Anemias hemolíticas. Lâmina de reticulócitos com reticulocitose.

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1 Anemias hemolíticas Anemias hemolíticas são aquelas causadas pelo rompimento dos eritrócitos, e seus sintomas vão varias de acordo com a intensidade de hemólise. Um eritrócito, normalmente, tem uma sobrevida de cerca de 120 dias na circulação. A hemólise é definida como a diminuição do tempo de vida do eritrócito. Existem diversas causas que levam a lise dos eritrócitos, como defeitos de membrana, defeitos enzimáticos e defeitos na formação da hemoglobina (hemoglobinopatias), que são chamadas de causas intracorpusculares, por dizerem respeito ao eritrócito, e outras causas extra corpusculares (fatores hemolíticos), como parasitas, por exemplo. As hemoglobinopatias serão tratadas separadamente após esse tópico. As anemias hemolíticas são hiper-regenerativas, ou seja, a perda constante de eritrócitos gera um grande estímulo na medula, para geração de novos eritrócitos, gerando uma compensação dessa perda. A medula pode aumentar em até 8 vezes a velocidade de liberação dos eritrócitos para compensar a hemólise, por isso a anemia só vai se instalar quando a perda de células for maior do que a capacidade de reposição, quando veremos, então a diminuição de eritrócitos (E), hematócrito (HCT) e hemoglobina (HGB). Além disso, a anemia é normocítica, pois temos eritrócitos de tamanho normal que são rompidos. Devido a essa característica podemos observar alguns sinais da presença de eritrócitos jovens na circulação. Nas anemias hemolíticas teremos reticulócitos aumentados, com IRF (fração de reticulócitos imaturos) alto, e podem ser observados na microscopia presença de pontilhado basofílico, policromatofilia ou eritroblastos. Lâmina de reticulócitos com reticulocitose.

2 Além dos sintomas esperados da anemia, como cansaço, irritabilidade, palidez, entre outros, os pacientes apresentam também icterícia e esplenomegalia. Essas duas características estão relacionadas ao mecanismo de eliminação dos eritrócitos. O rompimento dos eritrócitos libera mais hemoglobina na circulação, o catabolismo da mesma aumenta os níveis de bilirrubina indireta, o que além de causar icterícia, favorece a formação de cálculos biliares. Os eritrócitos são sequestrados principalmente pelo baço, e o grande aumento do número de eritrócitos que sofrem esse processo, normal aos eritrócitos jovens, mas aumentado na hemólise, causa o aumento do órgão. Em alguns pacientes é possível detectar hemoglobina na urina, o que chamamos de hemoglobinúria. Outros exames que se encontram alterados nas anemias hemolíticas são o LDH e a haptoglobina. LDH é a medição da enzima lactato desidrogenase (desidrogenase láctica), enzima responsável pela transformação de glicose em energia nas células,

3 presente em alta concentrações dentro do eritrócito, por isso apresenta-se muito aumentada no soro quando há hemólise. Já os valores de haptoglobina diminuem, sendo considerado um marcador muito sensível de hemólise, já que a haptoglobina é uma proteína de fase aguda que se liga de forma reversível à hemoglobina circulante (proveniente da hemólise), fazendo com que a mesma seja fagocitada pelos macrófagos no fígado. Diversas anemias hemolíticas são causadas por defeitos genéticos, por isso muitas se manifestam logo após o nascimento, sendo denominadas de doenças congênitas, isso faz com que haja uma constante demanda para a medula, o que leva a expansão de ossos que contém medula óssea vermelha (produtora de células sanguíneas), causando deformidades ósseas, como o alongamento do crânio e maior proeminência dos maxilares. As anemias hemolíticas podem ser causadas por defeitos intracorpusculares, ou seja, defeitos no eritrócito provocam a sua hemólise. Entre as causas intracorpusculares de hemólise, podemos citar: Defeitos de membrana, como a esferocitose; Hemoglobinúria paroxística noturna; Hemoglobinopatias, como a anemia falciforme; Defeitos enzimáticos, como a deficiência de G-6-PD. Defeitos da membrana do eritrócito Esferocitose: é um defeito poligênico, isso quer dizer que existem vários genes diferentes que quando afetados geram o mesmo fenótipo, que é a esferocitose. Em 75% dos casos a herança dessa doença é autossômica dominante. A esferocitose é a presença de eritrócitos com citoesqueleto alterado que possuem uma forma globosa e sem halo central, denominada de esferócitos. Essas células possuem sobrevida diminuída, sofrendo hemólise, sendo rapidamente captadas pelo baço. Existem diferentes proteínas que são afetadas causando a esferocitose, porém a alteração mais

4 comum é da anquirina, outras são a deficiência de espectrina, associada ou não à anquirina e deficiência da proteína de banda 3 ou 4,2. Além da visualização dos esferócitos na microscopia, do aumento de reticulócitos e de IRF, pode ser realizado o teste de resistência globular à hipotonia osmótica. Esse teste é de difícil realização e padronização, por isso é pouco utilizado, mas consiste na submissão dos eritrócitos a soluções com concentrações decrescentes de salina, e é feita a medida da hemólise. Os sintomas da esferocitose são decorrentes da anemia e da hemólise. Eliptocitose: também trata-se de um defeito poligênico, e pode ser chamado também de ovalocitose. Na eliptocitose são encontrados eliptócitos ou ovalócitos, hemácias mais alongadas, que possuem uma sobrevida levemente menor do que a do eritrócito normal, e que dificilmente são percebidos pelos instrumentos de automação em hematologia, por isso seu diagnóstico depende do olhar atendo do analista. A eliptocitose é facilmente compensada pela medula, por isso são raros os pacientes que apresentam anemia, na maioria das vezes essa característica é assintomática. No entanto, quando o paciente é homozigoto para a mutação, ou heterozigoto em mais de um locus gênico, a anemia pode ser manifestar, devido a maior intensidade da hemólise, que é o caso, também, de mutações na proteína α-espectrina e 4.1 (em homozigose). Para confirmação de eliptocitose pode-se realizar in vitro teste de resistência ao calor aquecimento a 46 C que provoca lise dos eritrócitos alterados, mas não dos normais.

5 Hemoglubinúria paroxística noturna: causada por um defeito clonal nas células progenitoras na medula que é herdado pelos eritrócitos, ocorre devido a uma mutação no gene PIG-A, que codifica a molécula fosfatidil-inositol glican, responsável pela regulação do sistema complemento. Na ausência dessa proteína, as moléculas do complemento atacam e lisam os eritrócitos, esse mesmo defeito também é responsável por neutropenia e trombocitopenia, aumentando a gama de efeitos da doença. A lise dos eritrócitos aumenta nas horas de sono, por isso, na primeira urina da manhã é vista coloração escura, devido a hemoglobinúria. Como o defeito genético antecede os eritrócitos, nesse caso não temos hiperregeneração medular, e nem os seus sinais, como reticulocitose, que é ausente. Para comprovar o diagnóstico pode ser realizada pesquisa de hemólise em soro fresco (conterá moléculas do complemento) acidificado. Não há cura para a hemoglobinúria paroxística noturna, porém o uso de anticorpo monoclonal anti-c5, contra uma importante molécula do complemento, é capaz de reduzir a hemólise. Deficiências enzimáticas dos eritrócitos Deficiência de Piruvato quinase (PK): rara, pode ser determinada por mais de cem diferentes variantes genéticas, os afetados apresentam dupla heterozigosidade (mutação em mais de um lócus gênico), e a severidade da anemia é bastante variada. Não há cura para essa doença e quando as manifestações são muito graves recomenda-se a esplenectomia (retirada do baço), que irá diminuir significativamente a hemólise. Deficiência de Glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD): doença de herança ligada ao sexo, ligada ao cromossomo X, em um locus poligênico. Entre as diversas variantes, existem duas que são mais comuns, a variante africana e a variante mediterrânea. A variante africana, com

6 alta prevalência em africanos e afrodescendentes, apresenta resistência ao Plasmodium falciparum, agente etiológico da malária, acredita-se que isso tenha sido causado por uma força evolutiva. Os pacientes são assintomáticos, porém apresentam crises hemolíticas quando ingerem agentes oxidantes, como por exemplo, alguns fármacos, entre eles o ácido acetilsalicílico. A variante mediterrânea causa uma deficiência mais grave, pois a proteína mutante possui atividade praticamente nula, por isso as crises hemolíticas, também desencadeadas por agentes oxidantes, podem ser causadas até por alimentos, como o feijão fava. Por isso, essa doença também foi chamada de favismo, e causa uma anemia súbita e grave. Nos recémnascidos é acompanhada de icterícia neonatal. A deficiência de G6PD é um dos testes incluídos no Teste do Pézinho. Ação da G6PD no organismo. Deficiência de Pirimidina 5 nucleotidade: doença genética, rara, de herança autossômica recessiva, causa um bloqueio no catabolismo do RNA, já que essa é a função da enzima mutada, por isso os restos de RNA do núcleo expelido pelo eritrócito permanecem em seu citoplasma. Essa deficiência é vista pela presença de pontilhado basofílico moderado à grosseiro em um grande número de eritrócitos e a anemia é moderada. O saturnismo (intoxicação por chumbo) mimetiza essa deficiência, pois o chumbo bloquei a ação da mesma enzima. Anemias hemolíticas por causas extracorpusculares A hemólise pode ser causada também por fatores exteriores ao eritrócito, quando serão chamados então de causas extracorpusculares. Entre as principais causas desse tipo estão as doenças infectoparasitárias (parasitas sanguíneos), sendo a mais conhecida a malária causada pelo Plasmodium e as doenças autoimunes, nas quais o organismo produz anticorpos contra antígenos próprios que atacam os eritrócitos levando a sua lise.

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