Doença dos Eritrócitos

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1 Doença dos Eritrócitos Fisiologia da Destruição dos Eritrócitos Introdução... 2 Destruição extravascular dos eritrócitos Destruição Intravascular dos Eritrócitos... 6 Avaliação da Destruição Eritrocitária

2 FISIOLOGIA DA DESTRUIÇÃO DOS ERITRÓCITOS Introdução O eritrócito normal tem um período de vida estimado em 120±20 dias. Durante este período está sujeito a grandes variações metabólicas e fisiológicas, choques mecânicos e deformações. As turbulências do fluxo sangüíneo ou lesões do tecido endotelial das paredes dos vasos arteriais com deposição de fibrina podem produzir fragmentações dos eritrócitos e hemólises intravasculares. Quando uma forte força física, semelhante à que ocorre nas plantas dos pés durante uma corrida ou em exercícios físicos, se aplica à determinada área vascularizada, os eritrócitos se rompem na circulação. Por outro lado, os eritrócitos ao se tornarem velhos, sofrem mudanças catabólicas que têm influências na diminuição da flexibilidadee da célula. Esta diminuição dificulta a circulação dos eritrócitos na microvasculatura (figuras 1 e 2) e, em algum local da circulação ocorrerá a lise da célula por meio da fagocitose dos macrófagos do sistema reticuloendotelial (figura 3). Figura 1. Eritrócitos normais em circulação na microvasculatura. Os estreitos vasos permitem a passagem dos eritrócitos com certa folga. Entretanto, há locais na microvasculatura em que ocorrem deformações das células e que posteriormente retornam à morfologia discóide normal (foto superior). Quando há pré-estase venosa, com diminuição do fluxo sangüíneo, os eritrócitos normais continuam na forma discóide bicôncava, porém agregados um a outro com a característica de empilhamento ou formação em "roleaux" (foto inferior). 2

3 Figura 2. Eritrócito velho, com perda da capacidade de deformação, fato que dificulta a sua circulação na microvasculatura. A rigidez do eritrócito muitas vezes bloqueia a luz do vaso, prejudicando a fluidez da circulação, bem como se torna "alvo" fácil da fagocitose dos macrófagos do sistema retículo endotelial. Figura 3. Microscopia eletrônica de varredura mostrando o macrófago (M) fagocitando o eritrócito (E) no sistema retículo endotelial. Embora todas as células do sistema retículo endotelial participam da destruição dos eritrócitos velhos, aquelas do baço são anatomicamente mais sensíveis em detectar as anormalidades dos eritrócitos. O sistema retículo endotelial SRE é a designação que se dá aos fagócitos ou macrófagos que tem mecanismos de defesa imunológica, bem como de destruição de eritrócitos normais envelhecidos e de eritrócitos patológicos (ex.: células falciformes, esferócitos, inclusões de Hb H e corpos de Heinz). Essess macrófagos estão distribuídos principalmentee no baço, fígado, linfonodos e medula óssea, e em menor quantidade nos pulmões e outros tecidos. 3

4 O processo da fagocitose envolve uma série de informações imunológicas que se inicia devido às alterações na composição da membrana eritrocitária. Como já foi visto no capítulo anterior (item 3.3. A Membrana) a membrana é composta por lipídeos, proteínas e antígenos de superfície. Ao envelhecer, a membrana do eritrócito se modifica e ativa seus antígenos de superfície que, por sua vez, atraem anticorpos plasmáticos caracterizados pelas imunoglobulinas G e M (IgG e IgM). A reação entre os antígenos de membrana com IgG e IgM desencadeiam ativação de proteínas específicas conhecidas por complementos e que atraem os macrófagos em direção a esses eritrócitos. Os macrófagos têm receptores para essas imunoglobulinas que envolvem o eritrócito, fato que promove o processo da fagocitose. Além disso, os macrófagos do SRE do fígado e baço reconhecem o complemento do tipo 3, ou C3, na superfície do eritrócito envelhecido, e que devido à dificuldade dessa célula em transitar pela microvasculatura (figura 2), fagocita-a (figura 3), causando a hemólise extravascular. O complemento tipo 3 ou C3 os complementos são proteínas presentes no plasma que se diferenciam quimicamente, e por isso foram diferenciadas em 9 tipos diferentes, e denominadas por C1, C2... C9. Atuam como mediadores de resposta imunológica, envolvendo células estranhas ou anormais, bem como microorganismos estranhos (vírus, fungos, bactérias) e facilitando a fagocitose. No processo de envelhecimento do eritrócito, os anticorpos IgG e IgM aderidos aos antígenos de membrana do eritrócito desencadeiam uma reação em cascata que ativa a ação de todos os nove complementos. Especificamente o C3 ao ser ativado envolve o eritrócito e facilita sua destruição pelos macrófagos. Destruição extravascular dos eritrócitos Cerca de 90% dos eritrócitos que se tornam velhos são retirados no sistema retículo endotelial pelos macrófagos. Esse tipo de saneamento fisiológico normal é conhecido por destruição extravascular dos eritrócitos, e se caracteriza como a forma mais eficiente para "reciclar" os componentes da célula destruída, em especial os aminoácidos e ferro. Dentro do macrófago, o eritrócito é atacado pelas enzimas lisosomiais; a membrana é rompida e as moléculas de hemoglobinas são desagregadas pelas enzimas hemo-oxigenases. O ferro livre do grupo heme se liga à transferrina plasmáticaa e é transportado para a medula óssea para ser reutilizado, ou é estocado dentro dos macrófagos como ferritina e hemossiderina. Os aminoácidos são também reutilizados para comporem outras proteínas. O anel de protoporfirina que era parte integrante do grupo heme é rompido em a-meteno e seu a-carbono exalado como monóxido de carbono. O tetrapirrol aberto (bilirrubina) é transportado pela albumina do plasma ao fígado, onde é ligado com outros componentes químicos para formar glicuronídeos de bilirrubina e, a seguir, excretado na bile. Os glicuronídeos de bilirrubina ao passarem pelo intestino sofrem ação de bactérias intestinais e são convertidos em urobilinogênio. A maior parte desse urobilirogênio é excretado pelas fezes como urobilina, um componente de cor laranja-amarelo que dá cor às fezes. Aproximadamente 10 a 20% do urobilinogênio é reabsorvido e excretado pela urina, ou retorna para o intestino por meio do ciclo entero-hepático. Em situações de doenças hepáticas (ex.: hepatite), o ciclo entero-hepáticé excretado pela urina. fica desequilibrado e uma grande parte do urobilinogênio A destruição extravascular dos eritrócitos patológicos, como são os casos das células falciformes, dos esferócitos, dos eritrócitos com precipitados de globina alfa (talassemia beta), de Hb H (talassemia alfa), de corpos de Heinz (Hb instáveis, deficiência de G-6PD e outras situações oxidativas das hemoglobinas), se deve basicamente à estimulação imunológica dos macrófagos (figura 4). Em todas as anormalidades citadas, a composição protéico-lipídica da membrana eritrocitária é afetada, desencadeando a ativação dos antígenos de superfície e, conseqüentemente, a ação de anticorpos (IgG e IgM) e complemento C3, já descritos 4

5 anteriormente. Quando a destruição extravascular envolve eritrócitos patológicos, o faz de forma excessiva com acentuada destruição de eritrócitos. Assim, os subprodutos da hemoglobina: ferro e bilirrubina não conseguem ser absorvidos na sua totalidade, resultando em excesso de ferro que é transformado em níveis elevados de ferritina sérica, e de bilirrubina livre no plasma, causando a bilirrubinemia (figura 5). Figura 4. Microscopia eletrônica da "roseta", onde o macrófago (centro) lança pseudópodos (em branco) e inicia o processo de múltipla fagocitose de vários esferócitos, na anemia esferocítica. 5

6 Figura 5. Destruição extravascular excessiva de eritrócitos patológicos, com elevação de bilirrubina livre (ou indireta). Destruição Intravascular dos Eritrócitos O restante da retirada dos eritrócitos da circulação, cerca de 10% ocorre por destruição intravascular. Normalmente, essa forma de destruição se deve às lesões e fragmentações que os eritrócitos sofrem ao longo de suas atividades funcionais. Dessa forma, a lise eritrocitária libera a hemoglobina no plasma, que se dissocia em dímeros de globinas a e b, se ligando rapidamente a uma proteína plasmática, a haptoglobina. A formaçãoo do complexo haptoglobina-hemoglobina impede a excreção renal da hemoglobina plasmática. O complexo pode ser removido da circulação pelos hepatócitos, onde sofre degradação similar à que ocorre 6

7 nos macrófagos (pois no fígado há o sistema retículo endotelial). Há situações em que a hemólise intravascular se torna acentuada, como são os casos de intoxicações por venenos de cobra e produtos químicos, infecções pelo plasmódio da malária, entre outros. Nessas ocasiões, a destruição excessiva dos eritrócitos dentro dos vasos sangüíneos supera a capacidade de remoção da hemoglobina liberada no plasma pela haptoglobina e, conseqüentemente, a elevada concentração de hemoglobina livre plasmática que se oxida e se transforma em hematina (figura 6). A hemoglobina livre plasmática que não se oxida é filtrada pelos glomérulos renais e uma parte é excretada pela urina (hemoglobinúria), e outra parte é depositada nas células tubulares renais sob forma de hemossiderina (figura 6). Figura 6. Destruição intravascular excessiva e suas principais consequências. 7

8 Avaliação da Destruição Eritrocitária As avaliações quantitativas de bilirrubina sérica e LDH (desidrogenase láctica) se caracterizam como métodos laboratoriais capazes de mostrar a intensidade da destruição eritrocitária. A concentração de bilirrubina no sangue, particularmente a fração indireta (bilirrubina livre, ou indireta, ou não-conjugada), está correlacionada com o grau de destruição dos eritrócitos. O nível normal de bilirrubina total varia entre 0.4 e 1 mg/dl, do qual 70% a 80% é bilirrubina indireta ou não-conjugada, e o restante é bilirrubina direta ou conjugada. Valores diminuídos de bilirrubina são encontrados em pacientes com anemias hipoproliferativas, notadamente por deficiência de ferro ou inflamação. Valores normais ou discretamente elevados de bilirrubina, entre 0.8 a 2.0 mg/dl são comuns em pacientes com eritropoiese inefetiva (incapacidade da eritropoiese corrigir a anemia) causada por anemia hemolítica; nesses casos a bilirrubina indireta ou não-conjugada está elevada. Por outro lado, quando a elevação da bilirrubina se deve à bilirrubina direta ou conjugada, indica anormalidade na função do fígado. O nível sérico de LDH é menos específico, aumentando com lesões de vários tecidos, incluindo fígado e coração. Entretanto, aumentos de níveis séricos são vistos em pacientes com anemia hemolítica, especialmente aquelas de causa intravascular. A concentração normal de LDH sérica é de 300 a 600 IU/l, e aumentos entre 800 e 2000 IU/l são comuns nas anemias hemolíticas compensadas. Elevações excessivas de LDH são observadas na eritropoiese inefetiva, como nos casos de anemias megaloblásticas. 8