involuir e atrofiar-se na idade adulta. O baço, do ponto de vista evolutivo, é a fusão de dois tecidos diferentes: tecido imunológico e tecido hematopoético. As principais funções do baço são: retirar da circulação partículas orgânicas, inorgânicas ou alteradas e funcionar como reservatório celular. No entanto, como estas funções podem ser executadas por outros órgãos do sistema fagocítico mononuclear, sua presença não é essencial à vida no indivíduo adulto. 1

2 Os linfonodos são densas coleções de linfócitos (B e T), plasmócitos, macrófagos e células do sangue encapsuladas e organizadas ao longo dos vasos sangüíneos distribuídos pelas várias regiões do corpo. Anemias O termo anemia não caracteriza um diagnóstico, mas sim um sinal de doença, que é empregado quando ocorre diminuição dos eritrócitos ou da hemoglobina circulante. Os valores normais variam com a idade (tabela 1). A concentração média de Hb se estabiliza em 12g/dL durante toda a infância, e aumenta para 13g/dL no início da adolescência. Nesta fase surge a diferença observada entre homens e mulheres, que desaparece nas pessoas idosas e relaciona-se com o efeito da testosterona no homem e do ciclo menstrual na mulher. Tabela 1. Valores normais das hemácias em várias idades (ao nível do mar) Idade Hemoglobina (g/dl) Hematócrito (%) Contagem de hemácias (10 12 /L) VCM (fl) CHCM (g/dl) Nascimento (sangue do cordão) 1 3 dias (sangue capilar) 1 semana meses anos anos Mulher Homem Modificado de Wintrob s Clinical Hematology, 10 ed. vol. 2, pag , 1999 A anemia resulta basicamente do desequilíbrio entre a produção de hemácias e/ou hemoglobina (pela MO) e a perda ou destruição periférica. As manifestações clínicas das anemias refletem o ajustamento do organismo à hipóxia celular e se caracterizam por taquicardia, taquipnéia, aumento do trabalho cardíaco, aceleração do fluxo sangüíneo secundário à diminuição da resistência periférica e da viscosidade sangüínea. A gravidade dos sintomas depende da rapidez da instalação do quadro. Se esta se desenvolve gradualmente o indivíduo suporta a perda de até 50% das hemácias sem maiores 2

3 conseqüências, queixando-se apenas de exaustão. Entretanto, perdas agudas de 30% podem levar a sintomas de distúrbios cerebrais ou circulatórios, podendo chegar ao choque hipovolêmico. Causas da Anemia Diminuição da eritropoese - por insuficiência medular (anemia aplástica) - por deficiência de fatores essenciais à eritropoese (deficiência de ferro, ácido fólico e vitamina D12) Aumento da destruição das hemácias - perda sangüínea - hemólise Avaliação Laboratorial Inicial - Hemograma completo, que inclui a determinação da contagem de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e os índices hematimétricos. Os contadores eletrônicos atuais também incluem uma avaliação do grau de variação do tamanho das hemácias, anisocitose (RDW). - Estudo do esfregaço do sangue periférico - Contagem de reticulócitos A finalidade destes exames iniciais é: - Classificar as hemácias, de acordo com o aspecto morfológico, em: normocíticas - VCM de 80 a 100fl (anemia aplástica, mielodisplasias. anemia das doenças crônicas e etc) Microcíticas - VCM < 80fl (anemia ferropriva, anemia falciforme, talassemia e etc) Macrocíticas - VCM > 100fl (anemias megaloblásticas) - Estabelecer a presença ou ausência de anormalidades morfológicas das hemácias sugestivas de distúrbios na sua produção ou hemólise (hemácias afoiçadas, microesferócitos, eliptócitos, hemácias fragmentadas, etc). - Avaliar as demais linhagens celulares (leucócitos e plaquetas), procurando indicações morfológicas para o diagnóstico (leucemias, etc) - Através da contagem de reticulócitos corrigida (n o de reticulócitos x Ht pac/ Ht normal), avaliar a produção eritróide da MO em resposta à anemia. 3

4 Os reticulócitos corrigidos aumentados sugerem hemólise, perda sangüínea aguda ou resposta à terapêutica de reposição. Reticulócitos corrigidos diminuídos é sinal de insuficiência medular por aplasia, infiltração leucêmica ou depressão medular temporária por drogas, agentes infecciosos ou toxinas. Um paciente anêmico com reticulócitos corrigidos acima da faixa de normalidade significa que a medula está aumentando a produção eritróide. A contagem dentro da faixa normal indica uma incapacidade parcial da MO. Isso se dá em conseqüência da falta de fatores específicos para a produção de hemácias e/ou impossibilidade de aumentar a produção de eritropoetina, como por exemplo nas doenças crônicas. Figura 1: Fisiopatologia das anemias (Fisiopatologia Clínica 5 a Ed.1995) (PGA ácido pterigoilglutâmico = ácido fólico) Fatores Intracorpusculares Insuficiência da Medula Óssea Perda sangüinea Eritropoese diminuída ANEMIA Hemólise Deficiência de fatores essenciais Fatores extracorpusculares FE B12 PGA Taquicardia Hiperpnéia Viscosidade sangüínea. diminuída Hipóxia celular Diminuição da resistência periférica 4

5 I - Anemias por diminuição da eritropoiese Anemias Aplásticas São aquelas em que os pacientes apresentam pancitopenia e uma MO hipocelular. Segundo a maioria dos investigadores a patogênese desta doença parece ser heterogênea. Pode desenvolver-se em conseqüência de diversos fatores: defeito qualitativo da população de células tronco ou do micromeio da MO devido a comprometimento na produção, a fatores de crescimento hematopoéticos ineficazes ou a supressão imunológica. Existem evidências que comprovam cada uma destas hipóteses. Podem ser classificadas em: Adquiridas - Agentes químicos (benzeno, drogas quimioterápicas, arsênico, estrógenos, colchicina, cloranfenicol, drogas antitireoideanas, agentes antidiabéticos, analgésicos, fenilbutazona, anticonvulsivantes, inseticidas) - Agentes físicos (radiações ionizantes) - Infecções virais (hepatite, vírus Epstein-Barr, vírus da imunodeficiência, dengue) - Algumas infecções por micobactérias (Mycobacterium kansasii) - Outras (fascite eosinofílica difusa, esclerose idiopática da tireóide, doença de Simmond) Familial - Pancitopenia constitucional de Fanconi - Síndrome de Scwachman-Diamond Características Clínicas Pode ocorrer em qualquer idade com um pico de incidência aos 30 anos e discreta predominância no sexo masculino. O início pode ser insidioso ou agudo com sintomas relacionados à anemia, neutropenia e trombocitopenia. A presença de linfonodomegalias, hepato ou esplenomegalias é tão pouco freqüente que faz pensar em outro diagnóstico. Achados laboratoriais - Anemia normocrômica normocíticas ou macrocítica. A contagem de reticulócitos está reduzida - Leucopenia com uma queda seletiva pelos granulócitos, em geral abaixo de 1.5 X10 9 /L - Trombocitopenia está geralmente presente e nos casos graves é menor do que 10 X 10 9 /L - Ausência de células imaturas ou anormais no sangue periférico 5

6 - A MO mostra hipoplasia, com perda do tecido hematopoético e substituição por tecido adiposo em mais de 75% da MO. A biópsia da MO é essencial para o diagnóstico. O diagnóstico diferencial deve ser feito entre as demais causas de hipoplasia mencionadas acima. Se a contagem de reticulócitos está aumentada, a hemoglobinúria paroxística noturna deve ser afastada através do exame de urina para pesquisa de hemossiderinúria e pelo teste de Han (teste da lise ácida). A mielodisplasia pode ser afastada pela presença de anormalidades citogenéticas características. Tratamento Geral: - Remoção da causa se possível; tratamento de suporte hemoterápico, com transfusão de concentrados hemácias e plaquetas e o tratamento e prevenção de infecções. Nos pacientes severamente neutropênicos (com menos de 0.5 X 10 9 /L) e trombocitopênicos (menos de 10 X 10 9 /L), o tratamento de suporte é semelhante ao dos pacientes que recebem quimioterapia intensa para leucemia aguda. Específico: - A escolha do tratamento específico depende da possibilidade de o paciente apresentar recuperação espontânea. Nos casos mais severos, em que a contagem de reticulócitos neutrófilos e plaquetas é extremamente baixa, acompanhada de perda acentuada do tecido hematopoético medular, a sobrevida em seis a 12 meses é de cerca de 50%. Os casos devidos à hepatite também estão neste grupo. Casos menos graves podem apresentar um curso agudo transitório ou crônico, com recuperação posterior. A recaída ou transformação em leucemias agudas, hemoglobinúria paroxística noturna ou mielodisplasia pode ocorrer. - Transplante de MO (TMO) tem sido realizado com sucesso, utilizando-se doadores HLA compatíveis relacionados (irmãos) ou não relacionados. O TMO é o tratamento de escolha no paciente jovem (com menos de 20 anos) portador de anemia aplástica severa (menos de 0.2 X 10 9 /L). Quando há complicações infecciosas, a taxa de mortalidade é superior a 50% em algumas séries. O índice de sobrevida média a longo prazo é de 60 a 70%. A maior causa de falha é a doença enxerto contra hospedeiro (que é maior nos pacientes intensamente transfundidos previamente), rejeição do enxerto e infecção por citomegalovírus. 6

7 Anemias Carenciais Luciana Britto de Abreu Lima A adolescência é um período de crescimento intenso. Nesta fase, adquire-se 20% do peso e 50% da estatura final do adulto, a massa óssea aumenta em 45% e ocorre importante remodelamento ósseo. Vários tecidos e órgãos aumentam, bem como a massa eritrocitária. Com isso, a deficiência de macronutrientes e micronutrientes pode retardar o crescimento, a maturação sexual e favorecer o surgimento das anemias carenciais, entre as quais a por deficiência de ferro é a mais comum, seguida pela deficiência de folato e de vitamina B 12. Anemia por deficiência de ferro É a forma mais comum de deficiência nutricional no mundo e, inqüestionavelmente, o distúrbio hematológico mais freqüente. Resulta de qualquer condição onde a ingestão de ferro não consegue suprir a demanda corporal. Por esta razão, o rápido crescimento e as perdas sangüíneas mensais, através das menstruações, são parcialmente responsáveis pelo maior risco de anemia ferropriva nesta faixa etária. Outras causas encontradas são: dieta inadequada; absorção deficiente de ferro na acloridria, doença celíaca, pica; perda sangüínea nas infecções parasitárias, sangramento do trato gastrointestinal ; necessidades aumentadas na gestação. Manifestações clínicas Os sinais e sintomas da deficiência de ferro são explicados pela presença da anemia. São eles: fadiga, irritabilidade, palpitação, cefaléia; desempenho escolar reduzido; perversão do apetite (pica); atrofia de papilas linguais e estomatite angular; retardo do crescimento. Avaliação inicial A produção eritrocitária não é acometida até que os estoques corporais de ferro sejam depletados. A ferritina sérica é que primeiro reflete a depleção dos estoques de ferro, ainda quando a concentração de hemoglobina, a contagem dos eritrócitos, índices hematimétricos, ferro sérico, capacidade de ligação total do ferro (TIBC) e morfologia eritrocitária estão normais. Conforme a deficiência de ferro se torna progressivamente mais severa, as alterações laboratoriais surgem nesta seqüência: anisocitose, microcitose, hipocromia, diminuição na 7

8 concentração de hemoglobina, ferro sérico baixo e saturação da transferrina baixa. Com base nas informações acima, os principais exames a serem solicitados e as alterações encontradas são: Exames Laboratoriais Normal Anemia por deficiência de ferro Estágio inicial Estágio tardio Ferritina sérica ng/dL <12 ng/dl <12 ng/dl Saturação de transferrina 30-50% < 16% <16% Hemoglobina :> 12 g/dl 8-14 g/dl <8 g/dl :> 13 g/dl Protoporfirina eritrocitária livre µg/dl VCM >78fL N ou Esfregaço de sangue periférico - Anisocitose Microcitose e Hipocromia N = normal: = reduzido; =muito reduzido; VCM- volume corppuscular médio Tratamento A causa da anemia por deficiência de ferro pode ser definida em 80-85% dos casos. Uma vez feito o diagnóstico etiológico, a terapia apropriada deve começar juntamente com a reposição de ferro. O ferro pode ser administrado por via oral, intramuscular ou intravenosa. A preparação padrão para o uso oral é o sulfato ferroso. Para adolescentes e adultos, a dose preconizada é de 200 mg de ferro elementar por dia (para crianças é de 5 mg/kg/dia). O ferro deve ser ingerido de preferência com o estômago vazio, pois quando sua ingestão ocorre logo após as refeições, a absorção diminui em 40-50%. Algumas preparações vêm acompanhadas de vitamina C, visto que a absorção de ferro é maior em ph ácido. Deve-se iniciar o tratamento com pequenas doses, a fim de amenizar os efeitos colaterais (náuseas, vômitos, cólicas intestinais e diarréia ou constipação). Falência da terapia oral - Pode ocorrer quando o diagnóstico ou a prescrição estão incorretos, na falta de aderência ao tratamento, quando a perda de ferro for superior à reposição ou na má absorção de ferro (rara). Indicações da terapia parenteral - Intolerância ao ferro oral; - Falta de aderência ao tratamento; 8

9 - Distúrbio do trato gastrointestinal, por exemplo doença inflamatória intestinal, cujos sintomas podem ser agravados pela terapia oral; - Incapacidade de absorção do ferro a partir do tubo digestivo. O ferro pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa. Podemos encontrá-lo sob a forma de complexo coloidal de sacarato de hidróxido de ferro (para administração intravenosa) ou complexo coloidal de hidróxido de ferro polimaltosado (para administração intramuscular), ambos com 100 mg de ferro elementar por ampola. A administração intramuscular deve ser feita pela técnica em Z, para evitar pigmentação da pele e sempre na região glútea. A dose diária intramuscular para adolescentes e adultos não deve ultrapassar 4 ml (2 ml em cada nádega), devendo ser repetida a cada dois dias até completar a dose total. A administração por via intravenosa pode ser feita por infusão da quantidade total de ferro necessária, diluída em solução salina a 0,9% ( ml), sendo que a velocidade de infusão não deve ser maior que 50 mg/minuto. Uma dose teste de 0,5 ml deve ser administrada uma hora antes da dose intramuscular, ou de 5 a 10 minutos antes da dose intravenosa. Os principais efeitos colaterais observados são dor local e pigmentação nos sítios de injeção intramuscular, febre, mialgia, linfadenomegalia dolorosa, reação anafilática, hipotensão (principalmente por via intravenosa) e gosto metálico na boca. O cálculo da dose pode ser feito a partir da fórmula a seguir. Ao valor encontrado, deve-se acrescentar mg para repor os estoques corporais de ferro, dividindo por 20 na forma IV e por 10 na IM: Dose (mg) = peso (kg) x 2.3 x [15 Hb (g/dl)] Resposta à terapia No início da terapia com ferro, os pacientes podem apresentar rápida resposta subjetiva, com melhora da fadiga, além de outros sintomas inespecíficos. Esta resposta pode ocorrer antes de qualquer evidência de aumento de hemoglobina. A evidência hematológica inicial de resposta à terapia com ferro, independentemente da via de administração, é o aumento dos reticulócitos, que alcança valores máximos por volta do 5 o 10 o dia, retornando gradualmente ao normal. O valor máximo alcançado varia de 5 10% e é inversamente relacionado ao nível inicial de hemoglobina. Aproximadamente 50% da deficiência de hemoglobina deve ser corrigido por volta da terceira semana, sendo completamente corrigido em oito semanas. Os índices hematimétricos ainda podem permanecer anormais por algum tempo, mesmo após a normalização do nível de hemoglobina. A regressão das demais manifestações clínicas da deficiência de ferro ocorrerá no decorrer dos seis meses de tratamento com a reposição o ferro. 9

10 A terapia marcial (terapia com compostos de ferro) deve ser mantida até a normalização dos índices hematimétricos, inclusive o VCM, o que ocorre em cerca de três a seis meses. É conveniente seguir com a medicação até a normalização da ferritina ou, se não for possível, pelo menos realizar a dosagem durante um ou dois meses. Anemia megaloblástica É um termo morfológico descritivo, que se refere à hematopoese anormal, caracterizada pela maturação núcleo/citoplasma dissincrônica em todas as linhagens eritróide e mielóide. Significa o resultado direto da síntese de DNA aberrante provocada pela deficiência única ou combinada de vitamina B 12 e ou ácido fólico. Pode ocorrer também em pacientes que recebem uma variedade de agentes antineoplásicos, sendo observada raramente em erros inatos do metabolismo. A deficiência nutricional de vitamina B 12 é rara devido à sua presença em inúmeros alimentos de origem animal e ao seu extenso estoque hepático. Geralmente decorre do defeito na absorção da vitamina, que pode acontecer por deficiência do Fator Intrínseco ou devido a vários distúrbios que afetam o intestino delgado (doenças inflamatórias intestinais, síndrome da alça cega, espru tropical, esclerodermia, linfoma intestinal, entre outros). Entre os adolescentes a deficiência de vit. B12 é rara, sendo mais comum a partir dos 30 anos, entretanto ela pode acontecer nos casos de anorexia nervosa ou dieta vegetariana. A deficiência de folato torna-se de particular importância nesta faixa etária porque um número substancial de adolescentes engravida a cada ano e a deficiência subclínica de folato tem sido correlacionada com uma incidência maior de defeitos do tubo neural no feto. Manifestações clínicas A apresentação clínica inicial das deficiências de vitamina B 12 e ácido fólico pode ser indistingüível, a não ser pela presença de manifestações neurológicas observadas na deficiência de vitamina B 12. As principais manifestações são: - Palidez cutâneo-mucosa (coloração amarelo-limão); - Fraqueza, palpitação, tonteira; glossite; - Alterações neurológicas: síndrome do cordão posterior (ataxia, parestesias de membros inferiores, sensibilidade vibratória e de posição segmentar diminuídas), neuropatias periféricas e acometimento cerebelar, - Discreta esplenomegalia e icterícia (pela eritropoese ineficaz). 10

11 Achados laboratoriais As alterações morfológicas (macrocitose eritrocitária, plurissegmentação dos neutrófilos) surgem antes do início da anemia, quando os pacientes ainda estão assintomáticos. Os principais achados são: - Hemácias macrocíticas (VCM > 100fL). Podem não ser encontradas nos pacientes com deficiência de ferro associada; - Discreta leucopenia e plaquetopenia; - Esfregaço do sangue periférico: plurissegmentação dos neutrófilos, macrovalócitos, anisocitose e poiquilocitose; - Discreto aumento de bilirrubina indireta, LDH aumentada (eritropoiese ineficaz); Diagnóstico Inicialmente deve-se determinar a deficiência específica de vitaminas com base nos achados abaixo: - Dosagem sérica de vitamina B 12 diminuída (N = pg/ml); - Dosagem sérica de ácido fólico diminuída (N = 6 20 ng/ml). Pode sofrer influência da ingestão dietética, porém a dosagem de ácido fólico eritrocitário (N = ng/ml) não sofre tais flutuações, refletindo melhor os estoques de ácido fólico. - Dosagem urinária de ácido metilmalônico aumentada (N = < 9mg/dia), específico para deficiência de vitamina B 12 ; - Dosagem sérica de homocisteína estará aumentada nas deficiências de vitamina B 12 e ácido fólico; - Teste de Schilling: definir a patogênese da deficiência de vitamina B 12 ; - Mielograma: geralmente hipercelular com megaloblastose do setor eritrocítico e mielocítico. Megacariócitos em número reduzido. - Teste terapêutico: presença de pico reticulocitário. Administração de 1 mg de vitamina B12 afasta a deficiência de ácido fólico Tratamento A terapia deve começar logo após a definição da natureza da deficiência. A vitamina B 12 deverá ser absorvida por via parenteral e o ácido fólico, por via oral. A necessidade diária de vitamina B 12 é de 1 µg/dia, porém uma dose maior pode ser administrada. Um dos esquemas propostos consiste em receitar 100 µg de vitamina B 12 por via intramuscular por dia durante uma semana e, posteriormente 1000 µg mensalmente. O que determinará a duração do tratamento será a patologia de base, podendo 11

12 ser administrado indefinidamente quando a causa básica não puder ser corrigida (gastrectomias por ex.). A necessidade diária de ácido fólico é de 1 mg/dia, porém doses maiores são consumidas, pois a apresentação comercial disponível é de 3 mg a 5 mg. Só devemos indicar ácido fólico após afastarmos a possibilidade de deficiência associada de vitamina B 12, pois a administração precoce de ácido fólico pode tanto piorar os sintomas neurológicos, como mascarar os sintomas da deficiência de vitamina B 12. A duração do tratamento também será determinada pela patologia de base. Resposta da terapia A resposta sintomática ocorre prontamente antes de qualquer alteração hematológica ser reconhecida. A resposta medular pode ser observada dentro de algumas horas após a instituição da terapia. O número e megaloblastos pode ser reduzido dentro de seis a oito horas, enquanto a maturação eritrocitária normablástica ocorre em 24 a 48 horas. O aumento de reticulócitos se dá rapidamente por volta do segundo ou terceiro dia, com pico máximo entre o quinto e o sétimo dia. A normalização da anemia acontece entre a quarta e a oitava semana. O número de leucócitos e de plaquetas retorna ao normal num prazo de uma semana. Os neutrófilos plurissegmentados estarão ausentes por volta do 14 º dia. O VCM gradualmente retornará ao normal. Após instituição da terapia, alguns sinais e sintomas, dependendo da patologia de base, poderão regredir de acordo com o estágio em que se encontravam na época do diagnóstico (principalmente as alterações neurológicas), assim como outros não regredirão (por exemplo a atrofia gástrica), apesar da terapia. Anemias por aumento da destruição de hemácias Anemias hemolíticas Podem ser classificadas em: Hereditárias - Por defeito na membrana das hemácias: microesferocitose, eliptocitose, estomatocitose, etc - Por defeitos metabólicos: deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, etc - Defeito na hemoglobina:. Defeito de síntese da hemoglobina: Talassemia (α ou β). Hemoglobinopatias: Anemia falciforme (Hb S, C, D etc); hemoglobinas instáveis Adquiridas 12

13 - Imunológicas: anemias hemolíticas autoimunes; anemias hemolíticas induzidas por drogas; anemias isoimunes: por reação transfusional, doença hemolítica do recémnascido. - Síndrome de fragmentação eritrocitária - Hiperesplenismo - Hemoglobinúria paroxística noturna - Secundária: doença renal, hepática, etc - Miscelânias: drogas, substâncias químicas, infecções, toxinas, doença de Wilson Anemias hemolíticas hereditárias Microesferocitose hereditária É uma anemia hemolítica hereditária, dominante, porém com expressão variável. Ocorre devido a um distúrbio na membrana do eritrócito e caracteriza-se pela presença de hemácias esféricas e mais rígidas que não conseguem atravessar os interstícios do baço, onde são destruídas precocemente. O defeito na membrana do eritrócito se deve, na maioria dos casos, à deficiência significativa de espectrina, proteína responsável pela fixação da dupla camada lipídica à rede citoesquelética subjacente, o que leva à perda da membrana da hemácia e, por conseguinte, a diminuição da proporção entre a área de superfície e o seu volume e, conseqüentemente, a esferocitose. Manifestações clínicas Embora freqüente, a anemia nem sempre é observada; sua severidade tende a ser similar a dos outros membros da mesma família. Reticulócitos estão geralmente aumentados e o sangue periférico mostra os microesferócitos (hemácias pequenas sem a palidez central típica). Esplenomegalia é apresentada pela maioria dos pacientes. Existe uma predisposição maior à litíase biliar devido à concentração plasmática aumentada de bilirrubina não-conjugada (como toda anemia hemolítica). Episódios de hipoplasia eritróide também podem ocorrer (quase sempre precipitada por infecções, em particular pelo Parvovírus). Crises hiper hemolíticas, geralmente durante infecções sistêmicas, também podem acontecer e levam a um aumento adicional do baço. Úlceras crônicas de perna, semelhantes às da anemia falciforme, são raras. 13

14 Diagnóstico São dados constantes a história familiar positiva e o hemograma mostrando anemia geralmente microcítica com reticulocitose e a presença de vários microesferócitos na hematoscopia. Também são úteis os exames laboratoriais que indiquem a presença de hemólise (aumento de bilirrubina indireta e desidrogenasse lática). É característico o aumento da fragilidade osmótica das hemácias quando expostas a soluções salinas com diferentes osmolaridades (curva de fragilidade osmótica). A auto-hemólise está aumentada e é corrigida pela glicose. Neste teste avalia-se o grau de hemólise quando as células são incubadas no seu próprio plasma com ou sem a adição de glicose por 48 horas. Diagnóstico diferencial A esferocitose hereditária deve ser distinguida, principalmente, das anemias imuno-hemolíticas, que também apresentam esferócitos na hematoscopia. História familiar, esplenomegalia e teste de Coombs constituem importantes fatores de diferenciação. Esferócitos também são observados em casos de infecções por Clostridium e em certos envenenamentos por cobra. Tratamento A melhor terapia para a doença é a esplenectomia total, que não corrige o defeito eritrocitário, mas amplia a sobrevida eritrocitária aumentando os níveis de hemoglobina para valores normais. Após a esplenectomia, a anemia será leve ou ausente. Se isto não ocorrer, baço acessório ou outros diagnósticos devem ser pesquisados. A esplenectomia em crianças deve ser adiada, se possível, até os quatro anos de idade, a fim de diminuir o risco de infecções graves por microorganismos encapsulados. As vacinas anti-hemophilus e anti-pneumococcus devem ser administradas aos pacientes pelo menos 10 dias antes da cirurgia. A colecistectomia também é uma cirurgia freqüente nestes pacientes pelo maior risco de litíase biliar já descrito. Não deve ser realizada sem esplenectomia, pois pode resultar em cálculos biliares intra-hepáticos. Em pacientes com doença clinicamente branda, oligossintomática, pode-se prorrogar ao máximo o ato cirúrgico e acompanhar apenas com consultas e hemogramas periódicos, além de administrar o ácido fólico (1mg/dia) de modo profilático. 14

15 Seria interessante que em todos os pacientes com indicação de esplenectomia aqueles sintomáticos se fizesse uma USG (ultrassonografia) abdominal a fim de avaliar as vias biliarres e a presença, ou não, de baço acessório. Outras causas de anemia hemolítica devido a distúrbio ericrocitário na membrana são: Eliptocitose hereditária, Piropoiquilocitose hereditária e Estomatocitose hereditária, todas doenças raras com quadros clínicos semelhantes aos da esferocitrose hereditária e que têm a esplenectomia como ponto principal da terapia. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase(g6pd) A glicose-6-fosfato desidrogenaste (G6PD) é uma enzima fundamental na proteção das hemácias contra o estresse oxidativo. A maioria das anemias hemolíticas decorrentes de alterações no metabolismo do glutation é causada pela deficiência de G6PD, sendo o distúrbio metabólico mais comum o das hemácias. A G6PD normal é geneticamente polimórfica; o tipo mais comum é o tipo B. Na África mais de 40% da população possuem o tipo A. Existem numerosas variantes da enzima, muitas das quais mostram atividade menor do que a normal, podendo ser classificada em cinco classes, de acordo com a atividade enzimática. O gene que codifica a enzima localiza-se no cromossomo X. Desta forma a doença expressa-se plenamente nos indivíduos do sexo masculino, mas como somente um cromossomo X é ativo nas células femininas, nas mulheres heterozigotas para a deficiência de G6PD existe duas populações de células (aproximadamente 50% de cada) com ou sem a enzima. Manifestações clínicas As hemácias são mais suscetíveis ao estresse oxidativo, com conseqüente hemólise na presença de infecções por uso de drogas oxidantes (veja quadro). A hemólise tipicamente tem início um a três dias após a exposição ao agente desencadeante, e pode estar associada à dor abdominal ou lombar. A anemia acompanha-se de icterícia, com predomínio de Hb indireta, colúria e aumento os reticulócitos. Drogas que causam hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD: Antimaláricos: fansiddar, maloprim (contém dapsona), premaquina, pentaquina, cloroquina Sulfonamidas: sulfametoxazol, qualquer outra sulfonamida Sulfonas: dapsona Outros compostos antibacterianos: nitrofurans, ácido naladixico Antihelminticos: sitofan, β-naftol 15

16 Miscelânea: vitamina K, naftaleno, azul de metileno, doxorrubicina Diagnóstico - Quadro clínico sugestivo, com início de anemia após o uso de drogas oxidantes ou na vigência de um quadro infeccioso, ou ainda na presença de condições que levem a acidose. - Hemograma com anemia e poiquilocitose, com presença de hemáçias do tipo bite cells e inclusões típicas, os chamados corpos de Heinz, e aumento do número de reticulócitos. - Diagnóstico específico é feito pela pesquisa da deficiência de G6PD no sangue periférico. O teste da pesquisa de G6PD utilizado com maior freqüência é qualitativo e expressa os resultados em positivo para a deficiência e negativo para o normal. Resultados falso negativos podem ser encontrados quando a maior parte da população deficiente foi destruída em decorrência da hemólise e, persistindo forte suspeita, se recomenda aguardar o desaparecimento da crise e repetir a pesquisa em dois a três meses. Tratamento - Evitar exposição a drogas oxidativas (vide quadro) - Tratamento das infecções intercorrentes - Nos casos de anemia sintomática, hemotransfundir com concentrados de hemácias. O uso de ácido fólico na dose de 1 a 3 mg ao dia é recomendado nessas circunstâncias. Síndromes talassêmicas A talassemia é uma das doenças genéticas mais comuns, particularmente na área que se estende do Mediterrâneo ao Sudeste asiático. É causada pela deficiência na síntese de cadeias da hemoglobina, e as manifestações clínicas devem-se principalmente ao desequilíbrio na produção destas cadeias. As talassemias podem ser classificadas em: β-talassemias: causadas por deficiência total ou parcial da produção da cadeia β da hemoglobina. Desta forma ocorre um acúmulo de cadeias α, com conseqüente formação de Hb A 2 (α 2 δ 2 ) e Hb Fetal 16

17 (Hb F - α 2 γ 2 ). De acordo com a gravidade das manifestações clínicas, as β-talassemias podem ser classificadas em: - β-talassemia major: manifestações clínicas graves, necessitando hemotransfusão; - β-talassemia intermédia: manifestações clínicas mais leves, de início tardio, necessitando poucas ou nenhuma hemotransfusão; - β-talassemia minor: portador silencioso. α talassemias: causadas por deficiência na produção da cadeia α da hemoglobina, podendo gerar quatro fenótipos diferentes: - portador silencioso: sem manifestações clínicas ou laboratoriais; - traço talassêmico: sem manifestações clínicas porém apresentando alterações laboratoriais; - doença da HB H (β 4 ): causa uma anemia hemolítica hipocrômica; - síndrome de hidropsia fetal com Hb Bart (γ 4 ): incompatível com a vida pela ausência de produção da cadeia α. Diagnóstico O diagnóstico das talassemias baseia-se na detecção das manifestações clínicas e nos exames complementares, laboratoriais e de imagem: - Hemograma completo e contagem de reticulócitos; - Eletroforese de hemoglobina; - Exames radiológicos dos ossos do crânio, face e demais ossos que demonstrem deformidades; - Exames especializados de biologia molecular e mapeamento genético nos casos de difícil detecção pelos exames complementares convencionais, já mencionados acima. Tratamento - Evitar a reposição de ferro, exceto em casos documentados de carência de ferro. - A transfusão de concentrado de hemácias deve ser iniciada quando a Hb cai a níveis inferiores a 7 g/l, exceto em pacientes que se apresentam sintomáticos ou instáveis hemodinamicamente, mesmo com níveis mais elevados de Hb. Deve-se evitar a terapia transfusional para manter a Hb acima de 10 g/dl, evitando-se a sobrecarga de ferro. - Esplenectomia: a esplenomegalia pode levar ao seqüestro de hemácias transfundidas, à expansão do volume plasmático e trombocitopenia. A principal indicação de esplenectomia 17

18 é o aumento da necessidade transfusional, devendo ser realizada quando esta excede 200 a 250 ml/kg/ano. Também é indicada no caso de sintomas compressivos da esplenomegalia maciça. A vacinação para Pneumococcus e Haemophylus deve ser realizada pelo menos duas semanas antes da esplenectomia. - Quelação do ferro: a principal conseqüência das repetidas transfusões nos portadores de talassemia sintomática é a sobrecarga de ferro. O uso de quelantes de ferro, como a deferoxamina, aumenta a mobilização e eliminação do excesso de ferro. Os melhores resultados, no entanto, são obtidos com a terapia de prevenção, com início do tratamento após 10 a 20 transfusões ou quando a ferritina sérica atinge 1000 ng/ml. - Transplante alogênico de medula óssea: recomendado nos pacientes com formas mais graves de talassemia que ainda não apresentam disfunção orgânica importante (pela doença ou siderose) e possuem doador relacionado compatível. Infelizmente, apenas a minoria dos pacientes preenche tais critérios, sendo o tratamento pouco utilizado. Anemia falciforme Michel Cukier As síndromes falciformes são condições hereditárias muito prevalentes em pessoas negras ou de ascendência afro-americana, em que há um gene estruturalmente anormal para uma subunidade da cadeia de globina β da hemoglobina adulta, a cadeia β da HbS. O termo anemia falciforme é reservado para o estado homozigótico para a hemoglobina S. A hemoglobina S caracteriza-se pela substituição de uma valina por ácido glutâmico na posição 6 da cadeia de globina β. Esta hemoglobina S, quando na forma desoxi, apresenta solubilidade diminuída, resultando na formação de uma rede de polímeros fibrosos que enrijece e distorce a célula, produzindo hemácias rígidas, malformadas, que atravessam os pequenos vasos sangüíneos com muita dificuldade ou não o fazem. Após episódios repetidos de afoiçamento e reversão de afoiçamento, formam-se hemácias falciformes irreversíveis. A retirada destas células anormais da circulação, em uma velocidade superior a capacidade da medula óssea de substituí-las, leva a anemia hemolítica. A obstrução dos pequenos vasos pelas células falciformes resulta em infartos repetidos, acometendo gradualmente todos os sistemas orgânicos, mais notadamente o baço, pulmões, rins e cérebro. 18

19 Manifestações clínicas Os pacientes com anemia falciforme apresentam sinais e sintomas de anemia crônica, com palidez cutâneo-mucosa, fadiga e tolerância reduzida aos esforços. Por se tratar de uma anemia hemolítica, outro sinal comum entre os pacientes é a icterícia. A lesão crônica da vasculatura pulmonar pode levar à hipertensão arterial pulmonar e conseqüente insuficiência cardíaca. Outro órgão comumente acometido é o rim. Necrose das papilas renais com hematúria e dificuldade em concentrar a urina ocorre nas doenças falciformes. As insuficiências renais e pulmonares progressivas têm grande importância na quarta e quinta décadas de vida e constituem uma causa comum de morte. A obstrução dos vasos retinianos pode levar a hemorragias, fibrose, descolamento de retina e em casos graves até a cegueira. O baço, embora possa estar aumentado em crianças pequenas, na adolescência costuma estar reduzido a um pequeno resquício calcificado devido aos repetidos episódios de infarto esplênico. Este fenômeno é denominado auto-esplenectomia e os pacientes apresentam asplenia funcional. São raríssimos os casos de adolescentes com anemia falciforme e esplenomegalia, e nessas circunstâncias somos obrigados a rever o diagnóstico inicial, devendo provavelmente tratar-se de outra hemoglobinopatia, como HbSC ou S-Tal. Pode ocorrer necrose asséptica da cabeça do fêmur e, na maioria dos casos, tem indicação de correção cirúrgica; é ocasionada por infarto gradativo da parte superior do fêmur. Infartos ósseos repetidos na vizinhança de articulações podem levar à artrite degenerativa secundária. Também são comuns úlceras cutâneas refratárias de perna. Geralmente localizam-se na região peri-maleolar medial, área onde há circulação colateral insatisfatória e traumas frequentes. Além destas manifestações crônicas, quatro tipos de episódios agudos podem ocorrer. São as chamadas crises. Crises vaso-oclusivas: - Caracterizadas por início súbito de dor excruciante na coluna, no tórax ou nas extremidades. Com freqüência, não se identifica fator precipitante, embora possa estar associada a infecções, desidratação, acidose ou hipóxia aumentada. Febre baixa pode acompanhar o quadro álgico e começa, geralmente, um a dois dias após o início da dor. A duração dos ataques dolorosos é variável, podendo ser de horas a semanas, dependendo da extensão do fenômeno vaso-oclusivo e da velocidade do início e eficácia do tratamento. Geralmente não se observam sinais de flogose sobre a estrutura óssea acometida, entretanto 19

20 quando ocorrem perto de uma articulação, um derrame pode se desenvolver. O infarto ósseo costuma ser facilmente confundido com osteomielite, sendo úteis para a diferenciação fazer cintigrafia e aspiração do material para cultura. - Quando o processo vaso-oclusivo ocorrer na vasculatura dos outros órgãos além dos ossos, as manifestações clínicas serão inerentes ao órgão acometido. - Devemos destacar o quadro de dor abdominal intensa que pode inclusive simular abdome agudo devido ao envolvimento da vasculatura entérica. Outros casos comuns são: acidente vascular encefálico, com plegias e convulsões. Outros menos comuns são: crise hepática com dor abdominal em quadrante superior direito, hiperbilirrubinemia acentuada e outros testes de função hepática anormais, que podem ser de difícil diferenciação de hepatite aguda ou de coledocolitíase; priapismo, resultante de vaso-oclusão nos corpos cavernosos; infarto papilar renal agudo com hematúria e/ ou obstrução do sistema coletor urinário. - Uma entidade deve ser destacada em particular devido à dificuldade de diagnosticá-la e a sua gravidade, sendo fatal em quase 50% dos casos. Trata-se da síndrome torácica aguda, caracterizada por febre, dor torácica aguda, sendo em alguns casos ventilatório-dependente, tosse, dispnéia e presença de infiltrado pulmonar em exames de imagem. Crises aplásicas: - Pacientes com anemia falciforme podem apresentar crises hipoplásicas ou aplásicas ocasionais, devido à supressão da eritropoese, ocasionada por episódios infecciosos, sendo o parvovírus B19 o patógeno responsável. Observamos uma queda rápida na contagem de reticulócitos e um decréscimo dos níveis de hemoglobina e do hematócrito. A necessidade de hemotransfusão é freqüente nestes casos. Crises hemolíticas: - São raras e geralmente decorrentes de infecções sistêmicas. Caracterizam-se por queda dos níveis de hemoglobina e aumento dos níveis de bilirrubina não-conjugada, e com isso, da icterícia. Crises de seqüestro esplênico: - Geralmente limitadas aos neonatos e crianças pequenas (em geral até os 3-6 anos). Caracteriza-se por súbita esplenomegalia devido ao represamento maciço de hemácias neste órgão, acompanhada de dor abdominal e queda aguda da hemoglobina no sangue. O tratamento deve ser instituído rapidamente, com transfusão de concentrados de hemácias (10 a 20 ml por quilo de peso em crianças) sob o risco de o paciente evoluir para um estado 20

21 de choque hipovolêmico e morte. Este evento é tão grave que deve-se ensinar os responsáveis a palpar o baço dos pacientes a fim de reconhecer o quadro precocemente. Outras: (neste tópico destacamos as manifestações clínicas não relacionadas diretamente ao fenômeno de afoiçamento): - Aumento da suscetibilidade às infecções está provavelmente relacionada à asplenia funcional. Nos primeiros anos de vida é comum a septicemia causada por germes encapsulados, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e meningite. - No paciente mais velho, as infecções comuns incluem pneumonia, ITU e osteomielite. Uma predisposição maior para osteomielite está relacionada com infartos ósseos repetidos, que favorecem a infecção. Embora a osteomielite por Salmonella ocorra quase exclusivamente em falcêmicos, o microorganismo causal mais comum ainda é o Staphylococcus aureus. - A colelitíase é uma condição comum, causada pelo estado hemolítico crônico, que resulta em produção aumentada de bilirrubina. Episódios de colecistite e coledocolecistite costumam ser confundidos com crises falcêmicas abdominais e crises hepáticas. - Retardo do crescimento e do desenvolvimento em falcêmicos são manifestações comuns, porém ainda sem uma etiologia definida. Diagnóstico Devemos suspeitar de anemia falciforme em indivíduos geralmente de raça negra, que apresentem quadro clínico compatível e hemograma com anemia (hematócrito varia entre 18 % e 30%), reticulocitose e presença de hemácias em foice à hematoscopia. Também são úteis os exames de bioquímica que confirmam hemólise, como o aumento de bilirrubina indireta e LDH. A partir daí, solicitamos um teste de afoiçamento onde há estímulo para o afoiçamento das hemácias através da desoxigenação do meio. É um teste bastante sensível, porém pouco específico por ser positivo em todos os casos de heterozigose para o gene falciforme. Para a confirmação diagnóstica, devemos pedir a eletroforese de hemoglobina, que identifica a presença da hemoglobina anormal. Diagnóstico diferencial Podemos citar as associações com outras bemoglobinopatias, como veremos a seguir: - Hemoglobinopatia SC: caracteriza-se por anemia hemolítica menos severa, esplenomegalia, hematúria indolor, alterações retinianas mais freqüentes do que na 21

22 anemia falciforme, porém crises menos freqüentes. Na eletroforese de hemoglobina, apresenta rastro eletroforético em posição SC - S-talassemias (Sߺ ou Sß + ): também costumam apresentar esplenomegalia. A Sߺ possui quadro clínico quase indistingüível ao da anemia falciforme, com anemia hemolítica importante, crises vaso-oclusivas freqüentes, necrose asséptica do osso. A eletroforese da hemoglobina mostra rastro em posição SS. Os fatores de diferenciação principais são a esplenomegalia, a hematoscopia rica em hemácias em alvo, a dosagem de hemoglobina A2, mais baixa na anemia falciforme e o volume corpuscular médio mais baixo na S-ߺ. Se a dúvida persistir, um estudo de hemoglobina dos pais do paciente será muito importante. Já a Sß + apresenta anemia hemolítica mais branda, com crises e necrose asséptica raras e uma eletroforese de hemoglobina com rastro SA com predomínio de S (± 60%). - Traço falciforme (HbAS), encontrado em quase 8% dos afro-americanos, não é acompanhado de anemia, nem de sintomatologia. Apresentam unicamente isostenúria. Podem desenvolver sinais clínicos em condições de anóxia grave, como em grandes altitudes sem pressurização adequada. Possuem geralmente um teste de afoiçamento positivo e um rastro eletroforético em posição AS com predomínio de A ( ± 60% ). Tratamento Os pontos-chave da terapia consistem na prevenção e tratamento de complicações, quando acontecem. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar altas altitudes; manter uma ingestão hídrica elevada e procurar auxílio médico em casos de infecção. Devem ainda receber ácido fólico 1mg/dia profilaticamente por se tratar de um estado hemolítico crônico. Vacinas contra Haemophilus do tipo B e Pneumococcus são recomendadas ainda na infância (antes da lesão esplênica definitiva) e as crianças devem receber profilaxia com penicilina até os seis anos de idade. Os pacientes devem ser submetidos a exames oftalmológicos semestrais, pois as lesões, se diagnosticadas em fase inicial, ainda são reversíveis. O priapismo pode ser controlado com analgésicos, nifedipina e hidratação venosa. Se persistir por mais de 24 horas, passa a ter indicação cirúrgica (com drenagem do seio cavernoso). As úlceras de perna podem responder ao repouso prolongado no leito e a curativos com açúcar refinado, porém alguns casos de refratariedade têm indicação de enxerto cirúrgico. 22

23 Um grande desafio é o controle das crises álgicas. A terapia deve consistir em hidratação venosa vigorosa (3-5 litros/dia), além de analgesia com opióides e AINES, que atuam também como antitérmicos, melhorando o estado geral do paciente, além de diminuir a necessidade de doses mais elevadas de opióides, baixando assim o risco de vício e/ou tolerância aos narcóticos. Fatores desencadeantes como infecções devem ser pesquisados e, se presentes, tratados. Os pacientes com síndrome torácica aguda também necessitam de hidratação venosa aumentada. Na maioria dos casos dependerão de oxigênio para uma boa saturação e em alguns (PaO2 < 60) a exsanguíneo transfusão pode se fazer necessária. Antibioticoterapia com ceftriaxone associado a macrolídeo deve ser empregada em todos os pacientes. Em casos de cirurgias eletivas, um serviço de hemoterapia deve ser contactado previamente para o preparo do paciente, seja com transfusões simples ou transfusões de troca. Em cirurgias de urgência, recomenda-se operar o paciente com hematócrito em torno de 30%. Se ultrapassarmos muito esse valor, aumentam os riscos de complicações por hiperviscosidade. A terapia com transfusões crônicas foi empregada com algum sucesso para diminuir a freqüência das crises, porém, a longo prazo, esta abordagem pode levar à sobrecarga de ferro. Uma nova droga, a Hidroxiuréia, tem sido empregada com sucesso em falcêmicos com crises álgicas repetidas, porém deve ser instituída apenas por um serviço de hematologia especializado. O único tratamento curativo para a doença falciforme é o transplante alogênico de medula óssea, porém seu uso ainda é raro devido à alta morbimortalidade deste procedimento e à dificuldade em se conseguir um doador em casos de irmãos não compatíveis. Portanto, a indicação dessa técnica deve ser bastante criteriosa e feita apenas por hematologistas. Anemias hemolíticas (AH) adquiridas Andréa Ribeiro Soares Na maioria dos pacientes com AH adquirida, a produção das hemácias é normal, mas a destruição é prematura devido a danos adquiridos na circulação. Hiperesplenismo O baço, como vimos no início, é muito eficiente para captar e destruir as células do sangue, em particular as hemácias. Desta forma, na vigência de esplenomegalia, (doenças infiltrativas, 23

24 inflamatórias, ou congestivas) há um aumento da destruição das hemácias. O tamanho do baço não se correlaciona com o grau de citopenias. A esplenectomia muitas vezes é necessária. Causas Imunológicas de Hemólise A hemólise imunológica é induzida geralmente por anticorpos IgG e IgM, com especificidade por antígenos associados às hemácias do paciente (autoanticorpos), sendo o teste de Coombs a melhor arma para tal diagnóstico. O teste de Coombs direto determina a habilidade de anti IgG ou anti C3 de aglutinar com hemácias do paciente; o teste indireto demonstra a reação dos anticorpos do soro do paciente com hemácias normais contendo os antígenos. De acordo com o espectro de temperatura em que tais reações ocorrem, as AH autoimunes (AHAI) podem ser divididas em: Anemias hemolíticas a quente: - Geralmente produzidas por anticorpos tipo IgG, que reagem na temperatura corpórea. Ocorre mais freqüentemente na mulher adulta e, em aproximadamente 25% dos casos, está associado a uma doença subjacente, especialmente neoplasias (linfomas ou leucemias crônicas - LLC, muito raras nesta faixa etária), doenças do colágeno (mais comuns em adolescentes) ou doenças por imunodeficiência congênita. Pode também estar associada a drogas (alfametildopa, penicilina ou quinidina), outros tumores e após infecções virais. A apresentação clínica é variável, desde formas apenas com teste de Coombs direto positivo até anemia moderada à grave, com contagem de reticulócitos de 10 à 30%, esferocitose e esplenomegalia e até síndromes rapidamente fatais, com hemoglobinemia, hemoglobinúria e choque. Pacientes com baixo grau de hemólise geralmente não requerem terapia específica imediata. Naqueles com hemólise clinicamente significativa, o tratamento inicial consiste de glicocorticóides (prednisona na dose de 1-2 mg/kg/dia) até que o nível de Hg alcance valores normais, assim como diminuição do número de reticulócitos. Nestes casos, a dose de corticóide deve ser diminuída gradualmente até 20 mg e depois mais lentamente até a suspensão definitiva em alguns meses. Cerca de 75% dos pacientes obtêm remissão sustentada após a retirada completa do medicamento, porém em metade destes casos a doença reaparecerá. A esplenectomia é a segunda opção terapêutica, já que é no baço que ocorre a destruição das hemácias. Pacientes com anemia grave podem requerer transfusões sangüíneas. Geralmente um controle parcial da doença é atingido nos casos restantes, e os pacientes estão sujeitos à morte pela própria anemia, imunodeficiência devido ao tratamento e por eventos trombóticos simultâneos à hemólise ativa. Nos pacientes cuja 24